Mayzent 2 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Mayzent 2 mg
Mayzent je indiciran za liječenje odraslih bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) s aktivnom bolešću potvrđenom relapsima ili nalazima upalne aktivnosti na slikovnim pretragama (vidjeti dio 5.1).
Liječenje siponimodom mora započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u liječenju multiple skleroze.
Prije početka liječenja bolesnicima se mora genotipizirati CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolizatorski status (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
U bolesnika s genotipom CYP2C9*3*3 ne smije se primjenjivati siponimod (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Doziranje
Početak liječenja
Liječenje se mora započeti pakiranjem za titraciju koje traje 5 dana. Liječenje započinje s 0,25 mg jedanput dnevno 1. i 2. dana, nakon čega slijede doze koje se uzimaju jedanput dnevno od 0,5 mg
3. dana, 0,75 mg 4. dana i 1,25 mg 5. dana, kako bi se postigla bolesnikova propisana doza održavanja
siponimoda počevši od 6. dana (vidjeti Tablicu 1).
Tijekom prvih 6 dana od početka liječenja preporučenu dnevnu dozu treba uzimati jedanput na dan
ujutro s hranom ili bez nje.
Tablica 1 Režim titracije doze radi postizanja doze održavanja| Titracija | Doza titracije | Režim titracije | Doza |
| 1. dan | 0,25 mg | 1 x 0,25 mg | |
| 2. dan | 0,25 mg | 1 x 0,25 mg | |
| 3. dan | 0,5 mg | 2 x 0,25 mg | TITRACIJA |
| 4. dan | 0,75 mg | 3 x 0,25 mg | |
| 5. dan | 1,25 mg | 5 x 0,25 mg | |
| 6. dan | 2 mg1 | 1 x 2 mg1 | ODRŽAVANJE |
| 1 U bolesnika s genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (1 x 1 mg ili 4 x 0,25 mg) i uzima se jedanput na dan (vidjeti gore i dijelove 4.4 i 5.2). Dodatna izloženost od 0,25 mg 5. dana ne ugrožava sigurnost bolesnika. | |||
Održavanje liječenja
U bolesnika s genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Preporučena doza održavanja siponimoda u bolesnika sa svim ostalim genotipovima CYP2C9 je 2 mg. Mayzent se uzima jedanput na dan.
Propuštena(e) doza(e) tijekom početka liječenja
Ako se tijekom prvih 6 dana liječenja propusti titracijska doza na jedan od tih dana, liječenje je potrebno ponovo započeti s novim pakiranjem za titraciju.
Propuštena doza nakon 6. dana
Ako se propusti doza, propisanu dozu potrebno je uzeti kada je sljedeća doza i planirana; sljedeća doza ne smije se udvostručavati.
Ponovno započinjanje terapije održavanja nakon prekida liječenja
Ako se terapija održavanja prekine propuštanjem 4 ili više uzastopnih dnevnih doza, siponimod je
potrebno ponovno započeti s novim pakiranjem za titraciju.
Posebne populacije
Starije osobe
Siponimod se nije ispitivao u bolesnika u dobi od 65 godina i više. Klinička ispitivanja su uključivala bolesnike do dobi od 61 godine. Siponimod se mora primjenjivati oprezno u starijih osoba zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Siponimod se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez kod započinjanja liječenja u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost siponimoda u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena. Siponimod se uzima s hranom ili bez nje.
Filmom obložene tablete treba progutati cijele s vodom.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar, ili na kikiriki, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Sindrom imunodeficijencije.
-
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili kriptokokni meningitis u anamnezi.
-
Aktivne zloćudne bolesti.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
-
Bolesnici koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), dekompenzirano zatajenje srca (koje zahtijeva bolničko liječenje), ili zatajenje srca NYHA (New York Heart Association)
klase III/IV (vidjeti dio 4.4).
-
Bolesnici koji u anamnezi imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog stupnja Mobitz tipa II, AV blok trećeg stupnja, sinoatrijski srčani blok ili sindrom bolesnog sinusa, ako ne nose elektrostimulator srca (vidjeti dio 4.4).
-
Bolesnici homozigotni za genotip CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (spori metabolizatori).
-
Tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju
Infekcije
Rizik od infekcija
Osnovni je farmakodinamički učinak siponimoda o dozi ovisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30 % početnih vrijednosti. To je uzrokovano reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).
Učinci siponimoda na imunosni sustav mogu povećati rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8).
Prije početka liječenja treba biti dostupna nedavno napravljena kompletna krvna slika (KKS) (tj. unutar zadnjih 6 mjeseci ili nakon prekida primjene prethodne terapije). Određivanje KKS-a preporučuje se također 3 do 4 mjeseca nakon uvođenja terapije i najmanje jednom godišnje nakon toga te u slučaju pojave znakova infekcije. Ako se utvrdi apsolutni broj limfocita < 0,2 x 109/l, potrebno je smanjiti dozu na 1 mg, zato što je u kliničkim ispitivanjima doza siponimoda bila smanjena u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita < 0,2 x 109/l. Ako se utvrdi apsolutni broj limfocita
< 0,2 x 109/l u bolesnika koji već prima siponimod 1 mg, potrebno je prekinuti terapiju siponimodom dok razina ne dosegne 0,6 x 109/l, kad se može razmotriti ponovni početak primjene siponimoda.
Potrebno je odgoditi početak liječenja u bolesnika s teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izliječi. Budući da rezidualni farmakodinamički učinci, kao što su učinci na snižavanje broja perifernih limfocita, mogu trajati i do 3 do 4 tjedna nakon prekida primjene, potrebno je nastaviti paziti na infekcije tijekom tog razdoblja (vidjeti u nastavku dio „Prekid terapije siponimodom”).
Bolesnike je potrebno uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom liječniku. Potrebno je primijeniti učinkovite dijagnostičke i terapijske pristupe u bolesnika sa simptomima infekcije dok su na terapiji. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja siponimodom.
Kod liječenja siponimodom bilo je prijavljenih slučajeva kriptokoknog meningitisa (KM). Bolesnici sa simptomima i znakovima koji ukazuju na KM trebaju odmah biti upućeni na dijagnostičku obradu.
Liječenje siponimodom mora se prekinuti dok se ne isključi KM. Ako se dijagnosticira KM, potrebno je započeti odgovarajuće liječenje.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) bili su prijavljeni uz siponimod (vidjeti dio 4.8). Liječnici trebaju paziti na kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetskom rezonancijom (MR) koji bi mogli ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, potrebno je prekinuti liječenje siponimodom dok se ne isključi PML. Ako se PML potvrdi, liječenje siponimodom treba ukinuti.
Upalni sindrom imunosne rekonstitucije (engl. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS) je prijavljen u bolesnika liječenih modulatorima sfingozin 1-fosfat (S1P) receptora, uključujući siponimod, koji su razvili PML te posljedično prekinuli liječenje. IRIS se prezentira kao pogoršanje kliničkog stanja bolesnika koje može biti brzo, može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija ili smrti te je često povezan s karakterističnim promjenama na MR nalazu. U bolesnika s PML-om, IRIS se uglavnom pojavljuje unutar nekoliko tjedana do mjeseci nakon prekida liječenja modulatorom S1P receptora. Potrebno je provoditi praćenje zbog mogućeg razvoja IRIS-a te prikladno liječenje povezane upale.
Infekcije virusom herpesa
Slučajevi infekcije virusom herpesa (uključujući slučajeve meningitisa ili meningoencefalitisa izazvane varicella zoster virusima [VZV]) pojavili su se uz siponimod u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Ako se pojave meningitis ili meningoencefalitis uzrokovani virusom herpesa, siponimod treba ukinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje infekcije u pitanju. Bolesnike bez liječnički potvrđene varicelle u anamnezi ili bez dokumentacije o punom ciklusu cijepljenja protiv VZV-a potrebno je testirati na protutijela na VZV prije početka uzimanja siponimoda (vidjeti u nastavku dio
„Cijepljenje”).
Cijepljenje
Preporučuje se cjelokupni ciklus cijepljenja cjepivom za varicellu u bolesnika negativnih na protutijela prije početka liječenja siponimodom, nakon kojeg se početak liječenja treba odgoditi za 1 mjesec kako bi se omogućio puni učinak cijepljenja (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva dok bolesnici uzimaju siponimod te 4 tjedna nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.5).
