Erbitux 5 mg/ml otopina za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Erbitux 5 mg/ml
Erbitux je indiciran za liječenje bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji iskazuje receptor za epidermalni čimbenik rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) s „divljim tipom” gena RAS
-
u kombinaciji s kemoterapijom na bazi irinotekana,
-
u prvoj liniji liječenja u kombinaciji s FOLFOX-om,
-
kao samostalan lijek nakon neuspjeha terapije na bazi oksaliplatina i irinotekana i kod bolesnika koji ne podnose irinotekan.
Za pojedinosti vidjeti dio 5.1.
Erbitux je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s mutacijom BRAF V600E
-
u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX u prvoj liniji liječenja
-
u kombinaciji s enkorafenibom u bolesnika koji su prethodno primali sistemsku terapiju.
Za pojedinosti vidjeti dio 5.1, za odabir bolesnika na temelju biomarkera, vidjeti dio 4.2.
Erbitux je indiciran za liječenje bolesnika s karcinomom pločastih stanica glave i vrata
-
u kombinaciji sa zračenjem za lokalno uznapredovalu bolest,
-
u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine za recidivirajuću i/ili metastatsku bolest.
Erbitux se mora primijeniti pod nadzorom liječnika iskusnog u primjeni antineoplastika. Tijekom infuzije, i najmanje 1 sat nakon infuzije, potrebno je pomno pratiti bolesnika. Mora se osigurati dostupnost opreme za oživljavanje.
Doziranje
Prije prve infuzije, bolesnik mora primiti premedikaciju antihistaminicima i kortikosteroidima najmanje jedan sat prije primjene cetuksimaba. Ova se premedikacija preporučuje prije svih sljedećih infuzija.
Kolorektalni karcinom
Metastatski kolorektalni karcinom s „divljim tipom” gena RAS
Kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s „divljim tipom” gena RAS, cetuksimab se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom ili kao samostalan lijek (vidjeti dio 5.1). Prije početka liječenja lijekom Erbitux potrebno je potvrditi RAS (KRAS i NRAS) status „divljeg tipa”. Mutacijski status mora se odrediti u iskusnom laboratoriju korištenjem validirane metode testiranja za detekciju KRAS i NRAS (eksoni 2, 3 i 4) mutacija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Erbitux se može primjenjivati prema režimu doziranja jednom tjedno ili svaka dva tjedna.
Tjedni režim doziranja
Erbitux se primjenjuje jednom tjedno. Početna doza je 400 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine.
Sve sljedeće tjedne doze iznose 250 mg/m2.
Režim doziranja svaka dva tjedna
Erbitux se primjenjuje jednom svaka dva tjedna. Svaka doza iznosi 500 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine.
Metastatski kolorektalni karcinom s mutacijom BRAF V600E
U bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s mutacijom BRAF V600E cetuksimab se primjenjuje u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX ili enkorafenibom (vidjeti dio 5.1). Prije početka liječenja lijekom Erbitux potrebno je potvrditi status mutacije BRAF V600E. Status mutacije treba odrediti in vitro dijagnostičkim (IVD) testom s CE oznakom odgovarajuće namjene.
Ako IVD s CE oznakom nije dostupan, treba upotrijebiti zamjenski validirani test.
U kombinaciji s enkorafenibom u bolesnika koji su prethodno primali sistemsku terapiju
Erbitux se primjenjuje jednom tjedno. Prva doza je 400 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine. Sve sljedeće tjedne doze iznose 250 mg/m2.
U kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX
Erbitux se primjenjuje jednom svaka dva tjedna. Svaka doza iznosi 500 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine.
Pri istodobnoj primjeni kemoterapeutika i enkorafeniba, za njihovo doziranje ili prilagodbu preporučene doze pogledajte upute za dotični lijek. Kemoterapeutici se ne smiju primijeniti u vremenu kraćem od jednog sata nakon kraja infuzije cetuksimaba. Enkorafenib treba primijeniti prije početka infuzije cetuksimaba.
Preporučuje se da se liječenje cetuksimabom nastavi do progresije postojeće bolesti.
Karcinom pločastih stanica glave i vrata
U kombinaciji sa zračenjem
Kod bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom pločastih stanica glave i vrata, cetuksimab se primjenjuje u kombinaciji sa zračenjem. Preporučuje se liječenje cetuksimabom započeti jedan tjedan prije početka zračenja te liječenje cetuksimabom nastaviti do kraja zračenja.
Erbitux se primjenjuje jednom tjedno. Početna doza je 400 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine.
Sve sljedeće tjedne doze iznose 250 mg/m2.
U kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine
Kod bolesnika s rekurentnim i/ili metastatskim karcinomom pločastih stanica glave i vrata, cetuksimab se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine koju slijedi cetuksimab kao terapija održavanja do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). Kemoterapija se ne smije primijeniti u vremenu kraćem od jednog sata nakon završetka infuzije cetuksimabom.
Erbitux se može primjenjivati prema režimu doziranja jednom tjedno ili svaka dva tjedna.
Tjedni režim doziranja
Erbitux se primjenjuje jednom tjedno. Početna doza je 400 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine.
Sve sljedeće tjedne doze iznose 250 mg/m2.
Režim doziranja svaka dva tjedna
Erbitux se primjenjuje jednom svaka dva tjedna. Svaka doza iznosi 500 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine.
Posebne populacije
Cetuksimab nije ispitivan u bolesnika s prethodno postojećim hematološkim poremećajima (vidjeti
dio 4.4).
Kod starijih osoba nije potrebna prilagodba doze, ali ovo je iskustvo ograničeno kod bolesnika u dobi
od 75 ili više godina.
Do danas su ispitivanja provedena u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CRCL] ≥ 60 i < 90 ml/min) i umjerenim (CRCL ≥ 30 i < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, kao i blagim oštećenjem funkcije jetre definiranim prema kriterijima Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group,
NCI-ODWG). Nije procijenjen utjecaj umjerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre, definiranog prema kriterijima NCI-ODWG-a, na farmakokinetiku cetuksimaba. Farmakokinetika cetuksimaba u bolesnika s teškim (CRCL ≥ 15 i < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega nije ocijenjena. Vidjeti dio 5.2.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene cetuksimaba u pedijatrijskoj populaciji u odobrenim indikacijama.
Način primjene
Erbitux 5 mg/ml primjenjuje se intravenski putem infuzijske pumpe, obične infuzije ili injekcijske pumpe (za upute o rukovanju vidjeti dio 6.6).
Početnu dozu treba davati polako kako bi se minimizirao rizik od reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.4). Preporučeno trajanje infuzije je 120 minuta. Pri sljedećim primjenama cetuksimaba, brzina infuzije ne smije premašiti 10 mg/min. Ako se početna infuzija dobro podnese, preporučeno trajanje infuzije za tjedni režim doziranja kad se primjenjuje doza od 250 mg/m2 jest 60 minuta, a preporučeno trajanje infuzije za režim doziranja svaka dva tjedna kad se primjenjuje doza od
500 mg/m2 jest 120 minuta.
Erbitux je kontraindiciran kod bolesnika s poznatom teškom (3. i 4. stupanj) reakcijom preosjetljivosti na cetuksimab.
Kombinacija lijeka Erbitux s kemoterapijom koja sadrži oksaliplatin kontraindicirana je kod bolesnika s RAS mutiranim metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. metastatic colorectal cancer, mCRC) ili kod bolesnika s mCRC-om za koje nije poznat RAS status (vidjeti također dio 4.4).
Prije započinjanja kombiniranog liječenja moraju se uzeti u obzir kontraindikacije za istodobno primijenjene kemoterapeutike ili zračenje.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije povezane s infuzijom uključujući anafilaktičku reakciju
Često se mogu javiti teške reakcije povezane s infuzijom uključujući anafilaktičke reakcije, u nekim slučajevima s fatalnim ishodom. Pojava teških reakcija povezanih s infuzijom zahtjeva trenutan i trajni prekid liječenja cetuksimabom i može zahtijevati i hitno liječenje. Neke od ovih reakcija mogu biti anafilaktičke ili anafilaktoidne prirode ili predstavljati sindrom oslobađanja citokina. Simptomi se mogu javiti tijekom početne infuzije, ali i nakon nekoliko sati ili pri sljedećim infuzijama. Preporučuje se upozoriti bolesnike o mogućnosti takvog kasnog nastupa i uputiti ih da u slučaju pojave simptoma ili znakova reakcije povezanih s infuzijom kontaktiraju svog liječnika. Simptomi mogu uključivati bronhospazam, urtikariju, povišenje ili sniženje krvnog tlaka, gubitak svijesti ili šok. U rijetkim slučajevima primijećeni su angina pektoris, infarkt miokarda ili srčani zastoj.
Anafilaktičke reakcije mogu nastupiti čak u prvih nekoliko minuta prve infuzije npr. zbog prethodno stvorenih IgE protutijela koja križno reagiraju s cetuksimabom. Te su reakcije često povezane s bronhospazmom i urtikarijom. Mogu nastati usprkos primjeni premedikacije.
Rizik od pojave anafilaktičkih reakcija jako je povećan u bolesnika s poznatom alergijom na crveno
meso ili ugrize krpelja ili pozitivnim rezultatima testova na IgE protutijela protiv cetuksimaba
(α-1-3-galaktoze). U tih se bolesnika cetuksimab smije primijeniti tek nakon pažljive procjene koristi i rizika, uključujući druga liječenja, i samo pod pažljivim nadzorom dobro uvježbanog osoblja sa spremnom opremom za resuscitaciju.
Prvu dozu treba primijeniti polako, dok istovremeno treba pažljivo nadzirati sve vitalne znakove tijekom najmanje dva sata. Ako se za vrijeme davanja prve infuzije unutar prvih 15 minuta pojave reakcije povezane s infuzijom, infuziju treba zaustaviti. Prije davanja sljedeće infuzije treba provesti pažljivu procjenu koristi i rizika te uzeti u obzir i mogućnost da je bolesnik stvorio IgE protutijela.
Ako se reakcija povezana s infuzijom pojavi kasnije tijekom infuzije ili pri sljedećim infuzijama, daljnji postupak ovisit će o njenoj težini:
-
Stupanj 1: nastavite sporu infuziju pod pažljivim nadzorom
-
Stupanj 2: nastavite sporu infuziju i odmah uvedite terapiju za simptome
-
Stupanj 3 i 4: odmah prekinite infuziju, agresivno liječite simptome i kontraindicirajte daljnju
primjenu cetuksimaba
Sindrom oslobađanja citokina obično nastaje unutar jednog sata nakon infuzije i manje je često povezan s bronhospazmom i urtikarijom. Sindrom oslobađanja citokina je obično najteži kad je povezan s prvom infuzijom.
Vrlo su česte blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom a uključuju simptome poput vrućice, zimice, omaglice ili dispneje koji se pojavljuju u bliskom vremenskom odnosu, poglavito s prvom infuzijom cetuksimaba. Ako bolesnik iskusi blagu ili umjerenu reakciju povezanu s infuzijom, može se smanjiti brzina infuzije. Preporučuje se nastaviti smanjenom brzinom infuzije i u svim sljedećim infuzijama.
Zahtijeva se pomno nadziranje bolesnika, osobito prilikom prve primjene. Preporučuje se obratiti posebnu pažnju kod bolesnika reduciranog općeg statusa i s prethodno postojećom kardio-pulmonalnom bolešću.
Poremećaji disanja
Opisani su slučajevi intersticijske bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, a većina bolesnika bila je iz japanske populacije.
U slučajevima sa smrtnim ishodom često su bili prisutni zbunjujući faktori ili faktori koji doprinose razvoju bolesti, kao što je istodobno primijenjena kemoterapija za koju je poznato da je povezana s ILD-om, te prethodno postojeće bolesti pluća. Takve bolesnike potrebno je pažljivo pratiti. U slučaju simptoma (kao što su dispneja, kašalj, vrućica) ili radiografskog nalaza koji upućuje na ILD, mora se bez odlaganja provesti dijagnostička pretraga.
Ako se dijagnosticira intersticijska bolest pluća, cetuksimab treba ukinuti i bolesnika odgovarajuće liječiti.
Kožne reakcije
Glavne nuspojave cetuksimaba su kožne reakcije koje mogu postati teške, naročito u kombinaciji s kemoterapijom. Povećan je rizik od sekundarnih infekcija (uglavnom bakterijskih), a prijavljeni su slučajevi stafilokoknog sindroma opečene kože, nekrotizirajućeg fasciitisa i sepse, u nekim slučajevima s fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Kožne reakcije su vrlo česte te mogu iziskivati privremeni ili trajni prekid liječenja. U skladu sa smjernicama o kliničkoj praksi treba razmotriti profilaktičku uporabu oralnih tetraciklina
(6 – 8 tjedana) i topikalnu primjenu kreme 1%-tnog hidrokortizona s ovlaživačem. Topikalni kortikosteroidi umjerene do velike jakosti ili oralni tetraciklini korišteni su za liječenje kožnih reakcija.
Ako bolesnik dobije nepodnošljivu ili tešku kožnu reakciju (≥ 3. stupanj; prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje [engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) liječenje cetuksimabom mora se prekinuti. Liječenje se smije ponovno uspostaviti samo ako se kožna reakcija vrati na razinu 2. stupnja.
Ako se teška kožna reakcija pojavila prvi puta, liječenje se može nastaviti u istoj dozi.
S drugim ili trećim pojavljivanjem teških kožnih reakcija liječenje cetuksimabom mora se ponovo
prekinuti.
Ako se reakcija povuče na razinu 2. stupnja, liječenje se smije nastaviti samo uz smanjenje doze od 20% (200 mg/m² tjelesne površine u tjednom režimu doziranja, 400 mg/m² tjelesne površine u režimu doziranja svaka dva tjedna) nakon drugog pojavljivanja odnosno uz smanjenje doze od 40%
(150 mg/m² tjelesne površine u tjednom režimu doziranja, 300 mg/m² tjelesne površine u režimu doziranja svaka dva tjedna) nakon trećeg pojavljivanja.
Ako se teška kožna reakcija pojavi četvrti puta ili se nije vratila na razinu 2. stupnja tijekom prekida liječenja, liječenje cetuksimabom treba trajno prekinuti.
Poremećaji elektrolita
Često se javlja progresivni pad razine magnezija u serumu, što može dovesti do teške hipomagnezijemije. Po ukidanju cetuksimaba, hipomagnezijemija je reverzibilna. Dodatno, kao posljedica proljeva može se pojaviti hipokalemija. Moguća je i pojava hipokalcemije; u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine učestalost teške hipokalcemije može biti naročito povećana.
Kontrola elektrolita u serumu preporučuje se prije početka liječenja cetuksimabom te periodično, tijekom liječenja. Preporučuje se odgovarajuće nadoknađivanje elektrolita.
Neutropenija i povezane komplikacije radi infekcija
Kod bolesnika koji primaju cetuksimab u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine povećan je rizik od pojave teške neutropenije koja može voditi do daljnjih infekcijskih komplikacija kao što su febrilna neutropenija, pneumonija ili sepsa. Preporučuje se pomno praćenje ovih bolesnika, naročito onih koji imaju lezije kože, mukozitis ili proljev koji mogu pogodovati pojavi infekcija (vidjeti dio 4.8.).
Kardiovaskularni poremećaji
Pri liječenju karcinoma pluća nemalih stanica, karcinoma pločastih stanica glave i vrata te kolorektalnog karcinoma opažena je povećana učestalost teških i ponekad smrtnih kardiovaskularnih poremećaja i iznenadnih smrti. U nekim je ispitivanjima opažena povezanost s dobi bolesnika ≥ 65 godina te općim statusom. Kod propisivanja cetuksimaba potrebno je uzeti u obzir kardiovaskularni i opći status bolesnika te istovremenu primjenu kardiotoksičnih tvari kao što su fluoropirimidini.
Poremećaji oka
Bolesnici sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis kao što su akutna ili pogoršavajuća: upala oka, suzenje, osjetljivost na svjetlost, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka trebaju odmah biti upućeni specijalisti oftalmologu.
U slučaju potvrđene dijagnoze ulceroznog keratitisa liječenje cetuksimabom treba privremeno ili trajno prekinuti. U slučaju dijagnosticiranog keratitisa potrebno je pažljivo razmotriti dobrobiti i rizike nastavka liječenja.
Cetuksimab treba koristiti oprezno u bolesnika s anamnezom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako
suhim okom. Uporaba kontaktnih leća također je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracija.
Bolesnici s kolorektalnim karcinomom s mutiranim RAS tumorima
Cetuksimab se ne smije koristiti za liječenje bolesnika s kolorektalnim karcinomom čiji tumori imaju RAS mutaciju ili kod kojih je RAS status tumora nepoznat. Rezultati iz kliničkih ispitivanja pokazuju negativan omjer dobrobiti i rizika kod tumora s RAS mutacijom. Posebice su u tih bolesnika zabilježeni negativni učinci na preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) kad se lijek koristio kao dodatak protokolu FOLFOX4 (vidjeti dio 5.1).
Slični nalazi prijavljeni su kad se cetuksimab davao kao dodatak XELOX-u u kombinaciji s bevacizumabom (CAIRO2). Međutim, u ovom ispitivanju nisu dokazani ni pozitivni učinci na PFS ili OS u bolesnika s tumorima tipa „divljeg tipa” KRAS.
Posebne populacije
Cetuksimab nije ispitivan u bolesnika s jednom ili više sljedećih laboratorijskih vrijednosti:
-
hemoglobin < 9 g/dl
-
broj leukocita < 3000/mm³
-
apsolutni broj neutrofila < 1500/mm³
-
broj trombocita < 100 000/mm³
Ograničena su iskustva s korištenjem cetuksimaba u kombinaciji s radioterapijom u liječenju
kolorektalnog karcinoma.
Do danas su ispitivanja provedena u bolesnika s blagim (CRCL ≥ 60 i < 90 ml/min) i umjerenim (CRCL ≥ 30 i < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, kao i blagim oštećenjem funkcije jetre definiranim prema kriterijima NCI-ODWG-a. Nije procijenjen utjecaj umjerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre, definiranog prema kriterijima NCI-ODWG-a, na farmakokinetiku cetuksimaba.
Farmakokinetika cetuksimaba u bolesnika s teškim (CRCL ≥ 15 i < 30 ml/min) oštećenjem funkcije
bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega nije ocijenjena. Vidjeti dio 5.2.
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost cetuksimaba kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Prema
izvješćima ispitivanja faze I nisu identificirani novi sigurnosni signali u pedijatrijskih bolesnika.
U kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine učestalost pojave teške leukopenije ili teške neutropenije može biti povećana u odnosu na samostalnu primjenu kemoterapije na bazi platine što može dovesti do povećane stope infekcijskih komplikacija kao što su febrilna neutropenija, pneumonija i sepsa (vidjeti dio 4.4).
U kombinaciji s fluoropirimidinima, u odnosu na samostalnu primjenu fluoropirimidina, povećala se učestalost ishemije srca, uključujući infarkt miokarda, kongestivno zatajivanje srca kao i učestalost sindroma šake i stopala (sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije).
U kombinaciji s kapecitabinom i oksaliplatinom (XELOX) može se povećati učestalost teškog
proljeva.
Formalno kliničko ispitivanje interakcije pokazalo je da farmakokinetičke karakteristike cetuksimaba ostaju nepromijenjene nakon istodobne primjene pojedinačne doze irinotekana (350 mg/m2 tjelesne površine). Slično tome, farmakokinetika irinotekana je bila nepromijenjena nakon istodobne primjene cetuksimaba.