Druge vrste cjepiva bi mogle biti manje učinkovite ako se primjenjuju tijekom liječenja siponimodom (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se prekinuti liječenje 1 tjedan prije planiranog cijepljenja do 4 tjedna nakon njega. Ako se liječenje siponimodom prekida zbog cijepljenja, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti u nastavku dio „Prekid terapije siponimodom”).
Istodobno liječenje antineoplastičnim, imunomodulacijskim i imunosupresivnim terapijama
Ako se uz siponimod istodobno primjenjuje antineoplastična, imunomodulacijska ili imunosupresivna terapija (uključujući kortikosteroide) potreban je oprez zbog rizika od aditivnih učinaka na imunosni sustav tijekom takve terapije (vidjeti dio 4.5).
Makularni edem
Makularni edem sa ili bez vizualnih simptoma bio je češće prijavljen uz siponimod (1,8 %) nego uz placebo (0,2 %) u kliničkom ispitivanju faze III (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva dogodila se u prva 3-4 mjeseca terapije. Zato se preporučuje oftalmološka evaluacija 3 ‒ 4 mjeseca nakon početka liječenja. Budući da su se slučajevi makularnog edema također pojavili tijekom dugoročnog liječenja, bolesnici trebaju prijaviti poremećaje vida u bilo kojem trenutku za vrijeme terapije siponimodom te se preporučuje pregled očne pozadine, uključujući i makulu.
Liječenje siponimodom ne smije započeti u bolesnika s makularnim edemom dok se ne povuče.
Siponimod se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika koji u anamnezi imaju šećernu bolest, uveitis ili osnovnu/istodobnu bolest mrežnice zbog potencijalnog povećanja rizika od makularnog edema (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se u tih bolesnika obaviti oftalmološki pregled prije početka terapije te redovito za vrijeme primanja terapije siponimodom radi otkrivanja makularnog edema.
Nastavak terapije siponimodom u bolesnika s makularnim edemom nije bio ocjenjivan. Preporučuje se prekid terapije siponimodom ako se u bolesnika razvije makularni edem. Kod donošenja odluke o ponovnom uvođenju siponimoda nakon povlačenja makularnog edema treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za pojedinog bolesnika.
Bradiaritmija
Početak liječenja siponimodom rezultira prolaznim smanjenjem srčane frekvencije te također može biti povezan s odgodama u atrioventrikularnom provođenju (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Stoga se na početku liječenja primjenjuje plan titracije do postizanja doze održavanja 6. dana (vidjeti dio 4.2).
Nakon prve titracijske doze smanjenje srčane frekvencije započinje u roku od jedan sat i smanjenje
1. dana doseže maksimum nakon otprilike 3 do 4 sata. Uz nastavak titracije prema višoj dozi, daljnja smanjenja srčane frekvencije uočavaju se u narednim danima, pri čemu se maksimalno smanjenje u odnosu na 1. dan (početak) postiže 5. do 6. dana. Najveće dnevno smanjenje u apsolutnoj satnoj srednjoj srčanoj frekvenciji, nakon uzimanja doze, opaža se 1. dana, pri čemu se puls smanjivao u prosjeku 5 do 6 otkucaja u minuti. Smanjenja nakon doze u narednim danima manje su izražena. Uz kontinuirano doziranje srčana se frekvencija počinje povećavati nakon 6. dana i postiže razine kao uz placebo unutar 10 dana nakon početka liječenja.
Srčane frekvencije ispod 40 otkucaja u minuti rijetko su bile opažene. Odgode u atrioventrikularnom provođenju očitovale su se u većini slučajeva kao atrioventrikularni (AV) blokovi prvog stupnja (produljeni PR interval na elektrokardiogramu). U kliničkim ispitivanjima AV blokovi drugog stupnja, obično Mobitz tipa I (Wenckebach), bili su opaženi u manje od 1,7 % bolesnika u vrijeme početka liječenja.
Većina bradiaritmijskih događaja ili odgoda u atrioventrikularnom provođenju bila je asimptomatska, prolazna te se povukla unutar 24 sata i nije zahtijevala prekid liječenja. Ukoliko nakon primjene doze dođe do pojave simptoma (omaglica, bol nesrčanog podrijetla u prsnom košu i glavobolja), potrebno je započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti promatranje dok se simptomi ne povuku. Ako je nužno, učinak smanjenja srčane frekvencije induciran siponimodom može se poništiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.
Preporuka za početak liječenja u bolesnika s određenim već postojećim srčanim stanjima
Kao mjera opreza potrebno je bolesnike sa sljedećim srčanim stanjima promatrati tijekom razdoblja od 6 sati nakon prve doze zbog mogućih znakova i simptoma bradikardije (vidjeti i dio 4.3):
-
sinusna bradikardija (srčana frekvencija < 55 bpm)
-
AV blok prvog ili drugog stupnja [Mobitz tip I] u anamnezi
-
infarkt miokarda u anamnezi ili
-
zatajenje srca u anamnezi (bolesnici s NYHA klasom I i II).
U tih se bolesnika preporučuje napraviti elektrokardiogram (EKG) prije doziranja te na kraju razdoblja promatranja. Ako nakon doze dođe do bradiaritmije ili simptoma povezanih s provođenjem ili ako EKG 6 sati nakon doze pokaže nov nastup AV bloka drugog ili višeg stupnja ili QTc ≥ 500 ms, potrebno je započeti odgovarajuće zbrinjavanje i nastaviti promatranje dok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebna farmakološka terapija, potrebno je nastaviti praćenje preko noći te je potrebno ponoviti 6-satno praćenje nakon druge doze.
Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, siponimod se ne smije koristiti u bolesnika koji imaju:
-
simptomatsku bradikardiju ili rekurentnu sinkopu u anamnezi
-
nekontroliranu hipertenziju ili
-
tešku neliječenu apneju u snu.
U takvih se bolesnika liječenje siponimodom treba razmotriti samo ako su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika te je potrebno zatražiti savjet kardiologa prije početka liječenja kako bi se odredila najprimjerenija strategija praćenja.
Temeljito ispitivanje QT-a pokazalo je da nema značajnog izravnog učinka na produljenje QT intervala i da siponimod nije povezan s aritmogenim potencijalom povezanim s produljenjem QT-a. Početak liječenja može rezultirati smanjenom srčanom frekvencijom i neizravnim produljenjem QT intervala tijekom faze titracije. Siponimod nije bio ispitivan u bolesnika sa značajnim produljenjem QT intervala (QTc > 500 ms) ili onih koji su bili liječeni lijekovima koji produljuju QT interval. Ako se razmatra liječenje siponimodom u bolesnika s već postojećim značajnim produljenjem QT intervala ili koji se već liječe lijekovima koji produljuju QT interval i imaju poznata aritmogena svojstva, potrebno je zatražiti savjet kardiologa prije početka liječenja kako bi se odredila najprikladnija strategija praćenja tijekom početka liječenja.
Siponimod nije bio ispitivan u bolesnika s aritmijama kojima je bilo potrebno liječenje antiaritmicima
klase Ia (npr. kinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes u bolesnika s bradikardijom. Budući da započinjanje liječenja rezultira smanjenom srčanom frekvencijom, siponimod se ne smije koristiti istodobno s tim lijekovima tijekom započinjanja liječenja.
Iskustvo je ograničeno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju blokatorima kalcijevih kanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim tvarima koje mogu smanjiti srčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zato što ti lijekovi nisu bili ispitivani u bolesnika koji su primali siponimod u kliničkim ispitivanjima. Istodobna primjena tih tvari tijekom započinjanja liječenja može biti povezana s teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog potencijalnog aditivnog učinka na srčanu frekvenciju, liječenje siponimodom općenito se ne smije započinjati u bolesnika koji se istodobno liječe tim tvarima (vidjeti dio 4.5). U tih se bolesnika liječenje siponimodom smije razmotriti samo ako su predviđene koristi veće od mogućih rizika.
Ako se razmatra istodobno liječenje jednom od gore navedenih tvari tijekom započinjanja liječenja siponimodom, potrebno je zatražiti savjet kardiologa oko prijelaza na lijek koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućeg praćenja početka liječenja.