Druga formalna ispitivanja interakcija cetuksimaba kod ljudi nisu provedena.
Trudnoća
Receptor za epidermalni čimbenik rasta (EGFR) uključen je u razvoj fetusa. Ograničena opažanja na životinjama ukazuju na prijenos cetuksimaba kroz posteljicu kao i drugih IgG1 protutijela. Podaci na životinjama nisu otkrili dokaz teratogenosti. Međutim, ovisno o dozi uočena je povećana incidencija pobačaja (vidjeti dio 5.3). Nema dovoljno dostupnih podataka o trudnicama i dojiljama.
Strogo je preporučeno da se Erbitux primjenjuje tijekom trudnoće ili kod žena koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju jedino ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Preporučuje se da žene ne doje tijekom liječenja lijekom Erbitux i tijekom dva mjeseca nakon posljednje doze jer nije poznato izlučuje li se cetuksimab u majčino mlijeko.
Plodnost
Nema podataka o učinku cetuksimaba na plodnost u ljudi. Učinci na mušku i žensku plodnost nisu procjenjivani unutar formalnih ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. Ako bolesnici osjete simptome povezane s liječenjem koji utječu na sposobnost koncentracije i reakcije, preporučuje se da do popuštanja ovakvog učinka ne upravljaju vozilom ili strojem.
Glavne nuspojave lijeka su kožne reakcije koje se pojavljuju kod više od 80% bolesnika, hipomagnezijemija koja se pojavljuje kod više od 10% bolesnika i reakcije povezane s infuzijom koje se pojavljuju s blagim do umjerenim simptomima kod više od 10% bolesnika a s teškim simptomima kod više od 1% bolesnika.
Sigurnost primjene cetuksimaba u kombinaciji s enkorafenibom (300 mg peroralno jednom dnevno) (doziranog prema njegovom sažetku opisa svojstava lijeka) ocijenjena je u 216 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s mutacijom BRAF V600E na temelju ispitivanja faze III ARRAY-818-302. Najčešće nuspojave (> 25%) prijavljene u toj populaciji bile su: umor, mučnina, proljev, akneiformni dermatitis, bol u abdomenu, artralgija / bol u mišićno-koštanom sustavu, smanjen apetit, osip i povraćanje.
Stopa prekida primjene svih ispitivanih lijekova zbog bilo koje nuspojave iznosila je 1,9% u bolesnika
liječenih cetuksimabom u kombinaciji s enkorafenibom.
Sigurnost primjene cetuksimaba u kombinaciji s enkorafenibom (300 mg peroralno jednom dnevno) i protokolom FOLFOX ocijenjena je u 259 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s mutacijom BRAF V600E na temelju ispitivanja C4221015 – BREAKWATER (u nastavku se ta populacija naziva objedinjena EC + FOLFOX populacija, tj. svi bolesnici koji su primili enkorafenib i cetuksimab (EC) + FOLFOX u različitim dijelovima tog ispitivanja). Najčešće nuspojave (> 25%) prijavljene u toj populaciji bile su: periferna neuropatija, neutropenija, mučnina, umor, anemija, proljev, povraćanje, smanjen apetit, osip, trombocitopenija, bol u abdomenu, krvarenje, artralgija / bol u mišićno-koštanom sustavu, pireksija, konstipacija, upala sluznice i infekcija.
Stopa prekida primjene svih ispitivanih lijekova zbog bilo koje nuspojave iznosila je 3,5% u bolesnika
liječenih cetuksimabom u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX. Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom:
Vrlo često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 i < 1/10)
Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Tablica: Nuspojave
| Cetuksimab | Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom (n = 216) | Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX(n = 259) | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | neutropenija* anemija* trombocitopenija*leukopenija* | ||
| Srčani poremećaji | |||
| Često | supraventrikularna tahikardijaa | supraventrikularna tahikardijaa | |
| Poremećaji oka | |||
| Često | konjunktivitis | ||
| Manje često | blefaritis, keratitis | ||
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | mučnina povraćanje* konstipacijabol u abdomenu* proljev | mučnina proljev* povraćanje*bol u abdomenu* konstipacijaupala sluznice* | |
| Često | proljevmučnina povraćanje | ||
| Manje često | pankreatitis* | pankreatitis* | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često | blage ili umjerene reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.4) mukozitis, u nekim slučajevima težak;mukozitis može dovesti doepistakse | umor* pireksija* | umor* pireksija* |
| Često | teške reakcije povezane s infuzijom, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4)umor | ||
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Vrlo često | povišenje vrijednostijetrenih enzima (ASAT, ALAT, AP) | ||
| Poremećaji imunosnog sustava | |||
| Često | preosjetljivostb | ||
| Vrlo često | preosjetljivostb | ||
| Infekcije i infestacije | |||
| Vrlo često | infekcijec | ||
| Često | infekcija gornjih dišnih puteva*sepsa* | ||
| Cetuksimab | Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom (n = 216) | Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX(n = 259) | |
| Pretrage | |||
| Vrlo često | povišena lipaza*smanjena tjelesna težinapovišena transaminaza* | ||
| Često | povišen kreatnin u krvi* povišena transaminaza* | povišen kreatnin u krvi* povišena amilaza* | |
| Manje često | povišena amilaza povišena lipaza | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Vrlo često | hipomagnezemija (vidjeti dio 4.4). | smanjen apetit | smanjen apetit hipokalijemija hipomagnezemijahipoalbuminemija* |
| Često | dehidracija, osobito kao posljedica proljeva ili mukozitisa hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4)anoreksija koja možedovesti do smanjenjatjelesne težine | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Vrlo često | artralgija / bol u mišićno-koštanom sustavu* miopatija / poremećaji mišićnog sustava*bol u ekstremitetubol u leđima | artralgija / bol u mišićno-koštanom sustavu* miopatija / poremećaji mišićnog sustavadbol u leđima* | |
| Često | bol u ekstremitetu* | ||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine | |||
| Vrlo često | melanocitni nevus | ||
| Često | karcinom pločastih stanica kožeepapilom kože*novi primarni melanom* | melanocitni nevus papilom kože*karcinom bazalnih stanica karcinom pločastihstanica kožee | |
| Manje često | karcinom bazalnih stanica* | novi primarni melanom* | |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | periferna neuropatija* glavobolja* | periferna neuropatijaf disgeuzija*glavobolja* | |
| Često | glavobolja | omaglica* disgeuzija | omaglica* |
| Nepoznato | aseptički meningitis | ||
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Vrlo često | nesanica | nesanica* | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| Često | zatajenje bubrega* | zatajenje bubrega* | |
| Cetuksimab | Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom (n = 216) | Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX(n = 259) | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Manje često | plućna embolija intersticijska bolest pluća, koja može imati smrtniishod (vidjeti dio 4.4) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često | kožne reakcije* | akneiformni dermatitis* osip*suha koža* pruritus* | osip*hiperpigmentacija kože* akneiformni dermatitis* suha koža*alopecijasindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES)pruritus |
| Često | hiperpigmentacija kože sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES) hiperkeratoza* alopecijaeritemg | eritem hiperkeratoza* eksfolijacija kože | |
| Manje često | eksfolijacija kožeh | ||
| Vrlo rijetko | Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnaepidermalna nekroliza | ||
| Nepoznato | superinfekcija kožnih lezija | ||
| Krvožilni poremećaji | |||
| Manje često | duboka venska tromboza | ||
| Vrlo često | krvarenjei | krvarenjei | |
*složeni pojmovi koji uključuju više od jednog preporučenog pojma
a uključuje, između ostaloga, ekstrasistole, supraventrikularnu tahikardiju, atrijsku tahikardiju i sinusnu tahikardiju
b uključuje, između ostaloga, angioedem, anafilaktičku reakciju, preosjetljivost na lijek, preosjetljivost,
hipersenzitivni vaskulitis i urtikariju
c uključuje, između ostaloga, infekciju mokraćnog sustava, gastroenteritis, peritonitis, celulitis, abdominalnu infekciju, gastrointestinalnu infekciju, infekciju, infekciju donjih dišnih puteva, virusnu i bakterijsku pneumoniju, virusnu infekciju
d uključuje, između ostaloga, mialgiju, slabost mišića, spazam mišića, oštećenje mišića, miopatiju, miozitis
e uključuje keratoakantom, karcinom pločastih stanica i karcinom pločastih stanica kože
f uključuje, između ostaloga, disesteziju izazvanu hladnoćom, disesteziju, hiperesteziju, hipoesteziju, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, paresteziju, perifernu senzoričku neuropatiju, polineuropatiju
g uključuje eritem, generalizirani eritem, plantarni eritem
h uključuje eksfolijativni dermatitis, eksfolijaciju kože, eksfolijativni osip
i uključuje krvarenje na raznim mjestima uključujući, između ostalog, krvarenje u mozgu, intrakranijalno krvarenje, vaginalno krvarenje, jako menstrualno krvarenje, krvarenje između mjesečnica, hematoheziju, epistaksu, hemoptizu, hemotoraks, gastrointestinalno krvarenje i hematuriju
Opis odabranih nuspojava
Kožne reakcije
Kožne se reakcije mogu razviti kod više od 80% bolesnika i najčešće se javljaju u vidu osipa koji nalikuje na akne i/ili manje učestalo, kao svrbež, suha koža, deskvamacija, hipertrihoza ili promjene noktiju (npr. paronihija). Otprilike 15% kožnih reakcija su teške, uključujući pojedinačne slučajeve nekroze kože. Većina se kožnih reakcija razvije unutar prva tri tjedna liječenja. Općenito se povlače bez posljedica tijekom razdoblja prekida liječenja ako se slijedi preporučeni režim prilagodbe doze (vidjeti dio 4.4).
Superinfekcija kožnih lezija
Lezije kože uzrokovane cetuksimabom mogu povećati sklonost bolesnika prema superinfekcijama (npr. sa S. aureus), što može dovesti do posljedičnih komplikacija, npr. celulitisa, erizipela, ili, potencijalno s fatalnim ishodom, stafilokoknog sindroma opečene kože, nekrotizirajućeg fasciitisa ili sepse.
Kombinirano liječenje
Kad se cetuksimab koristi u kombinaciji s kemoterapeuticima treba proučiti odgovarajuću uputu
o lijeku.
U kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine učestalost pojave teške leukopenije ili teške neutropenije može biti povećana u odnosu na samostalnu primjenu kemoterapije na bazi platine i tako voditi do povećane stope infekcijskih komplikacija kao što su febrilna neutropenija, pneumonija i sepsa (vidjeti dio 4.4.).
U kombinaciji s fluoropirimidinima, u odnosu na samostalnu primjenu fluoropirimidina, povećala se učestalost ishemije srca, uključujući infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca kao i učestalost sindroma šake i stopala (palmarno-plantarne eritrodisestezije).
U kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX ili s enkorafenibom nisu utvrđene nikakve nove nuspojave osim onih za koje je trenutačno poznato da se javljaju kod primjene cetuksimaba, enkorafeniba ili protokola FOLFOX. Nije bilo značajnog povećanja učestalosti ili težine poznatih nuspojava. Vidjeti informacije o lijeku za enkorafenib i za pojedine komponente protokola FOLFOX.
U kombinaciji s lokalnim zračenjem u području glave i vrata, dodatne nuspojave bile su one koje su tipične za zračenje (kao što su mukozitis, radijacijski dermatitis, disfagija ili leukopenija, većinom kao limfocitopenija). U randomiziranom kontroliranom kliničkom ispitivanju s 424 bolesnika opisani stupnjevi teških akutnih radijacijskih dermatitisa i mukozitisa te kasnijih pojava povezanih sa zračenjem bili su nešto viši kod bolesnika liječenih kombinacijom zračenja i cetuksimaba, nego kod onih koji su samo zračeni.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s primjenom doza većih od 250 mg/m2 tjelesne površine jednom tjedno ili doza većih od 500 mg/m2 tjelesne površine svaka dva tjedna je ograničeno. U kliničkim ispitivanjima s dozama do 700 mg/m2 tjelesne površine koje su se davale svaka 2 tjedna sigurnosni profil u skladu je s profilom opisanim u dijelu 4.8.
Farmakološka svojstva - Erbitux 5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FE01 Mehanizam djelovanja
Cetuksimab je kimerno monoklonsko IgG1 protutijelo koje je specifično usmjereno prema receptoru za epidermalni čimbenik rasta (EGFR).
Signalni putevi EGFR-a uključeni su u kontrolu staničnog preživljenja, progresije staničnog ciklusa, angiogeneze, stanične migracije i stanične invazije/metastaza.
Cetuksimab se veže na EGFR afinitetom koji je otprilike 5 do 10 puta snažniji od onoga za endogene ligande. Cetuksimab blokira vezanje endogenih EGFR liganda što dovodi do inhibicije receptorske funkcije. To nadalje inducira internalizaciju EGFR-a, što može dovesti do smanjenja regulacije EGFR-a. Cetuksimab također usmjerava citotoksične efektorske stanice imunosnog sustava prema tumorskim stanicama koje iskazuju EGFR (stanično posredovana citotoksičnost ovisna o protutijelu [engl. antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC]).
Cetuksimab se ne veže na druge receptore koji pripadaju HER obitelji.
Proteinski produkt proto-onkogena RAS (rat sarcoma) središnji je nizvodni prijenosnik signala EGFR-a. Kod tumora, aktiviranje gena RAS putem EGFR-a pridonosi povećanoj proliferaciji posredovanoj EGFR-om te preživljenju i tvorbi proangiogenih faktora.
RAS je jedna od najčešće aktiviranih obitelji onkogena u humanim karcinomima. Mutacija gena RAS na određenim „vrućim točkama” na eksonima 2, 3 i 4 dovodi do konstitutivne aktivacije RAS proteina neovisno o EGFR signalu.
Farmakodinamički učinci
I u in vitro i in vivo pokusima, cetuksimab inhibira proliferaciju i potiče apoptozu humanih tumorskih stanica koje iskazuju EGFR. In vitro cetuksimab inhibira proizvodnju angiogenetskih čimbenika u tumorskoj stanici i blokira migraciju endotelne stanice. In vivo cetuksimab inhibira ekspresiju čimbenika angiogeneze na tumorskim stanicama i uzrokuje smanjenje tumorske neovaskularizacije i metastaziranja.
Kod kolorektalnog karcinoma s mutacijom gena BRAF, indukcija aktivacije puta MAPK posredovana EGFR-om utvrđena je kao mehanizam rezistencije na BRAF inhibitore. Pokazalo se da kombinacija BRAF inhibitora i lijekova koji ciljaju na EGFR povećava antitumorsku djelotvornost u nekliničkim modelima.
Imunogenost
Razvoj ljudskih anti-kimernih protutijela (engl. human anti-chimeric antibodies, HACA) učinak je vezan uz razred monoklonskih kimernih protutijela. Postojeći podaci o razvoju HACA-e su ograničeni. Ukupno, mjerljivi HACA-e titri nađeni su kod 3,4% ispitanih bolesnika, s incidencijom u rasponu od 0% do 9,6% u ispitivanjima o indikaciji. Do danas nisu dostupni relevantni podaci o neutralizirajućem učinku HACA-e na cetuksimab. Pojava HACA-e nije korelirala s pojavom reakcija preosjetljivosti ili s nekom drugom nuspojavom cetuksimaba.
Kolorektalni karcinom
Metastatski kolorektalni karcinom s „divljim tipom” gena RAS
Za imunohistokemijsko određivanje ekspresije EGFR u tumorskom materijalu korišten je dijagnostički test (EGFR pharmDx). Smatralo se da tumor iskazuje EGFR ako je bilo moguće identificirati jednu označenu stanicu. Otprilike 75% bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su probrani za klinički pokus imalo je tumor koji iskazuje EGFR i time su smatrani pogodnima za liječenje cetuksimabom. Djelotvornost i sigurnost primjene cetuksimaba nije dokumentirana kod tumora kod kojih nije pronađen EGFR.
Podaci iz ispitivanja pokazuju da je vrlo malo vjerojatno da će bolesnici s metastatskim kolorektalnim karcinomom i aktivirajućim mutacijama RAS-a imati koristi od liječenja cetuksimabom ili kombinacijom cetuksimaba i kemoterapije, a kao dodatno liječenje protokolu FOLFOX4 cetuksimab je pokazao značajno negativan učinak na vrijeme preživljenja bez napredovanja bolesti (PFS).
Cetuksimab je kao samostalan lijek ili u kombinaciji s kemoterapijom ispitivan u 5 randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja i nekoliko suportivnih ispitivanja. Pet randomiziranih ispitivanja obuhvaćala su ukupno 3734 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih se mogla detektirati ekspresija EGFR-a i kod kojih je funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bio ≤ 2. Kod većine uključenih bolesnika ECOG status bio je ≤ 1. U svim je ispitivanjima cetuksimab davan kao što je opisano u dijelu 4.2.
Status eksona 2 KRAS-a utvrđen je kao prediktivni čimbenik liječenja cetuksimabom u 4 randomizirana kontrolirana ispitivanja (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 i CA225025). KRAS mutacijski status bio je dostupan za 2072 bolesnika. Provedene su dodatne post hoc analize ispitivanja EMR 62 202-013 i EMR 62 202-047 kojima su utvrđene i druge mutacije na RAS genima (NRAS i KRAS), osim na eksonu 2 KRAS-a. Samo u ispitivanju EMR 62 202-007 post hoc analiza nije bila moguća.
Pored toga, cetuksimab je ispitan u kombinaciji s kemoterapijom u randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze III iniciranom od samog ispitivača (COIN [engl. COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy], kontinuirana kemoterapija i cetuksimab ili intermitentna kemoterapija). U ovom ispitivanju ekspresija EGFR-a nije bila kriterij uključivanja. Uzorci tumora od približno 81% bolesnika analizirani su retrospektivno na ekspresiju gena KRAS.
U FIRE-3, kliničkom ispitivanju faze III koje su sponzorirali ispitivači, uspoređivano je liječenje FOLFIRI-jem u kombinaciji ili s cetuksimabom ili s bevacizumabom u prvoj liniji liječenja bolesnika s mCRC s „divljim tipom” eksona 2 KRAS-a. Procijenjene su i dodatne post hoc analize drugih mutacija RAS gena osim onih na eksonu 2 KRAS-a.
Cetuksimab u kombinaciji s kemoterapijom
-
EMR 62 202-013: Ovo randomizirano ispitivanje u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji ranije nisu primali terapiju za metastatsku bolest uspoređivalo je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana te infuzijskog 5-fluorouracila/folne kiseline (FOLFIRI)
(599 bolesnika) s jednakom samostalnom kemoterapijom (599 bolesnika). Udio bolesnika s KRAS „divljim tipom” tumora u populaciji bolesnika kod kojih se mogao odrediti KRAS status iznosio je 63%. Za procjenu RAS statusa, na svim procjenjivim uzorcima tumora unutar populacije „divljeg tipa” eksona 2 KRAS-a (65%) utvrđene su i druge mutacije osim onih na eksonu 2 gena KRAS. Populacija s mutiranim RAS-om sastoji se od bolesnika s poznatim mutacijama eksona 2 KRAS-a, kao i s naknadno utvrđenim mutacijama RAS-a.