Bradiaritmijski učinci izraženiji su kad se siponimod dodaje terapiji beta blokatorom. Za bolesnike koji primaju stabilnu dozu beta blokatora potrebno je provjeriti srčanu frekvenciju u mirovanju prije početka liječenja. Ako je srčana frekvencija u mirovanju > 50 otkucaja u minuti pod kroničnom terapijom beta blokatorom, siponimod se može uvesti. Ako je srčana frekvencija ≤ 50 otkucaja u minuti, liječenje beta blokatorom potrebno je prekinuti dok početna srčana frekvencija ne bude
> 50 otkucaja u minuti. Liječenje siponimodom zatim se može započeti, a liječenje beta blokatorom može se ponovno započeti nakon što se doza siponimoda titracijom poveća na ciljanu dozu održavanja (vidjeti dio 4.5).
Jetrena funkcija
Trebaju biti dostupni noviji (tj. unutar zadnjih 6 mjeseci) nalazi razina transaminaza i bilirubina prije
početka liječenja siponimodom.
U kliničkom ispitivanju faze III bile su opažene razine alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) tri puta veće od gornje granice normale (GGN) u 5,6 % bolesnika liječenih siponimodom 2 mg, u usporedbi s 1,5 % bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima liječenje je bilo prekinuto ako su povišenja bila veća od trostrukog povećanja, a bolesnici su pokazivali simptome povezane s jetrenom funkcijom ili ako su povišenja bila veća od peterostrukog povećanja. U kliničkom ispitivanju faze III, 1 % svih trajnih prekida liječenja ispunjavao je jedan od ovih kriterija.
Bolesnicima u kojih se razviju simptomi koji ukazuju na jetrenu disfunkciju potrebno je provjeriti jetrene enzime, a primjenu siponimoda prekinuti ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Ponovni nastavak terapije ovisit će o tome utvrdi li se neki drugi uzrok oštećenja jetre te o koristima nastavka terapije za bolesnika u odnosu na rizike ponovne pojave jetrene disfunkcije.
Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da bolesnici s od prije postojećom bolešću jetre imaju povećan rizik pojave odstupanja u rezultatima pretraga jetrene funkcije tijekom primjene siponimoda, potreban je oprez u bolesnika sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.
Kožne neoplazme
Karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i druge kožne neoplazme, uključujući karcinom pločastih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC) i maligni melanom, bili su prijavljeni u bolesnika koji su primali siponimod, posebno u bolesnika s dužim trajanjem liječenja (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se pregled kože svim bolesnicima prilikom započinjanja liječenja te zatim svakih 6 do 12 mjeseci uzimajući u obzir kliničku procjenu. Kod dužeg trajanja liječenja, potrebno je redovito provoditi detaljne preglede kože. Bolesnike je potrebno savjetovati da smjesta prijave svom liječniku bilo kakvu sumnjivu leziju na koži. Bolesnike liječene siponimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevom svjetlu bez zaštite. Ti bolesnici ne smiju primati istodobnu fototerapiju s UV-B zračenjem ili PUVA-fotokemoterapiju.
Neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znakovi
Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod primjene drugog modulatora sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora. Takvi događaji nisu bili prijavljeni za siponimod u programu razvoja. Međutim, ako se u bolesnika na terapiji siponimodom razviju bilo kakvi neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znakovi (npr. kognitivni deficiti, promjene ponašanja, kortikalne vidne smetnje ili bilo koji drugi neurološki kortikalni simptomi/znakovi ili bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje intrakranijalnog tlaka) ili ubrzano neurološko pogoršanje, potrebno je odmah dogovoriti kompletan fizikalni i neurološki pregled te razmotriti snimanje MR-om.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama
Kod prijelaza s drugih terapija koje modificiraju tijek bolesti, moraju se razmotriti poluvijek i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunosni učinak te istovremeno minimalizirao rizik od reaktivacije bolesti. Preporučuje se provjeriti broj perifernih limfocita (KKS) prije početka liječenja siponimodom kako bi se osiguralo da su se povukli imunosni učinci prethodne terapije (tj. citopenija).
Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnih učinaka alemtuzumaba opisanih u njegovim informacijama o lijeku, ne preporučuje se započeti liječenje siponimodom nakon alemtuzumaba.
Siponimod se općenito može započeti odmah nakon prestanka uzimanja beta interferona ili
glatirameracetata.
Učinci na krvni tlak
Bolesnici s hipertenzijom koja se ne kontrolira lijekovima bili su isključeni iz sudjelovanja u kliničkim ispitivanjima pa je indiciran poseban oprez ako se bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom liječe siponimodom.
Hipertenzija je bila češće prijavljena u bolesnika na siponimodu (12,6 %) nego u onih koji su dobivali placebo (9,0 %) u kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s SPMS-om. Liječenje siponimodom imalo je za posljedicu povećanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka koje je počelo rano nakon početka liječenja, postiglo maksimalan učinak nakon otprilike 6 mjeseci liječenja (sistolički 3 mmHg, dijastolički 1,2 mmHg) i ostalo stabilno nakon toga. Učinak se održao uz nastavak liječenja.
Potrebno je redovito pratiti krvni tlak tijekom liječenja siponimodom. Genotip CYP2C9
Prije početka liječenja siponimodom bolesnicima se mora genotipizirati CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolizatorski status (vidjeti dio 4.2). Bolesnici homozigotni za CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotip: otprilike 0,3 do 0,4 % populacije) ne smiju se liječiti siponimodom. Primjena siponimoda u tih bolesnika rezultira znatno povišenim razinama siponimoda u plazmi. Preporučena doza održavanja je 1 mg dnevno u bolesnika s genotipom CYP2C9*2*3 (1,4-1,7 % populacije) te u bolesnika s genotipom *1*3 (9-12 % populacije) kako bi se izbjegla povećana izloženost siponimodu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Žene reproduktivne dobi
Zbog rizika za fetus siponimod je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju. Prije početka liječenja žene reproduktivne dobi potrebno je informirati o riziku za fetus, moraju imati negativan test na trudnoću i moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te još najmanje 10 dana nakon prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Prekid terapije siponimodom
Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povrat bolesti, rijetko je bila prijavljena nakon prekida terapije drugim modulatorom S1P receptora. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost teške egzacerbacije bolesti nakon prekida liječenja siponimodom. Bolesnike treba pratiti zbog uočavanja relevantnih znakova moguće teške egzacerbacije ili povrata visoke aktivnosti bolesti nakon prekida siponimoda te započeti odgovarajuće liječenje prema potrebi.
Nakon prekida terapije siponimodom, siponimod ostaje u krvi do 10 dana. Započinjanje drugih terapija tijekom tog intervala rezultirat će istodobnom izloženošću siponimodu.
Nakon prestanka terapije siponimodom zbog pojave PML-a, preporučuje se nadzirati bolesnika zbog razvoja upalnog sindroma imunosne rekonstitucije (PML-IRIS) (vidjeti dio „Progresivna multifokalna leukoencefalopatija” iznad).
U velikoj većini (90 %) bolesnika oboljelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u normalan raspon u roku od 10 dana od prekida terapije. Međutim, rezidualni farmakodinamički učinci, kao što su učinci snižavanja broja perifernih limfocita, mogu potrajati do 3 ‒ 4 tjedna nakon posljednje doze. Primjena imunosupresiva tijekom ovog razdoblja može dovesti do aditivnog učinka na imunosni sustav pa je zato potreban oprez tijekom 3 do 4 tjedna nakon posljednje doze.
Interferencija s hematološkim testiranjem
Budući da siponimod smanjuje broj limfocita u krvi putem redistribucije u sekundarnim limfoidnim organima, broj limfocita u perifernoj krvi ne može se koristiti za evaluaciju statusa limfocitne podskupine u bolesnika liječenog siponimodom. Laboratorijski testovi koji uključuju uporabu cirkulirajućih mononuklearnih stanica zahtijevaju veće volumene krvi zbog smanjenja broja cirkulirajućih limfocita.
Pomoćne tvari
Tablete sadrže sojin lecitin. Bolesnici koji su preosjetljivi na kikiriki ili soju ne smiju uzimati siponimod (vidjeti dio 4.3).
Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Antineoplastične, imunomodulacijske ili imunosupresivne terapije
Siponimod nije bio ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim, imunomodulacijskim ili imunosupresivnim terapijama. Potreban je oprez tijekom istodobne primjene zbog rizika od aditivnih imunosnih učinaka tijekom takve terapije te u tjednima nakon prekida primjene bilo kojeg od ovih lijekova (vidjeti dio 4.4).
Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnih učinaka alemtuzumaba opisanih u njegovim informacijama o lijeku, ne preporučuje se započeti liječenje siponimodom nakon alemtuzmaba osim ako je jasno da su koristi liječenja veće od rizika za pojedinačnog bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Antiaritmici, lijekovi koji produljuju QT interval, lijekovi koji mogu smanjiti srčanu frekvenciju
Tijekom započinjanja liječenja siponimod se ne smije istodobno koristiti u bolesnika koji primaju antiaritmike klase Ia (npr. kinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol), lijekove koji produljuju QT interval s poznatim aritmogenim svojstvima, blokatore kalcijevih kanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili druge tvari koje mogu smanjiti srčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zbog potencijalnih aditivnih učinaka na srčanu frekvenciju (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni tih lijekova sa siponimodom.
Istodobna primjena tih tvari tijekom započinjanja liječenja može biti povezana s teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog učinka na srčanu frekvenciju, liječenje siponimodom općenito se ne smije započinjati u bolesnika koji se istodobno liječe tim lijekovima (vidjeti dio 4.4).
Ako se razmatra liječenje siponimodom, potrebno je zatražiti savjet kardiologa oko prijelaza na lijek
koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućeg praćenja kod početka liječenja. Beta blokatori
Potreban je oprez kad se započinje terapija siponimodom u bolesnika koji primaju beta blokatore zbog aditivnih učinaka na smanjenje srčane frekvencije (vidjeti dio 4.4). Liječenje beta blokatorom može se započeti u bolesnika koji primaju stabilne doze siponimoda.
Negativan kronotropni učinak istodobne primjene siponimoda i propranolola bio je ocjenjivan u posebnom ispitivanju farmakodinamike/sigurnosti. Dodavanje propranolola siponimodu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže imalo je manje izražene negativne kronotropne učinke (manje nego aditivne) u usporedbi s dodavanjem siponimoda propranololu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže (aditivni učinak na srčanu frekvenciju).
Cijepljenje
Primjena živih atenuiranih cjepiva može uključivati rizik od infekcije i zato se treba izbjegavati tijekom liječenja siponimodom te 4 tjedna nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).
Tijekom liječenja i još do 4 tjedna nakon liječenja siponimodom cjepiva mogu biti manje učinkovita. Smatra se da djelotvornost cijepljenja nije ugrožena ako se liječenje siponimodom privremeno zaustavi 1 tjedan prije cijepljenja i još 4 tjedna nakon cijepljenja. U posebnom ispitivanju faze I u zdravih dobrovoljaca, liječenje siponimodom tijekom kojeg su se primijenila cjepiva protiv gripe ili tijekom kojeg su napravljene kraće pauze (trajanja od 10 dana prije do 14 dana nakon cijepljenja) pokazalo je inferiorne stope odgovora (otprilike 15 % do 30 % niže) u usporedbi s placebom, dok učinkovitost PPV 23 cjepiva nije bila umanjena istodobnim liječenjem siponimodom (vidjeti dio 4.4).
Potencijal drugih lijekova da utječu na farmakokinetiku siponimoda
Citokrom P450 (CYP2C9) je glavni enzim koji metabolizira siponimod, pri čemu čini 79,5% ukupnog metabolizma kod osoba s ekstenzivnim metabolizmom koji imaju genotip CYP2C9*1*1. Preostala eliminacija siponimoda pripisuje se različitim drugim citokromima, od kojih svaki doprinosi manjem dijelu eliminacije.
CYP2C9 inhibitori
Istodobna primjena siponimoda i lijekova koji uzrokuju umjerenu ili jaku inhibiciju CYP2C9 se ne
preporučuje, jer se očekuje klinički značajno povećanje izloženosti siponimodu za 2 odnosno 4 puta.
Istodobna primjena flukonazola (umjerenog CYP2C9/CYP3A4 dualnog inhibitora) 200 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže te jednokratne doze od 4 mg siponimoda u zdravih dobrovoljaca s genotipom CYP2C9*1*1 dovelo je do dvostrukog povećanja u površini ispod krivulje (AUC) siponimoda. Prema evaluaciji potencijala za interakciju lijekova koristeći fiziološki utemeljeno farmakokinetičko (PBPK) modeliranje, predviđa se povećanje AUC-a od najviše 2,2 puta, s bilo kojim tipom umjerenog CYP2C9 inhibitora ovisno o genotipu CYP2C9.
CYP2C9 i CYP3A4 induktori
Siponimod se može kombinirati s većinom tipova CYP2C9 i CYP3A4 induktora. Međutim, zbog očekivanog smanjenja izloženosti siponimodu, potrebno je razmotriti prikladnost i moguću korist liječenja kad se siponimod kombinira:
-
s dualnim, snažnim CYP3A4/umjerenim CYP2C9 induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin) u svih bolesnika bez obzira na genotip. Istodobna primjena 2 mg siponimoda i 600 mg rifampicina smanjila je siponimod AUCtau,ss i Cmax,ss za 57% odnosno 45% u CYP2C9*1*1 ispitanika.
-
s umjerenim CYP3A4 induktorima (npr. efavirenz, modafinil) u bolesnika s genotipom CYP2C9*1*3 ili *2*3. Najizraženije smanjenje izloženosti siponimodu, za 35% (AUCtau,ss) i 39% (Cmax,ss), predviđa se kod istodobne primjene 1 mg siponimoda dnevno i 600 mg efavirenza dnevno u bolesnika s genotipom CYP2C9*1*3, u usporedbi s onima koji imaju genotip CYP2C9*1*1 i primaju preporučenu dozu od 2 mg siponimoda bez drugih lijekova. Nema dostupnih kliničkih podataka o kombinaciji siponimoda s umjerenim induktorima CYP3A4.
Oralni kontraceptivi
Istodobna primjena sa siponimodom nije otkrila klinički relevantne učinke na farmakokinetiku i farmakodinamiku oralnog kontraceptiva s kombinacijom etinilestradiola i levonorgestrela. Stoga se djelotvornost ispitivanog oralnog kontraceptiva održala tijekom liječenja siponimodom.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene,
međutim, ne očekuje se učinak siponimoda na djelotvornost oralnih kontraceptiva.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u žena
Siponimod je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zato prije početka liječenja u žena reproduktivne dobi mora biti dostupan negativan rezultat testa na trudnoću te ih je potrebno informirati o ozbiljnom riziku za fetus. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te najmanje deset dana nakon posljednje doze siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Specifične mjere su također uključene u edukacijski paket za liječnika. Ove se mjere moraju provesti prije nego što siponimod bude propisan bolesnicama i tijekom liječenja.
Kad se prekida terapija siponimodom radi planiranja trudnoće, potrebno je imati u vidu mogući
povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni siponimoda u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksičnost i fetotoksičnost uzrokovanu siponimodom u štakora i kunića te teratogenost u štakora, uključujući embriofetalne smrti i koštane ili visceralne malformacije pri razinama izloženosti koje su usporedive izloženosti u ljudi pri dnevnoj dozi od 2 mg (vidjeti dio 5.3). Uz to, kliničko iskustvo s drugim modulatorom sfingozin-1-fosfat receptora ukazalo je na dvostruko veći rizik od velikih kongenitalnih malformacija kad se primjenjuje tijekom trudnoće, u usporedbi sa stopom opaženom u općoj populaciji.
Posljedično tome, siponimod je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Potrebno je prekinuti primjenu siponimoda najmanje 10 dana prije no što se planira trudnoća (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tijekom liječenja, primjena siponimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati medicinski savjet oko rizika od štetnih učinaka za fetus povezanih s liječenjem te obaviti preglede ultrazvukom.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se siponimod ili njegovi glavni metaboliti u majčino mlijeko. Siponimod i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora. Siponimod se ne smije koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Učinak siponimoda na plodnost u ljudi nije bila ocjenjivana. Siponimod nije imao nikakav učinak na muške reproduktivne organe u štakora i majmuna ili na parametre plodnosti u štakora.
Siponimod ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, povremeno može doći do omaglice kad se započinje terapija siponimodom. Stoga, bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima tijekom prvog dana započinjanja liječenja siponimodom (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil siponimoda temeljen je na podacima iz osnovnog kliničkog ispitivanja. Najčešće nuspojave zabilježene u osnovnom dijelu ispitivanja A2304 bile su glavobolja (15 %) i hipertenzija (12,6 %). Sigurnosne informacije iz nastavka dugoročnog ispitivanja A2304 bile su u skladu s onima uočenim u osnovnom dijelu ispitivanja.