-
Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih ispitivanja prikazani su u sljedećoj tablici:
populacija „divljeg tipa” RAS-a populacija mutiranog RAS-a varijabla/statistika Cetuksimab i FOLFIRI FOLFIRI Cetuksimab i FOLFIRI FOLFIRI (N = 178) (N = 189) (N = 246) (N = 214) OS mjeseci, medijan 28,4 20,2 16,4 17,7 (95% CI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6) Omjer hazarda (95% CI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28) p-vrijednost 0,0024 0,6355 PFS mjeseci, medijan 11,4 8,4 7,4 7,5 (95% CI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5) Omjer hazarda (95% CI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42) p-vrijednost 0,0002 0,4696 ORR % 66,3 38,6 31,7 36,0 (95% CI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8) Omjer izgleda (95% CI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462) p-vrijednost <0,0001 0,3970 CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti, FOLFIRI = irinotekan i infuzijski 5-FU/FA, ORR
(engl. objective response rate) = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS (engl. overall survival time) = ukupno vrijeme preživljenja, PFS (engl. progression-free survival time) = vrijeme preživljenja bez napredovanja bolesti
-
EMR 62 202-047: Ovo randomizirano ispitivanje u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji ranije nisu primali terapiju za metastatsku bolest uspoređivalo je kombinaciju cetuksimaba i oksaliplatina te infuzijskog 5-fluorouracila/folne kiseline (FOLFOX4)
(169 bolesnika) s jednakom samostalnom kemoterapijom (168 bolesnika). Udio bolesnika s
„divljim tipom” tumora KRAS-a u populaciji bolesnika kod kojih se mogao odrediti KRAS status iznosio je 57%. Za procjenu RAS statusa, na svim procjenjivim uzorcima tumora unutar populacije „divljeg tipa” eksona 2 KRAS-a utvrđene su druge mutacije osim onih na eksonu 2 gena KRAS. Populacija s mutiranim RAS-om sastoji se od bolesnika s poznatim mutacijama na eksonu 2 KRAS-a, kao i s naknadno utvrđenim mutacijama RAS-a.
Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih ispitivanja prikazani su u sljedećoj tablici:
populacija „divljeg tipa” RAS-a populacija mutiranog RAS-a varijabla/statistika Cetuksimab i FOLFOX4 FOLFOX4 Cetuksimab i FOLFOX4 FOLFOX4 (N = 38) (N = 49) (N = 92) (N = 75) OS mjeseci, medijan 19,8 17,8 13,5 17,8 (95% CI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6) Omjer hazarda (95% CI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84) p-vrijednost 0,8002 0,1573 PFS mjeseci, medijan 12,0 5,8 5,6 7,8 (95% CI) (5,8; NE) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3) Omjer hazarda (95% CI) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29) p-vrijednost 0,0615 0,0309 ORR % 57,9 28,6 37,0 50,7 (95% CI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4) Omjer izgleda (95% CI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080) p-vrijednost 0,0084 0,0865 CI = interval pouzdanosti, FOLFOX4 = oksaliplatin i infuzijski 5-FU/FA, ORR = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS) = ukupno vrijeme preživljenja, PFS = vrijeme preživljenja bez napredovanja bolesti, NE (engl. not estimable) = nije procjenjivo
Posebice je primijećen negativan učinak dodatnog cetuksimaba na populaciju s mutiranim RAS-om.
-
COIN: To je bilo otvoreno, randomizirano ispitivanje u tri- skupine na 2445 bolesnika s neoperabilnim metastatskim ili lokoregionalnim kolorektalnim karcinomom koji nisu primali prethodno liječenje za metastatsku bolest a usporedilo je oksaliplatin i fluoropirimidine (infuzijski 5-fluorouracil/folna kiselina [OxMdG] ili kapecitabin [XELOX] u kombinaciji s cetuksimabom s istim režimom kemoterapije kao samostalnim lijekom. Treća eksperimentalna skupina izmjenično je upotrebljavala protokol OxMdG ili XELOX bez cetuksimaba. Podaci za skupinu koja je primala XELOX i treću eksperimentalnu skupinu nisu prikazani.
Uzorci tumora od približno 81% bolesnika analizirani su retrospektivno na ekspresiju KRAS-a; 55% je bilo „divlji tip” KRAS-a. Od njih, 362 bolesnika su primila cetuksimab i oksaliplatin sa fluropirimidinima (117 bolesnika OxMdG i 245 bolesnika XELOX) a 367 bolesnika su primili samo oksaliplatin i fluoropirimidine (127 bolesnika OxMdG i 240 bolesnika XELOX). Od populacije s mutiranim KRAS-om, 297 bolesnika primilo je cetuksimab i oksaliplatin s fluropirimidinima (101 bolesnik OxMdG i 196 bolesnika XELOX) a 268 bolesnika su primali samo oksaliplatin i fluoropirimidine (78 bolesnika OxMdG i 190 bolesnika XELOX).
Podaci o djelotvornosti liječenja režimom OxMdG dobiveni u ovom ispitivanju sažeti su u tablici u nastavku:
populacija „divljeg tipa” KRAS-a populacija mutiranog KRAS-a varijabla/statistika Cetuksimab i OxMdG OxMdG Cetuksimab i OxMdG OxMdG (N = 117) (N = 127) (N = 101) (N = 78) OS mjeseci, medijan 16,3 18,2 13,1 14,6 (95% CI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0) Omjer hazarda (95% CI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30) p-vrijednost 0,617 0,931 PFS mjeseci, medijan 9,0 9,2 6,8 8,5 (95% CI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8) Omjer hazarda (95% CI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41) p-vrijednost 0,056 0,78 Najbolja ukupna stopa odgovora % 68 59 47 51 (95% CI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63) Omjer izgleda (95% CI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49) p-vrijednost 0,171 0,529 CI = interval pouzdanosti, OxMdG = oksaliplatin i infuzijski 5-FU/FA, OS = ukupno vrijeme preživljenja, PFS = vrijeme preživljenja bez napredovanja bolesti
Kod ishoda povezanih s vremenom nisu se mogli pokazati trendovi koji bi upućivali na kliničku korist za bolesnike koji su primili cetuksimab u kombinaciji sa XELOX protokolom.
Postojala je značajna redukcija doze i odgode u primjeni kapecitabina ili oksaliplatina uglavnom zbog veće učestalosti proljeva u skupini koja je primala cetuksimab. Pored toga, znatno manje bolesnika liječenih cetuksimabom primilo je liječenje druge linije.
FIRE-3 (Kombinacija cetuksimaba s FOLFIRI-jem u prvoj liniji liječenja): Ispitivanje FIRE-3 bilo je multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III u kojem je izravno uspoređeno liječenje 5-FU, folnom kiselinom i irinotekanom (FOLFIRI) u kombinaciji ili s cetuksimabom ili s bevacizumabom u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (mCRC) s „divljim tipom” eksona 2 KRAS-a. RAS-status mogao se procijeniti na uzorcima tumora 407 bolesnika s
„divljim tipom” eksona 2 KRAS-a koji su činili 69% ukupne populacije bolesnika s „divljim tipom” eksona 2 KRAS-a (592 bolesnika). Od njih je 342 bolesnika imalo tumore s „divljim tipom” RAS-a, dok su mutacije RAS-a bile utvrđene u 65 bolesnika. Populacija s mutacijama RAS-a obuhvaćala je tih 65 bolesnika zajedno sa 113 bolesnika s tumorima s mutacijom eksona 2 KRAS-a liječenih prije nego što se uključenje u ispitivanje ograničilo na bolesnike s mCRC s „divljim tipom” eksona 2 KRAS-a.
Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih ispitivanja prikazani su u sljedećoj tablici:
populacija „divljeg tipa” RAS-a populacija mutiranog RAS-a varijabla/ statistika Cetuksimab i FOLFIRI Bevacizumab i FOLFIRI Cetuksimab i FOLFIRI Bevacizumab i FOLFIRI (N = 171) (N = 171) (N = 92) (N = 86) OS mjeseci, medijan 33,1 25,6 20,3 20,6 (95% CI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7) Omjer hazarda (95% CI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52) p-vrijednost 0,011 0,60 PFS mjeseci, medijan 10,4 10,2 7,5 10,1 (95% CI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2) Omjer hazarda (95% CI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78) p-vrijednost 0,54 0,085 ORR % 65,5 59,6 38,0 51,2 (95% CI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1) Omjer izgleda (95% CI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06) p-vrijednost 0,32 0,097 CI = interval pouzdanosti, FOLFIRI = irinotekan i infuzijski 5-FU/FA, ORR = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS = ukupno vrijeme preživljenja, PFS = vrijeme preživljenja bez napredovanja bolesti
U ispitivanju 80405 CALGB/SWOG (n = 1137) nije dokazana superiornost cetuksimaba i
kemoterapije nad bevacizumabom i kemoterapijom u populaciji s „divljim tipom” KRAS-a.
-
CA225006: Ovo randomizirano ispitivanje kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su na početku liječenja metastatske bolesti primili kombinaciju oksaliplatina i fluoropirimidina uspoređivalo je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (648 bolesnika) i samo irinotekana (650 bolesnika). Po napredovanju bolesti, liječenje lijekovima koji ciljaju EGFR započeto je kod 50% bolesnika u skupini koja je primala samo irinotekan.
U ukupnoj populaciji, neovisno o statusu KRAS-a, prijavljeni rezultati za cetuksimab i irinotekan (648 bolesnika) naspram samog irinotekana (650 bolesnika) iznosili su: medijan ukupnog vremena preživljenja (OS) 10,71 naspram 9,99 mjeseci (HR 0,98), medijan vremena preživljenja bez napredovanja bolesti (PFS) 4,0 naspram 2,6 mjeseci (HR 0,69) i stopa objektivnog odgovora (ORR) 16,4% naspram 4,2%.