Tablični popis nuspojava
Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2 Tablični popis nuspojava| Infekcije i infestacije | |
| Često | Herpes zoster |
| Rijetko | Progresivna multifokalna leukoencefalopatija |
| Nepoznato | Kriptokokni meningitis |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |
| Često | Melanocitni madežKarcinom bazalnih stanica |
| Nepoznato | Karcinom pločastih stanica Maligni melanom |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Često | Limfopenija |
| Poremećaji imunosnog sustava | |
| Rijetko | Upalni sindrom imunosne rekonstitucije (IRIS) |
| Nepoznato | Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip, urtikariju i angioedem |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | Glavobolja |
| Često | Omaglica Napadaj Tremor |
| Poremećaji oka | |
| Često | Makularni edem |
| Srčani poremećaji | |
| Često | BradikardijaAtrioventrikularni blok (prvog i drugog stupnja) |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | Hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Često | MučninaProljev |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Često | Bol u ekstremitetu |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Često | Periferni edem Astenija |
| Pretrage | |
| Vrlo često | Povišene vrijednosti rezultata testova funkcije jetre |
| Često | Smanjene vrijednosti na testu plućne funkcije |
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s SPMS-om ukupna stopa infekcija bila je usporediva
između bolesnika na siponimodu i onih koji su primali placebo (49,0 % u odnosu na 49,1 %). Međutim, prijavljeno je povećanje stope herpes zoster infekcija uz siponimod (2,5 %) u usporedbi s placebom (0,7 %).
Slučajevi meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima pojavili su se uz siponimod u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM) također su prijavljeni za siponimod (vidjeti dio 4.4).
Makularni edem
Makularni edem bio je češće prijavljen u bolesnika koji su primali siponimod (1,8 %) nego u onih koji su primali placebo (0,2 %). Iako se većina slučajeva pojavila u roku od 3 do 4 mjeseca od početka primjene siponimoda, bilo je prijavljenih slučajeva i u bolesnika liječenih siponimodom dulje od
6 mjeseci (vidjeti dio 4.4). Neki su bolesnici imali zamagljeni vid ili smanjenu vidnu oštrinu, ali drugi su bili asimptomatski i dijagnoza im se postavila na rutinskom oftalmološkom pregledu. Makularni edem općenito se popravio ili povukao spontano nakon prekida liječenja. Nije se ocjenjivao rizik od povrata nakon ponovnog uvođenja lijeka.
Bradiaritmija
Započinjanje liječenja siponimodom rezultira prolaznim smanjenjem srčane frekvencije, a može biti povezano i s odgodama u atrioventrikularnom provođenju (vidjeti dio 4.4). Bradikardija je bila prijavljena u 6,2 % bolesnika liječenih siponimodom u usporedbi s 3,1 % na placebu, a AV blok u 1,7 % bolesnika liječenih siponimodom u usporedbi s 0,7 % na placebu (vidjeti dio 4.4).
Maksimalno smanjenje srčane frekvencije opaža se u prvih 6 sati nakon doze.
Prolazno, o dozi ovisno smanjenje srčane frekvencije bilo je opaženo tijekom faze inicijalnog doziranja i stabiliziralo se pri dozama od ≥ 5 mg. Događaji bradiaritmije (AV blokovi i sinusne pauze) bili su opaženi uz veću incidenciju kod terapije siponimodom u usporedbi s placebom.
Većina AV blokova i sinusnih pauza pojavila se iznad terapijske doze od 2 mg, sa zamjetno većom
incidencijom u uvjetima bez titracije doze u usporedbi s titracijom.
Smanjenje srčane frekvencije uzrokovano siponimodom može se obrnuti atropinom ili izoprenalinom.
Testovi jetrene funkcije
Povišeni jetreni enzimi (uglavnom povišeni ALT) bili su prijavljeni u oboljelih od MS-a liječenih siponimodom. U ispitivanju faze III u bolesnika s SPMS-om, povišenja rezultata testa jetrene funkcije bila su češće opažena u bolesnika na siponimodu (11,3 %) nego u onih na placebu (3,1 %), uglavnom zbog povišenja jetrenih transaminaza (ALT/AST) i GGT-a. Do većine povišenja došlo je unutar
6 mjeseci od početka liječenja. Razine ALT-a vratile su se u normalu unutar otprilike 1 mjesec nakon prekida primjene siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Krvni tlak
U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s SPMS-om, hipertenzija je bila češće zabilježena u bolesnika na siponimodu (12,6 %) nego u onih koji su dobivali placebo (9,0 %). Liječenje siponimodom rezultiralo je povišenjem sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka koje je nastupilo brzo nakon početka liječenja, s vrhuncem nakon otprilike 6 mjeseci liječenja (sistolički 3 mmHg, dijastolički 1,2 mmHg) i nakon toga ostalo stabilno. Učinak se održao s nastavkom liječenja.
Napadaji
U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s SPMS-om, napadaji su bili prijavljeni u 1,7 % bolesnika
liječenih siponimodom u usporedbi s 0,4 % na placebu.
Respiratorni učinci
Manja smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV1) i difuzijskog kapaciteta za ugljikov monoksid (DLCO) bila su opažena uz liječenje siponimodom. Nakon 3. i
6. mjeseca liječenja u kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s SPMS-om, srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti FEV1 u siponimod skupini bile su -0,1 L u svakoj vremenskoj točki, bez promjena u placebo skupini. Ta su opažanja bila nešto veća (srednja promjena FEV1 otprilike 0,15 L u odnosu na početnu vrijednost) u bolesnika s respiratornim poremećajima poput kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) ili astme liječenih siponimodom. Kod kroničnog liječenja to smanjenje nije uzrokovalo klinički značajne nuspojave te nije bilo povezano s povećanim brojem prijavljenih slučajeva kašlja ili dispneje (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U zdravih ispitanika utvrđeno je da je najviša jednokratna podnošljiva doza 25 mg na temelju pojave simptomatske bradikardije nakon jednokratnih doza od 75 mg. Nekoliko je ispitanika primilo neplanirane doze do 200 mg dnevno tijekom 3 do 4 dana i imalo asimptomatska blaga do umjerena prolazna povišenja rezultata testova jetrene funkcije.
Jedan bolesnik (s depresijom u anamnezi) koji je uzeo 84 mg siponimoda imao je blago povećanje
jetrenih transaminaza.
Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje siponimodu ili se dogodi tijekom faze titracije doze siponimoda, važno je paziti na znakove i simptome bradikardije, što bi moglo uključivati praćenje preko noći. Potrebno je redovito mjeriti puls i krvni tlak te napraviti elektrokardiogram (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Nema specifičnog antidota za siponimod. Ni dijaliza ni izmjena plazme ne bi rezultirali znatnim uklanjanjem siponimoda iz tijela.
Farmakološka svojstva - Mayzent 2 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, modulatori sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora, ATK oznaka: L04AE03
Mehanizam djelovanja
Siponimod je modulator sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora. Siponimod se selektivno veže za dva od pet G-protein vezanih receptora (GPCR) za S1P, točnije S1P1 i S1P5. Djelujući kao funkcionalni antagonist na S1P1 receptore na limfocitima, siponimod sprječava izlazak limfocita iz limfnih čvorova. To smanjuje recirkulaciju T-stanica u središnji živčani sustav (SŽS) kako bi se ograničila središnja upala.
Farmakodinamički učinci
Smanjenje limfocita u perifernoj krvi
Siponimod uzrokuje o dozi ovisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi unutar 6 sati od prve doze, zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima.
Uz kontinuirano dnevno doziranje broj limfocita nastavlja se smanjivati te postiže medijan najniže vrijednosti (90 % CI) broja limfocita od otprilike 0,560 (0,271-1,08) stanica/nL u tipičnog bolesnika s SPMS-om i CYP2C9*1*1 ili *1*2 koji nije Japanac, što iznosi 20-30 % početne vrijednosti. Niski broj limfocita održava se uz svakodnevno doziranje.
U velike većine (90 %) oboljelih od SPMS-a broj limfocita vraća se u normalan raspon unutar 10 dana od prekida terapije. Nakon prekida liječenja siponimodom rezidualni učinci snižavanja broja perifernih limfocita mogu se zadržati do 3-4 tjedna nakon posljednje doze.
Srčana frekvencija i ritam
Siponimod uzrokuje prolazno smanjenje srčane frekvencije i atrioventrikularnog provođenja na početku liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), što je mehanistički povezano s aktivacijom ulazno ispravljačkih kalijevih kanala povezanih s G proteinom (engl. G protein coupled inwardly rectifying potassium channels (GIRK)) putem stimulacije S1P1 receptora koja dovodi do stanične hiperpolarizacije i smanjene ekscitabilnosti. Zbog svog funkcionalnog antagonizma na S1P1 receptorima, inicijalna titracija siponimoda uzastopno desenzibilizira GIRK kanale dok se ne postigne doza održavanja.
Potencijal produljenja QT intervala
Učinci terapijskih (2 mg) i supraterapijskih (10 mg) doza siponimoda na srčanu repolarizaciju bili su istraživani u temeljitom ispitivanju QT-a. Rezultati nisu ukazivali na aritmogeni potencijal povezan s produljenjem QT-a uz siponimod. Siponimod je povećao srednju vrijednost QTcF-a korigiranu za placebo i prilagođenu prema početnoj vrijednosti (ΔΔQTcF) za više od 5 ms, uz najveći srednji učinak od 7,8 ms (2 mg) odnosno 7,2 ms (10 mg) 3 sata nakon doze. Gornja granica jednostranog 95 % CI za ΔΔQTcF u svim vremenskim točkama ostala je ispod 10 ms. Kategorijska analiza nije otkrila nikakve vrijednosti QTc intervala tijekom liječenja iznad 480 ms, nikakva povišenja QTc intervala u odnosu na početni za više od 60 ms i nikakvu korigiranu ili nekorigiranu vrijednost QT/QTc intervala koja je premašivala 500 ms.
Plućna funkcija
Liječenje siponimodom s jednokratnom ili višestrukim dozama tijekom 28 dana nije povezano s klinički relevantnim povećanjima u otporu dišnih puteva mjerenom forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi (FEV1) i forsiranim ekspiratornim protokom (FEF) tijekom ekspiracije 25 do 75 % forsiranog vitalnog kapaciteta (FEF25-75%). Blagi trend smanjenog FEV1 bio je primijećen pri neterapijskim jednokratnim dozama (> 10 mg). Višestruke doze siponimoda bile su povezane s blagim do umjerenim promjenama u FEV1 i FEF25-75% koje nisu bile ovisne o dozi i dobu dana te nisu bile povezane ni s kakvim kliničkim znakovima povećanog otpora dišnih puteva.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost siponimoda bila je ispitivana u ispitivanju faze III u kojem su se u bolesnika s SPMS-om ocjenjivale doze od 2 mg uzimane jedanput na dan.
Ispitivanje A2304 (EXPAND) za SPMS
Osnovni dio ispitivanja A2304 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III, s dizajnom vođenim događajima i trajanjem praćenja, u bolesnika s SPMS-om koji su imali dokumentirane dokaze progresije u prethodne 2 godine bez relapsa ili neovisno o relapsima, bez dokaza relapsa u 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje te s rezultatom na Proširenoj ljestvici za ocjenu stupnja onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 3,0 do 6,5 kod ulaska u ispitivanje. Medijan početne vrijednosti EDSS-a bio je 6,0. Bolesnici u dobi iznad 61 godine nisu bili uključeni. Što se tiče aktivnosti bolesti, značajke na temelju kojih se određuje upalna aktivnost u SPMS-u mogu biti relapsi ili snimci (tj. Gd-pojačane T1 lezije ili aktivne [nove ili povećavajuće] T2 lezije).
Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 na primanje siponimoda 2 mg jedanput na dan ili placeba. Kliničke evaluacije obavljene su na probiru te svaka 3 mjeseca i u vrijeme relapsa. Evaluacije MR-om bile su obavljene na probiru te svakih 12 mjeseci.
Mjera primarnog ishoda ispitivanja bila je vrijeme do 3-mjesečne potvrđene progresije onesposobljenosti (engl. confirmed disability progression, CDP) određene kao povećanje EDSS-a od najmanje 1 boda u odnosu na početni (povećanje od 0,5 bodova za bolesnike s početnim EDSS-om od 5,5 ili više) koje se održalo 3 mjeseca. Ključne mjere sekundarnog ishoda bile su vrijeme do 3-mjesečnog potvrđenog pogoršanja od najmanje 20 % u odnosu na početni rezultat na testu hodanja uz mjerenje vremena (engl. timed 25-foot walk test, T25W) te promjena volumena T2 lezija u odnosu na početni. Dodatne mjere sekundarnog ishoda uključivale su vrijeme do 6-mjesečnog CDP-a, postotak promjene volumena mozga i mjere aktivnosti upalne bolesti (anualizirana stopa relapsa, lezije na MR-u). Promjena u brzini kognitivnog procesuiranja prema rezultatu na testu analogije simbola i znamenki (engl. Symbol Digit Modality Test) bila je eksploratorna mjera ishoda.
Trajanje ispitivanja bilo je različito za pojedinačne bolesnike (medijan trajanja ispitivanja bio je 21 mjesec, raspon: 1 dan do 37 mjeseci).
Ispitivanje je uključivalo randomizaciju 1651 bolesnika na primanje ili siponimoda 2 mg (N = 1105) ili placeba (N = 546); 82 % bolesnika liječenih siponimodom te 78 % bolesnika liječenih placebom dovršilo je ispitivanje. Medijan dobi bio je 49 godina, medijan trajanja bolesti bio je 16 godina, a medijan rezultata na EDSS-u bio je 6,0 na početku. Ukupno 64 % bolesnika nije imalo relapse u
2 godine prije uključivanja u ispitivanje, a 76 % nije imalo gadolinijem (Gd) pojačane lezije na svojoj početnoj snimci MR-om. Ukupno 78 % bolesnika prethodno se liječilo terapijom za svoj MS.
Vrijeme do nastupa 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a bilo je značajno odgođeno uz siponimod, sa smanjenjem rizika od 3-mjesečnog CDP-a za 21 % u usporedbi s placebom (omjer hazarda [HR] 0,79, p = 0,0134) i smanjenjem rizika od 6-mjesečnog CDP-a za 26 % u usporedbi s placebom (HR 0,74,
p = 0,0058).
Slika 1 Bolesnici s 3-mjesečnim i 6-mjesečnim CDP-om na temelju EDSS-a - Kaplan-Meierove krivulje (analiza potpunog skupa podataka, ispitivanje A2304)Postotak bolesnika s 3-mjesečnim CDP-om
Vrijeme do 3-mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo
Vrijeme do 6-mjesečnog CDP-a u odnosu
na placebo
Omjer hazarda: 0,74, p = 0,0058; (95 % Cl: 0,60; 0,92); smanjenje rizika: 26 %Postotak ispitanika s 6-mjesečnim CDP-om
50 (mjera primarnog ishoda) 50
40 40
30 30
20 20
10 Omjer hazarda: 0,79, p = 0,0134; (95 %
Cl: 0,65; 0,95); smanjenje rizika: 21 %0
0 6 12 18 24 30 36 42
Mjesec ispitivanja10
0
0 6 12 18 24 30 36 42
Mjesec ispitivanjaBroj bolesnika pod rizikom Broj bolesnika pod rizikom
| Siponimod 1099 947 | 781 | 499 | 289 | 101 | 4 | 0 Siponimod | 1099 | 960 | 811 | 525 | 306 | 106 | 5 | 0 |
| Placebo 546 463 | 352 | 223 | 124 | 35 | 0 | 0 Placebo | 546 | 473 | 361 | 230 | 128 | 37 | 1 | 0 |
Siponimod (N = 1099) Placebo (N = 546)
Tablica 3 Klinički rezultati i rezultati MR-a u ispitivanju A2304| Mjere ishoda | A2304 (EXPAND) | |
| Siponimod 2 mg(n = 1099) | Placebo (n = 546) | |
| Kliničke mjere ishoda | ||
| Primarni ishod djelotvornosti:Udio bolesnika s 3-mjesečnom potvrđenomprogresijom onesposobljenosti (mjera primarnog ishoda) | 26,3 % | 31,7 % |
| Smanjenje rizika1 | 21 % (p = 0,0134) | |
| Udio bolesnika s 3-mjesečnim potvrđenimpovećanjem od 20 % na vremenskom testu hodanja (T25W) | 39,7 % | 41,4 % |
| Smanjenje rizika1 | 6 % (p = 0,4398) | |
| Udio bolesnika sa 6-mjesečnom potvrđenomprogresijom onesposobljenosti | 19,9 % | 25,5 % |
| Smanjenje rizika1 | 26 % [(p = 0,0058)]6 | |
| Anualizirana stopa relapsa (ARR) | 0,071 | 0,152 |
| Smanjenje stope2 | 55 % [(p < 0,0001)]6 | |
| Mjere ishoda na MR-u | ||
| Promjena volumena T2 lezija u odnosu napočetnu vrijednost (mm3)3 | + 184 mm3 | + 879 mm3 |
| Razlika u promjeni volumena T2 lezija | - 695 mm3 (p < 0,0001)7 | |
| Postotak promjene volumena mozga u odnosu napočetnu vrijednost (95 % CI)3 | - 0,497 % | - 0,649 % |
| Razlika u postotku promjene volumena mozga | 0,152 % [(p = 0,0002)]6 | |
| Prosječan kumulativni broj Gd-pojačanih T1 lezija (95 % CI)4 | 0,081 | 0,596 |
| Smanjenje stope | 86 % [(p < 0,0001)]6 | |
| Udio bolesnika s pogoršanjem od 4 boda na testu analogije simbola i znamenki (SDMT)5 | 16,0 % | 20,9 % |
| Smanjenje rizika1 | 25 % [(p = 0,0163)]6 | |
| 1 Iz Coxovog modeliranja za vrijeme do progresije2 Iz modela za rekurentne događaje3 Prosjek tijekom 12. i 24. mjeseca4 Do 24. mjeseca5 Potvrđeno nakon 6 mjeseci6 [Nominalna p-vrijednost za mjere ishoda koje nisu uključene u hijerarhijsko testiranje niti prilagođene za višestrukost]7 p vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja mjereishoda | ||
Rezultati ispitivanja pokazali su varijabilno ali dosljedno smanjenje rizika u vremenu do 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a uz siponimod u usporedbi s placebom u podskupinama definiranim na temelju spola, dobi, aktivnosti relapsa prije ispitivanja, početne aktivnosti bolesti na MR-u, trajanja bolesti i razina onesposobljenosti na početku.