S obzirom na KRAS status, uzorci tumora bili su dostupni samo od 23% bolesnika (300 od 1298). U ispitivanoj populaciji KRAS-a 64% bolesnika (192) imalo je tumore s „divljim tipom” KRAS-a, a 108 mutacije KRAS-a. Na temelju ovih podataka te s obzirom da nije provedena neovisna revizija slikovnih podataka, rezultati u vezi statusa mutacija ne smatraju se pogodnima za interpretaciju.
-
EMR 62 202-007: ovo randomizirano ispitivanje u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom nakon neuspjeha terapije metastatske bolesti bazirane na irinotekanu, kao posljednje terapije davane prije ulaska u ispitivanje, uspoređivalo je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 bolesnika) s cetuksimabom u monoterapiji (111 bolesnika).
Kombinacija cetuksimaba i irinotekana u usporedbi s cetuksimabom samim smanjila je ukupan rizik progresije bolesti za 46% i značajno povećala objektivnu stopu odgovora. U randomiziranom ispitivanju poboljšanje ukupnog vremena preživljenja nije doseglo statističku značajnost; međutim, u kontrolnom praćenju bolesnika, gotovo 50% bolesnika koji su primali samo cetuksimab po napredovanju bolesti dobilo je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana, što je moglo utjecati na ukupno vrijeme preživljenja.
Cetuksimab kao samostalni lijek
-
CA225025: Ovo randomizirano ispitivanje u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su za liječenje metastatske bolesti prethodno primali terapiju baziranu na oksaliplatinu, irinotekanu i fluoropirimidinu uspoređivalo je dodatak cetuksimaba kao samostalnog lijeka najboljoj suportivnoj terapiji (BSC) (287 bolesnika) s najboljom suportivnom terapijom (285 bolesnika). Udio bolesnika s „divljim tipom” tumora KRAS-a u populaciji bolesnika kod kojih se mogao odrediti KRAS status iznosio je 58%.
Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih ispitivanja prikazani su u sljedećoj tablici:
| populacija „divljeg tipa” KRAS-a | populacija mutiranog KRAS-a | |||
| varijabla/statistika | Cetuksimab i BSC | BSC | Cetuksimab i BSC | BSC |
| (N = 117) | (N = 113) | (N = 81) | (N = 83) | |
| OS | ||||
| mjeseci, medijan | 9,5 | 4,8 | 4,5 | 4,6 |
| (95% CI) | (7,7; 10,3) | (4,2; 5,5) | (3,8; 5,6) | (3,6; 5,5) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,552 (0,408; 0,748) | 0,990 (0,705; 1,389) | ||
| p-vrijednost | <0,0001 | 0,9522 | ||
| PFS | ||||
| mjeseci, medijan | 3,7 | 1,9 | 1,8 | 1,8 |
| (95% CI) | (3,1; 5,1) | (1,8; 2,0) | (1,7; 1,8) | (1,7; 1,8) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,401 (0,299; 0,536) | 1,002 (0,732; 1,371) | ||
| p-vrijednost | <0,0001 | 0,9895 | ||
| ORR | ||||
| % | 12,8 | 0 | 1,2 | 0 |
| (95% CI) | (7,4; 20,3) | (-) | (0,0; 6,7) | (-) |
| p-vrijednost | <0,001 | 0,314 | ||
BSC (engl. best supportive care) = najbolja suportivna terapija, CI = interval pouzdanosti, ORR = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS = ukupno vrijeme preživljenja, PFS = vrijeme preživljenja bez napredovanja bolesti
Metastatski kolorektalni karcinom s mutacijom BRAF V600E
Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom – ispitivanje ARRAY-818-302 (BEACON)
Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom ocijenjen je u randomiziranom, aktivno kontroliranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Prikladni bolesnici morali su imati metastatski kolorektalni karcinom s mutacijom BRAF V600E koji je progredirao nakon 1 ili 2 prethodna protokola. Uključeni bolesnici bili su prikladni za primjenu cetuksimaba prema lokalno odobrenim indikacijama s obzirom na RAS status tumora. Bila je zabranjena prethodna primjena RAF inhibitora, MEK inhibitora ili EGFR inhibitora. Randomizacija je bila stratificirana prema ECOG funkcionalnom statusu, prethodnoj primjeni irinotekana i formulaciji cetuksimaba.
Ukupno je 665 bolesnika bilo randomizirano (1:1:1) u skupinu koja je primala cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom od 300 mg peroralno svakog dana (n = 220) ili skupinu koja je primala cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom od 300 mg peroralno svakog dana i binimetinibom od
45 mg peroralno dvaput dnevno (n = 224) ili kontrolnu skupinu (cetuksimab s irinotekanom ili cetuksimab s irinotekanom/5-fluorouracilom/folinatnom kiselinom (FOLFIRI), n = 221). Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Mjere ishoda djelotvornosti bile su ukupno preživljenje (OS) i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni zaslijepljenog nezavisnog središnjeg povjerenstva za procjenu (engl. blinded independent central review committee, BIRC), koje je uspoređivalo cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom od 300 mg naspram kontrole. Druge mjere djelotvornosti sažeto su prikazane u tablici u nastavku.
Medijan dobi bolesnika bio je 61 godinu (raspon: 26 – 91), 47% bili su muškarci i 83% bijelci; 51% bolesnika imalo je početni ECOG funkcionalni status 0, a 51% prethodno je primalo irinotekan. Na početku ispitivanja 46,8% bolesnika imalo je najmanje 3 organa zahvaćena tumorom.
Medijan trajanja izloženosti bio je 3,2 mjeseca u bolesnika liječenih cetuksimabom u kombinaciji s enkorafenibom od 300 mg i 1,4 mjeseca u bolesnika liječenih cetuksimabom/irinotekanom ili cetuksimabom/protokolom FOLFIRI (kontrolna skupina). U bolesnika liječenih kombinacijom cetuksimaba i enkorafeniba od 300 mg, medijan relativnog intenziteta doze (engl. relative dose intensity, RDI) bio je 98% za enkorafenib i 93,5% za cetuksimab. U kontrolnoj skupini, medijan RDI-ja cetuksimaba bio je 85,4%, irinotekana 75,7%, a u podskupini bolesnika koji su primali folinatnu kiselinu i 5-FU, medijan RDI-ja bio je 75,2% odnosno 75%.
Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom od 300 mg doveo je do statistički značajnog poboljšanja OS-a, ORR-a i PFS-a u usporedbi s kontrolom. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici i slikama u nastavku.
Ispitivanje ARRAY-818-302 BEACON CRC: podaci o djelotvornosti
| Cetuksimab s enkorafenibom | Cetuksimab s irinotekanom ili cetuksimab s protokolomFOLFIRI (kontrola) | |
| Datum prestanka prikupljanja podataka: 11. veljače 2019. (primarna analiza) | ||
| ORR (prema BIRC-u) | ||
| Broj bolesnikae | 113 | 107 |
| ORR n (%) | 23 (20,4) | 2 (1,9) |
| (95% CI)f | (13,4; 29,0) | (0,2; 6,6) |
| P-vrijednostb,d,g | < 0,0001 | |
| PFS (prema BIRC-u) | ||
| Broj bolesnikaa | 220 | 221 |
| Broj događaja (%) | 133 (60,5) | 128 (57,9) |
| Medijan PFS-a, mjeseci (95% CI) | 4,2 (3,7; 5,4) | 1,5 (1,5; 1,7) |
| HR (95% CI)b,c | 0,40 (0,30; 0,55) | |
| P-vrijednostb,d | < 0,0001 | |
| Ažurirana analiza, datum prestanka prikupljanja podataka: 15. kolovoza 2019. | ||
| OS | ||
| Broj bolesnikaa | 220 | 221 |
| Broj događaja (%) | 128 (58,2) | 157 (71,0) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | 9,3 (8,0; 11,3) | 5,9 (5,1; 7,1) |
| HR (95% CI)b (naspram kontrole) | 0,61 (0,48; 0,77) | |
| p-vrijednostb,d,h | < 0,0001 | |
| Medijan trajanja praćenja, mjeseci | 12,3 | 12,9 |
| (95% CI) | (11,1; 14,1) | (10,9; 14,6) |
CI = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje
a Randomizirana faza 3, potpuni skup podataka za analizu
b Stratificirano pri randomizaciji prema ECOG statusu, izvoru cetuksimaba i prethodnoj primjeni irinotekana
c Ponovljeni interval pouzdanosti dobiven primjenom Lan-DeMetsovih O’Brien-Flemingovih granica na temelju opaženog udjela
informacija u interim analizi.
d 1-strana
e Među prvih 331 randomiziranih bolesnika
f Clopper-Pearsonova metoda
g Cochran Mantel-Haenszelov test
h Nominalna p-vrijednost
Terapija
CETUX+ENCO
kontrola
Vrijeme (mjeseci)
CETUX+ENCO
kontrola
Vjerojatnost preživljenja (%)
Ispitivanje ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (datum prestanka prikupljanja podataka: 15. kolovoza 2019.)
| CETUX+ENCO | kontrola | |
| Broj događaja (%) | 128 (58,2) | 157 (71,0) |
| Medijan (mjeseci) | 9,30 | 5,88 |
| Stratificirani HR (95% CI) | 0,61 (0,48; 0,77) | Ref |
| Log-rang p-vrijednost (1-strana) | < 0,0001 | Ref |
Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom FOLFOX – ispitivanje C4221015 (BREAKWATER)
Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom mFOLFOX6 ocijenjen je u randomiziranom, aktivno kontroliranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju (BREAKWATER). Prikladni bolesnici morali su imati MSS/pMMR (osim ako bolesnici s potvrđenim statusom dMMR ili MSI-H nisu mogli primati inhibitor imunosnih kontrolnih točaka), „divlji tip” gena RAS i prethodno neliječeni metastatski kolorektalni karcinom s mutacijom BRAF V600E. Drugi ključni kriteriji prikladnosti zahtijevali su izostanak prethodnog sistemskog liječenja metastatske bolesti, odsutnost prethodnog liječenja bilo kojim selektivnim BRAF inhibitorom ili EGFR inhibitorom, tumor bez visoke mikrosatelitske nestabilnosti (engl. microsatellite instability-high, MSI-H) ili deficijentnog mehanizma popravka krivo sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) osim ako bolesnik nije bio prikladan za primjenu inhibitora imunosnih kontrolnih točaka, tumor bez RAS mutacije ili nepoznatog statusa RAS mutacije te ECOG funkcionalni status 0 – 1. Randomizacija je bila stratificirana prema ECOG funkcionalnom statusu (0 naspram 1) i regiji (SAD/Kanada naspram Europe naspram ostatka svijeta).