U podskupini bolesnika (n = 779) s aktivnom bolešću (definirano kao bolesnici s relapsom unutar
2 godine prije ispitivanja i/ili prisutnošću Gd-pojačanih T1 lezija na početku) početne karakteristike
bile su slične ukupnoj populaciji. Medijan dobi bio je 47 godina, medijan trajanja bolesti bio je 15 godina i medijan EDSS rezultata na početku je bio 6,0.
Vrijeme do nastupa 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a bilo je značajno odgođeno u bolesnika liječenih siponimodom s aktivnom bolešću, za 31 % u usporedbi s placebom (omjer
hazarda [HR] 0,69; 95 % CI: 0,53; 0,91) odnosno za 37 % u usporedbi s placebom (HR 0,63; 95 % CI:
0,47; 0,86). ARR (potvrđeni relapsi) bio je smanjen za 46 % (ARR omjer 0,54; 95 % CI: 0,39; 0,77) u usporedbi s placebom. Relativno smanjenje stope kumulativnog broja Gd-pojačanih T1 lezija tijekom 24 mjeseca bilo je 85 % (omjer stope 0,155; 95 % CI: 0,104; 0,231) u usporedbi s placebom. Razlike u promjeni volumena T2 lezija i u postotku promjene volumena mozga (prosjek tijekom 12 mjeseci i
24 mjeseca) u usporedbi s placebom bile su -1163 mm3 (95 % CI: -1484; -843 mm3) odnosno 0,141 %
(95 % CI: 0,020; 0,261 %).
Slika 2 Bolesnici s 3-mjesečnim i 6-mjesečnim CDP-om na temelju EDSS-a - Kaplan Meierove krivulje – podskupina s aktivnim SPMS-om (analiza potpunog skupa podataka, ispitivanje A2304)Vrijeme do 3-mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo
(mjera primarnog ishoda)
Omjer hazarda: 0,69 (95 % Cl: 0,53;
0,91); smanjenje rizika: 31 %
50
Vrijeme do 6-mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo
Omjer hazarda: 0,63 (95 % Cl: 0,47;
0,86); smanjenje rizika: 37 %
Postotak bolesnika sa 6-mjesečnim CDP-om
40
Postotak bolesnika s 3-mjesečnim CDP-om
40
30
30
20
20
10
10
0 0
0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42
Broj bolesnika pod rizikom
Mjesec ispitivanjaBroj bolesnika pod rizikom
Mjesec ispitivanja| Siponimod | 516 | 439 | 376 | 245 | 149 | 48 | 1 | 0 Siponimod | 516 | 447 | 391 | 258 | 156 | 51 | 1 | 0 |
| Placebo | 263 | 221 | 164 | 112 | 68 | 19 | 0 | 0 Placebo | 263 | 225 | 171 | 115 | 68 | 20 | 0 | 0 |
Siponimod (N = 516) Placebo (N = 263)
U podskupini bolesnika (n = 827) bez znakova i simptoma aktivnosti bolesti (definirano kao bolesnici bez relapsa unutar 2 godine prije ispitivanja i bez prisutnosti Gd-pojačanih T1 lezija na početku), učinci na 3-mjesečni i 6-mjesečni CDP bili su mali (smanjenje rizika iznosilo je 7 % odnosno 13 %).
Post-hoc analiza ispitivanja A2304 (EXPAND) pokazala je da je siponimod odgodio progresiju do EDSS-a ≥ 7,0 (održano do kraja ispitivanja, odnosno vremena do invalidskih kolica), rezultirajući smanjenjem rizika od 38 % (HR iz Coxovog modela 0,62; 95 % CI: 0,41; 0,92). Kaplan-Meierova procjena postotka bolesnika kojima je onesposobljenost progredirala do EDSS-a ≥ 7,0 u 24. mjesecu bila je 6,97 % u siponimod skupini i 8,72 % u placebo skupini. U podskupini bolesnika s aktivnim SPMS-om, smanjenje rizika bilo je 51 % (HR 0,49; 95 % CI: 0,27; 0,90), a Kaplan-Meierove procjene u 24. mjesecu bile su 6,51 % u siponimod skupini te 8,69 % u placebo skupini. Budući da su ti rezultati eksplorativne prirode, potrebno ih je interpretirati s oprezom.
Nakon osnovnog dijela ispitivanja A2304 uslijedio je otvoreni nastavak ispitivanja s jednom skupinom. Cilj nastavka ispitivanja bio je istraživačke prirode, a postavljen je kako bi se procijenila dugoročna djelotvornost i sigurnost siponimoda tijekom dodatnih 7 godina liječenja. Od ukupnog broja randomiziranih bolesnika, 68 % (n = 1120) sudjelovalo je u nastavku, a 29 % (n = 485) završilo je nastavak ispitivanja A2304. Kaplan-Meierova procjena postotka bolesnika sa 6-mjesečnim CDP-om u 108. mjesecu bila je 64,7 % u skupini koja je kontinuirano primala siponimod i 68,4 % u skupini bolesnika koji su prešli s placeba na siponimod nakon osnovnog dijela ispitivanja. U bolesnika s aktivnim SPMS-om, Kaplan-Meierova procjena postotka bolesnika sa 6-mjesečnim CDP-om u
108. mjesecu bila je 62,9 % u skupini koja je kontinuirano primala siponimod i 68,1 % u skupini bolesnika koji su prešli s placeba na siponimod nakon osnovnog dijela ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka siponimod u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Vrijeme (Tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) nakon višekratne peroralne primjene siponimoda iznosi oko 4 sata (raspon: 2 do 12 sati). Apsorpcija siponimoda je ekstenzivna (≥ 70 %, na temelju količine radioaktivnosti izlučene u urinu i količine metabolita u stolici ekstrapolirane u beskonačnost). Apsolutna oralna bioraspoloživost siponimoda iznosi otprilike 84 %.
Za 2 mg siponimoda koji se daje jedanput dnevno tijekom 10 dana, srednji Cmax od 30,4 ng/ml i srednji AUCtau od 558 h*ng/ml bili su opaženi 10. dana. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je dosegnuto nakon ponavljane primjene siponimoda tijekom otprilike 6 dana jedanput na dan.
Usprkos odgodi Tmax na 8 sati nakon jednokratne doze, unos hrane nije imao učinka na sistemsku izloženost siponimodu (Cmax i AUC) pa se siponimod može uzimati bez obzira na obroke (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Siponimod se distribuira u tkiva s umjerenim srednjim volumenom distribucije od 124 litre. Frakcija siponimoda koja se nalazi u plazmi je 68 % u ljudi. Siponimod lako prelazi krvno-moždanu barijeru. Vezanje siponimoda za proteine iznosi > 99,9 % u zdravih ispitanika i u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega.