Uključeni bolesnici s potvrđenim „divljim tipom” gena RAS bili su prikladni za primanje cetuksimaba i protokola mFOLFOX6. Bila je zabranjena prethodna primjena BRAF inhibitora ili EGFR inhibitora. Randomizacija je bila stratificirana prema ECOG funkcionalnom statusu i regiji.
Bolesnici su prvo bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedećih liječenih skupina, a nakon prestanka uključivanja u skupinu koja je primala cetuksimab + enkorafenib (158 bolesnika) u omjeru 1:1:
-
cetuksimab 500 mg/m2 u i.v. infuziji svaka 2 tjedna u kombinaciji s enkorafenibom od 300 mg
peroralno jednom dnevno (skupina cetuksimab + enkorafenib)
-
cetuksimab 500 mg/m2 u i.v. infuziji svaka 2 tjedna u kombinaciji s enkorafenibom od 300 mg peroralno jednom dnevno i protokolom mFOLFOX6 svaka 2 tjedna (skupina cetuksimab + enkorafenib + mFOLFOX6)
-
mFOLFOX6 (svaka 2 tjedna) ili FOLFOXIRI (svaka 2 tjedna) ili CAPOX (svaka 3 tjedna), svaki s bevacizumabom ili bez njega (primjenjivan prema uputama za propisivanje lijeka)
mFOLFOX6 sastojao se od oksaliplatina od 85 mg/m2, leukovorina od 400 mg/m2, 5-FU od
400 mg/m2 u i.v. bolusu, zatim 5-FU od 2400 mg/m2 u kontinuiranoj i.v. infuziji tijekom 46 – 48 sati; CAPOX se sastojao od oksaliplatina od 130 mg/m2 u i.v. infuziji i kapecitabina od 1000 mg/m2 primjenjivanog peroralno u obliku tablete dvaput dnevno od 1. do 14. dana; FOLFOXIRI se sastojao od irinotekana od 165 mg/m2, oksaliplatina od 85 mg/m2, leukovorina od 400 mg/m2, 5-FU od 2400 ili 3200 mg/m2 (prema lokalnom standardnom liječenju) u kontinuiranoj i.v. infuziji tijekom 46 – 48 sati.
Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka, gubitka bolesnika iz praćenja ili smrti. U nastavku su opisani samo rezultati odobrenog protokola (cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom mFOLFOX6).
Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su PFS i ORR prema procjeni BIRC-a. Dodatne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su OS i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema procjeni BIRC-a. OS i PFS bili su procijenjeni u svih randomiziranih bolesnika. ORR i DoR bili su procijenjeni u podskupini prvih 110 bolesnika randomiziranih u pojedinu skupinu.
Ukupno je 236 bolesnika bilo randomizirano u skupinu koja je primala cetuksimab + enkorafenib
+ mFOLFOX6, a 243 u kontrolnu skupinu. Medijan dobi tih bolesnika bio je 61 godinu, 50% bile su žene, 60% bijelci, 37% Azijci, 0,4% mješovitog rasnog podrijetla, 0,2% crnci ili Afroamerikanci, a za 2,5% nije bilo zabilježeno. Dvanaest posto (12%) bili su Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci, 81% nisu bili Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci, a za 7% nije bilo zabilježeno. Na početku ispitivanja njih 54% imalo je ECOG funkcionalni status 0.
Cetuksimab u kombinaciji s enkorafenibom i protokolom mFOLFOX6 doveo je do statistički značajnog poboljšanja PFS-a, ORR-a i OS-a u usporedbi s aktivnim komparatorom. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici i slikama u nastavku.
Ispitivanje C4221015: Rezultati djelotvornosti
Cetuksimab senkorafenibom i protokolom mFOLFOX6 mFOLFOX6, FOLFOXIRI iliCAPOX svaki s bevacizumabom ili bez njega (kontrola) Datum prestanka prikupljanja podataka: 22. prosinca 2023. (primarna analiza ORR-a) ORR (prema BIRC-u) Broj bolesnikaa 110 110 ORR n (%) (95% CI) 67 (60,9)(51,6; 69,5) 44 (40,0)(31,3; 49,3) P-vrijednostb,c,d 0,0008 Datum prestanka prikupljanja podataka: 06. siječnja 2025. (primarna analiza PFS-a) PFS (prema BIRC-u) Broj bolesnikae 236 243 Broj događaja (%) 122 (51,7) 132 (54,3) Medijan PFS-a, mjeseci (95% CI) 12,8 (11,2; 15,9) 7,1 (6,8; 8,5) HR (95% CI)c,d,f,gP-vrijednostd,e 0,53 (0,41; 0,68)< 0,0001 OS Broj bolesnikae 236 243 Broj događaja (%) 94 (39,8) 148 (60,9) Medijan OS-a, mjeseci (95% CI) 30,3 (21,7; NE) 15,1 (13,7; 17,7) HR (95% CI)c,d,f,gp-vrijednostd,e 0,49 (0,38; 0,63)< 0,0001 Medijan trajanja praćenja,mjeseci(95% CI) 21,8 (20,4; 23,4) 22,2 (18,9; 23,5) a ORR podskupina potpunog skupa podataka za analizu
b p-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testa
cStratificirano prema ECOG funkcionalnom statusu pri randomizaciji i geografskoj regiji pri randomizaciji
d 1-strana
e Randomizirano ispitivanje faze 3, potpuni skup podataka za analizu.
f Omjer hazarda temelji se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda; uz pretpostavku proporcionalnih hazarda, omjer
hazarda < 1 označava smanjenje stope hazarda u korist protokola EC + mFOLFOX6 u odnosu na kontrolu.
g p-vrijednost dobivena je log-rang testom.
BIRC = zaslijepljeno nezavisno središnje povjerenstvo za procjenu; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; NE = nije procjenjivo; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; PR = djelomični odgovor; SD (engl. stable disease) = stabilna bolest
Ispitivanje C4221015: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (datum prestanka prikupljanja podataka: 6. siječnja 2025.)
Vjerojatnost OS-a
Stratificirani:
HR (EC+mFOLFOX6 naspram kontrole) = 0,49, 95% CI (0,375; 0,632), 1-strani p = < ,0001
Vrijeme ukupnog preživljenja (mjeseci)
Br. pod rizikom
EC+mFOLFOX6:
kontrola:
EC+mFOLFOX6: (N = 236, događaji = 94, medijan = 30,3 mjeseca, 95% CI (21,7; NE))
kontrola: (N = 243, događaji = 148, medijan = 15,1 mjesec, 95% CI (13,7; 17,7))
Karcinom pločastih stanica glave i vrata
Imunohistokemijsko određivanje ekspresije EGFR-a nije provedeno budući da više od 90% bolesnika s karcinomom pločastih stanica glave i vrata imaju tumore koji iskazuju EGFR.
Cetuksimab u kombinaciji sa zračenjem za lokalno uznapredovalu bolest
-
EMR 62 202-006: Ovo randomizirano ispitivanje usporedilo je kombinaciju cetuksimaba i zračenja (211 bolesnika) sa zračenjem samim (213 bolesnika) kod bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom pločastih stanica glave i vrata. Liječenje cetuksimabom započelo je jedan tjedan prije zračenja u dozama opisanim u poglavlju 4.2 i trajalo je do kraja
razdoblja zračenja.
Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih ispitivanja prikazani su u sljedećoj tablici:
varijabla/statistika terapija zračenjem + cetuksimab samo terapija zračenjem (N = 211) (N = 213) lokoregionalna kontrola mjeseci, medijan (95% CI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9) Omjer hazarda (95% CI) 0,68 (0,52; 0,89) p-vrijednost 0,005 OS mjeseci, medijan (95% CI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6, 41,4) Omjer hazarda (95% CI) 0,73 (0,56, 0,95) p-vrijednost 0,018 medijan praćenje, mjeseci 60,0 60,1 1-godina stopa ukupnogpreživljenja, % (95% CI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2) 2-godina stopa ukupnogpreživljenja, % (95% CI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7) 3-godina stopa ukupnogpreživljenja, % (95% CI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9) 5-godina stopa ukupnogpreživljenja, % (95% CI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1) CI = interval pouzdanosti; OS = ukupno vrijeme preživljenja, „+” označava da gornja granica nije dostignuta u vremenu zaključivanja ispitivanja
Bolesnici s dobrom prognozom, s obzirom na stadij tumora, opći status prema Karnofskom (engl. Karnofsky performance status, KPS) te dob, imali su mnogo izraženiju korist kada je cetuksimab dodan zračenju. U bolesnika s KPS ≤ 80, starosti 65 godina i starijih, klinička korist nije dokazana.
Primjena cetuksimaba u kombinaciji s kemoradioterapijom dosad nije odgovarajuće ispitana. Stoga omjer dobrobiti i rizika za ovu kombinaciju dosada nije utvrđen.
Cetuksimab u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine kod recidivirajuće i/ili metastatske bolesti
-
EMR 62 202-002: ovo randomizirano ispitivanje kod bolesnika s recidivirajućim i/ili metastatskim karcinomom pločastih stanica glave i vrata koji ranije nisu primali kemoterapiju za ovu bolest usporedilo je kombinaciju cetuksimaba i cisplatine ili karboplatine zajedno s infuzijskim 5 -fluorouracilom (222 bolesnika) s kemoterapijom (220 bolesnika). Liječenje u skupini s cetuksimabom sastojalo se od do 6 ciklusa kemoterapije na bazi platine u kombinaciji s cetuksimabom nakon čega slijedi cetuksimab kao terapija održavanja do progresije bolesti.
Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih ispitivanja prikazani su u sljedećoj tablici:
| varijabla/statistika | Cetuksimab + CTX(N = 222) | CTX(N = 220) |
| OS | ||
| mjeseci, medijan (95% CI) | 10,1 (8,6; 11,2) | 7,4 (6,4; 8,3) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,797 (0,644; 0,986) | |
| p-vrijednost | 0,0362 | |
| PFS | ||
| mjeseci, medijan (95% CI) | 5,6 (5,0; 6,0) | 3,3 (2,9; 4,3) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,538 (0,431; 0,672) | |
| p-vrijednost | <0,0001 | |
| ORR | ||
| % (95% CI) | 35,6 (29,3; 42,3) | 19,5 (14,5; 25,4) |
| p-vrijednost | 0,0001 |
CI = interval pouzdanosti; CTX (engl. platinum-based chemotherapy) = kemoterapija na bazi platine; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno vrijeme preživljenja; PFS = vrijeme preživljenja bez napredovanja bolesti
Bolesnici s dobrom prognozom, s obzirom na stadij tumora, opći status prema Karnofskom (KPS) te dob, imali su mnogo izraženiju korist kada je kemoterapiji na bazi platine dodan cetuksimab. Suprotno vremenu preživljenja bez napredovanja bolesti, kod bolesnika s KPS-om
≤ 80, starosti 65 godina i starijih, nije se mogla dokazati korist u ukupnom vremenu
preživljenja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka cetuksimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama adenokarcinom kolona i rektuma te orofarinksa, grkljana ili karcinoma epitela nosa (isključujući nazofaringealni karcinom ili limfoepiteliom, vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika cetuksimaba proučavana je kad se cetuksimab primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji s istodobno primijenjenom kemoterapijom ili zračenjem u kliničkim ispitivanjima.
Intravenska infuzija cetuksimaba pokazala je farmakokinetiku ovisnu o dozi u tjednim dozama u rasponu od 5 do 500 mg/m2 tjelesne površine tijela.
Kada je cetuksimab primijenjen u početnoj dozi od 400 mg/m2 tjelesne površine, srednja vrijednost volumena distribucije bila je otprilike razmjerna vaskularnom prostoru (2,9 l/m2 s rasponom od 1,5 do 6,2 l/m2). Srednja vrijednost Cmax (± standardno odstupanje) iznosila je 185 ± 55 mikrograma po ml. Srednja vrijednost klirensa iznosila je 0,022 l/h po m² površine tijela. Cetuksimab ima dugi poluvijek eliminacije s vrijednostima u rasponu 70 do 100 sati.
Kada je cetuksimab primijenjen prema tjednom režimu doziranja (udarna doza od 400 mg/m², a zatim tjedna doza od 250 mg/m²), serumske koncentracije cetuksimaba dosegle su stabilne razine nakon tri tjedna monoterapije cetuksimabom. Srednja vrijednost vršnih koncentracija cetuksimaba iznosila je 155,8 mikrograma po ml u tjednu 3 i 151,6 mikrograma po ml u tjednu 8 dok je odgovarajuća srednja vrijednost najniže koncentracije iznosila 41,3 mikrograma, odnosno 55,4 mikrograma po ml. U ispitivanju cetuksimaba primijenjenog u kombinaciji s irinotekanom srednja vrijednost najnižih razina cetuksimaba iznosila je 50,0 mikrograma po ml u tjednu 12 i 49,4 mikrograma po ml u tjednu 36.
Kada je cetuksimab primijenjen prema režimu doziranja svaka dva tjedna (500 mg/m² svaka dva tjedna), serumske koncentracije cetuksimaba dosegle su stabilne razine nakon pet tjedana monoterapije cetuksimabom. Srednja vrijednost vršnih koncentracija cetuksimaba iznosila je 297 mikrograma po ml u tjednu 5, dok je odgovarajuća srednja vrijednost najniže koncentracije iznosila 31,0 mikrogram po ml.
Opisano je nekoliko puteva koji bi mogli pridonijeti metabolizmu protutijela. Svi su ti putevi uključivali biorazgradnju protutijela na manje molekule tj. na male peptide ili aminokiseline.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da rasa, dob, spol, te funkcija jetre ili bubrega nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetičke karakteristike cetuksimaba. Opažena je povezanost između spola i izloženosti lijeku, uz veću izloženost u žena, no to se nije smatralo klinički značajnim.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, blago (CRCL ≥ 60 i < 90 ml/min) i umjereno (CRCL ≥ 30 i < 60 ml/min) oštećenje funkcije bubrega nije imalo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku cetuksimaba u usporedbi s ispitanicima s normalnom (CRCL ≥ 90 ml/min) funkcijom bubrega. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika cetuksimaba nije ocijenjena u bolesnika s teškim (CRCL ≥ 15 i
< 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega ili završim stadijem bolesti bubrega.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, blago oštećenje funkcije jetre, definirano prema kriterijima NCI-ODWG-a, nije imalo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku cetuksimaba u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Učinak umjerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre, definiranog prema kriterijima NCI-ODWG-a, na farmakokinetiku cetuksimaba nije procijenjen.
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju faze-I na pedijatrijskim bolesnicima (1 – 18 godina) s refraktornim solidnim tumorima, cetuksimab se primjenjivao u kombinaciji s irinotekanom. Farmakokinetički podaci bili su usporedivi s onima u odraslih osoba.
Farmaceutski podaci - Erbitux 5 mg/ml
natrijev klorid glicin polisorbat 80
citratna kiselina hidrat natrijev hidroksid voda za injekcije
4 godine.
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka Erbitux 5 mg/ml tijekom primjene u trajanju od 48
sati na 25 °C, ako je otopina pripremljena kao što je opisano u dijelu 6.6.
Erbitux ne sadrži antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah nakon otvaranja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri 2 °C – 8 °C, osim ako je lijek otvoren u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Uvjete čuvanja nakon otvaranja vidjeti u dijelu 6.3.
20 ml ili 100 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom (halobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminij/polipropilen).
Veličina pakiranja: 1 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine bočica.
i druga rukovanja lijekom
Erbitux se može primijeniti putem obične infuzije, infuzijske pumpe ili injekcijske pumpe. Za infuziju se mora koristiti zasebna infuzijska linija koja se na kraju infuzije mora isprati 9 mg/ml (0,9%) sterilnom otopinom natrijeva klorida.
Erbitux 5 mg/ml je kompatibilan s
-
vrećicama od polietilena (PE), etilvinilacetata (EVA) ili poli(vinilklorida) (PVC),
-
infuzijskim sustavima od polietilena (PE), poliuretana (PUR), etilvinilacetata (EVA), termoplastičnog poliolefina (TP) ili poli(vinilklorida) (PVC),
-
polipropilenskim (PP) štrcaljkama za injekcijsku pumpu.
Treba obratiti pozornost na to da se pri pripremi infuzije osiguraju aseptički uvjeti.
Erbitux 5 mg/ml se mora pripremiti kako slijedi:
-
Primjena s infuzijskom pumpom ili običnom infuzijom (razrijeđen 9 mg/ml (0,9%) sterilnom otopinom natrijeva klorida): Uzmite infuzijsku vrećicu 9 mg/ml (0,9%) sterilne otopine natrijeva klorida odgovarajuće veličine. Izračunajte potrebni volumen lijeka Erbitux. Uklonite odgovarajući volumen otopine natrijevog klorida iz infuzijske vrećice koristeći odgovarajuću sterilnu štrcaljku s prikladnom iglom. Uzmite odgovarajuću sterilnu štrcaljku i na nju pričvrstite prikladnu iglu. Izvucite potrebni volumen lijeka Erbitux iz bočice. Prenesite Erbitux u pripremljenu infuzijsku vrećicu. Ponavljajte ovaj postupak sve dok se ne dostigne izračunati volumen. Spojite infuzijsku liniju i ispunite ju razrijeđenim lijekom Erbitux prije započinjanja infuzije. Za primjenu koristite običnu infuziju ili infuzijsku pumpu. Postavite i kontrolirajte brzinu kako je objašnjeno u dijelu 4.2.
-
Primjena s infuzijskom pumpom ili običnom infuzijom (nerazrijeđen): Izračunajte potrebni volumen lijeka Erbitux. Uzmite odgovarajuću sterilnu štrcaljku (minimalno 50 ml) i na nju pričvrstite prikladnu iglu. Izvucite potrebni volumen lijeka Erbitux iz bočice. Prenesite Erbitux u sterilni prazni spremnik ili vrećicu. Ponavljajte ovaj postupak sve dok se ne dostigne izračunati volumen. Spojite infuzijsku liniju i ispunite ju lijekom Erbitux prije započinjanja infuzije. Postavite i kontrolirajte brzinu kako je objašnjeno u dijelu 4.2.
-
Primjena s injekcijskom pumpom: Izračunajte potrebni volumen lijeka Erbitux. Uzmite odgovarajuću sterilnu štrcaljku i na nju pričvrstite prikladnu iglu. Izvucite potrebni volumen lijeka Erbitux iz bočice. Uklonite iglu i stavite štrcaljku u injekcijsku pumpu. Spojite infuzijsku liniju na štrcaljku, postavite i kontrolirajte brzinu kako je objašnjeno u dijelu 4.2 te započnite infuziju nakon što se linija ispuni lijekom Erbitux ili 9 mg/ml (0,9%) sterilnom otopinom natrijeva klorida. Ako je potrebno, ponavljajte ovaj postupak sve dok ne primijenite infuziju s izračunatim volumenom.