Biotransformacija
Siponimod se ekstenzivno metabolizira, uglavnom putem polimorfnog CYP2C9 (79,5% kod osoba s ekstenzivnim metabolizmom koji imaju genotiop CYP2C9*1*1), a njegov ukupni doprinos eliminaciji siponimoda ovisi o genotipu i aktivnosti enzima. Preostala eliminacija siponimoda pripisuje se različitim drugim citokromima, uključujući CYP3A4 (6,4%), koji se smatraju manje značajnim kod svih genotipova CYP2C9.
Ne očekuje se da će farmakološka aktivnost glavnih metabolita M3 i M17 doprinijeti kliničkom učinku i sigurnosti siponimoda u ljudi.
In vitro istraživanja ukazala su na to da siponimod i njegovi glavni sistemski metaboliti M3 i M17 ne pokazuju nikakav klinički relevantan potencijal za interakcije s lijekovima pri terapijskoj dozi od 2 mg jedanput na dan za sve ispitivane CYP enzime i prijenosnike te ne zahtijevaju kliničko istraživanje.
Eliminacija
Prividni sistemski klirens (CL/F) od 3,11 l/h bio je procijenjen u bolesnika s MS-om. Prividni poluvijek eliminacije siponimoda iznosi otprilike 30 sati.
Siponimod se eliminira iz sistemske cirkulacije uglavnom zbog metabolizma i naknadnog izlučivanja putem žuči/stolice. Nepromijenjeni siponimod nije bio pronađen u urinu.
Lijek – lijek interakcija (engl. drug-drug interaction, DDI)
Utjecaj umjerenih inhibitora CYP2C9 na izloženost siponimodu je opažen i predviđen da bude do 2 puta veći za AUC i 1,6 puta veći za Cmax kod svih genotipova CYP2C9 pri dozi održavanja.
Predviđanja DDI-a za jake inhibitore CYP2C9 rezultirala su približno 4 puta većim povećanjem izloženosti u usporedbi s CYP2C9*1*1. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP2C9 (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena klaritromicina (jakog CYP3A4 inhibitora) 500 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i pojedinačne doze siponimoda od 0,25 mg u zdravih dobrovoljaca s genotipom CYP2C9*1*3 dovela je do povećanja AUC siponimoda za 1,09 puta, što nije bilo klinički značajno.
Linearnost
Koncentracija siponimoda povećava se prividno proporcionalno dozi nakon višekratnog doziranja
siponimoda jedanput dnevno od 0,3 mg do 20 mg.
Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon otprilike 6 dana doziranja jedanput dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže otprilike su 2 do 3 puta veće nego nakon inicijalne doze. Režim postupnog povećanja doze koristi se da bi se postigla klinički terapijska doza od 2 mg siponimoda nakon 6 dana, a 4 dodatna dana doziranja potrebna su da bi se postigle koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Karakteristike u specifičnim skupinama ili specijalnim populacijama
Genotip CYP2C9
Genotip CYP2C9 utječe na CL/F siponimoda. Dvije populacijske farmakokinetičke analize ukazale su da se ispitanici s CYP2C9*1*1 i *1*2 ponašaju kao brzi metabolizatori, ispitanici s *2*2 i *1*3 kao srednje brzi metabolizatori, a ispitanici s *2*3 i *3*3 kao spori metabolizatori. U usporedbi s ispitanicima CYP2C9*1*1, pojedinci s genotipovima CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 imaju redom 20 %, 35-38 %, 45-48 % odnosno 74 % manje vrijednosti CL/F. Izloženost siponimodu stoga je otprilike 25 %, 61 %, 91 % odnosno 284 % veća u redom, CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 ispitanika, u usporedbi s ispitanicima *1*1 (vidjeti Tablicu 4) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Postoje i drugi rjeđi polimorfizmi enzima CYP2C9. Farmakokinetika siponimoda nije procijenjena u takvih ispitanika. Neki polimorfizmi poput *5, *6, *8 i *11 povezani su sa smanjenjem ili gubitkom funkcije enzima. Procjenjuje se da aleli CYP2C9 *5, *6, *8 i *11 imaju kombiniranu učestalost od približno 10 % u populacijama afričkog porijekla, 2 % u populaciji hispanskog porijekla/Latinoamerikanaca i < 0,4 % u bijelaca i Azijata.
Tablica 4 Genotip CYP2C9 utječe na CL/F siponimoda i sistemsku izloženost| Genotip CYP2C9 | Učestalost ubijelaca | Procijenjeni CL/F (L/h) | % od CYP2C9*1*1 CL/F | % povećanja izloženosti u odnosu naCYP2C9*1*1 |
| Brzi metabolizatori | ||||
| CYP2C9*1*1 | 62-65 | 3,1-3,3 | 100 | - |
| CYP2C9*1*2 | 20-24 | 3,1-3,3 | 99-100 | - |
| Srednje brzi metabolizatori | ||||
| CYP2C9*2*2 | 1-2 | 2,5-2,6 | 80 | 25 |
| CYP2C9*1*3 | 9-12 | 1,9-2,1 | 62-65 | 61 |
| Spori metabolizatori | ||||
| CYP2C9*2*3 | 1,4-1,7 | 1,6-1,8 | 52-55 | 91 |
| CYP2C9*3*3 | 0,3-0,4 | 0,9 | 26 | 284 |
Starije osobe
Rezultati populacijske farmakokinetike ukazuju na to da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (u dobi od 65 i više godina). Nije bilo bolesnika iznad dobi od 61 godine uključenih u klinička ispitivanja. Siponimod se mora upotrebljavati oprezno u starijih (vidjeti dio 4.2).
Spol
Rezultati populacijske farmakokinetike upućuju da nije potrebna prilagodba doze na osnovu spola.
Rasa/etničko podrijetlo
Farmakokinetički parametri jednokratne doze nisu se razlikovali između zdravih Japanaca i bijelaca, što upućuje na odsutnost etničke osjetljivosti na farmakokinetiku siponimoda.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu potrebne prilagodbe doze siponimoda u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrijednost poluvijeka siponimoda i Cmax (ukupni i nevezani) usporedivi su između ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika. AUC-i za ukupni i nevezani siponimod bili su samo blago povišeni (za 23 do 33 %) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Učinci bolesti bubrega u završnom stadiju ili hemodijalize na farmakokinetiku siponimoda nisu bili ispitivani. Zbog visokog stupnja vezanja siponimoda za proteine u plazmi (> 99,9 %), ne očekuje se da će hemodijaliza promijeniti koncentraciju ukupnog i nevezanog siponimoda i nisu predviđene prilagodbe doze na temelju ovih razmatranja.
Oštećenje funkcije jetre
Siponimod se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Nisu potrebne prilagodbe doze siponimoda u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. AUC za farmakokinetiku nevezanog siponimoda viši je za 15 % u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre te za 50 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi sa zdravim ispitanicima za ispitanu jednokratnu dozu od 0,25 mg. Srednji poluvijek siponimoda bio je nepromijenjen kod oštećenja funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Mayzent 2 mg
Mayzent 0,25 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična krospovidon gliceroldibehenat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E 171)
željezov oksid, crveni (E 172) željezov oksid, crni (E 172) talk
sojin lecitin ksantanska guma
Mayzent 1 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična krospovidon gliceroldibehenat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E 171)
željezov oksid, crveni (E 172) željezov oksid, crni (E 172) talk
sojin lecitin ksantanska guma
Mayzent 2 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična krospovidon gliceroldibehenat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, žuti (E 172)
željezov oksid, crveni (E 172) talk
sojin lecitin ksantanska guma
Mayzent 0,25 mg filmom obložene tablete
Pakiranja za titraciju od 12 filmom obloženih tableta u PA/Al/PVC/Al blisteru u ovitku u obliku
novčanika.
Pakiranja od 84 ili 120 filmom obloženih tableta u PA/Al/PVC/Al blisterima. Mayzent 1 mg filmom obložene tablete
Pakiranja od 28 ili 98 filmom obloženih tableta u PA/Al/PVC/Al blisterima.
Mayzent 2 mg filmom obložene tablete
Pakiranja od 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta u PA/Al/PVC/Al blisterima.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.