Odomzo 200 mg tvrde kapsule

Odomzo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica koji nisu pogodni za kurativni kirurški zahvat ili radioterapiju.

Odomzo se smije propisivati samo od strane liječnika specijalista ili pod nadzorom liječnika specijalista s

iskustvom u liječenju odobrene indikacije. Doziranje

Preporučena doza je 200 mg sonidegiba jedanput dnevno, peroralno.

Liječenje treba nastaviti dokle god se opaža klinička korist ili dok se ne razvije neprihvatljiva toksičnost.

Prilagodbe doze zbog povišenja kreatin fosfokinaze (CPK) i nuspojava povezanih s mišićima

Zbog povišenja CPK-a i nuspojava povezanih s mišićima može biti potreban privremeni prekid doziranja i/ili

smanjenje doze lijeka Odomzo.

U Tablici 1 naveden je sažetak preporuka za prekid doziranja i/ili smanjenje doze lijeka Odomzo kod zbrinjavanja simptomatskih povišenja CPK-a i nuspojava povezanih s mišićima (kao što su mialgija, miopatija i/ili spazam).

Tablica 1 Preporučene prilagodbe doze i zbrinjavanje simptomatskih povišenja CPK-a i nuspojava povezanih s mišićima

• Nastaviti liječenje istom dozom i pratiti razine CPK-a svaki tjedan dok se ne vrate na početnu razinu, a nakon toga svaki mjesec. Pratiti promjene mišićnih simptoma do povratka na početno stanje.

• Redovito provjeravati bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu) i osigurati dostatnu hidraciju bolesnika.

• Prekinuti liječenje i pratiti razine CPK-a svaki tjedan do povratka na početnu razinu.

• Pratiti promjene mišićnih simptoma do povratka na početno stanje. Nakon povratka na početno stanje, ponovno nastaviti liječenje istom dozom i mjeriti CPK svaki mjesec nakon toga.

• Redovito provjeravati bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu) i osigurati dostatnu hidraciju bolesnika.

• Ako se simptomi ponovno pojave, prekinuti liječenje do povratka na početno stanje. Ponovno uvesti sonidegib u dozi od 200 mg svaki drugi dan te slijediti iste preporuke za praćenje. Ako simptomi ustraju usprkos doziranju svakog drugog

• Prekinuti liječenje i pratiti razine CPK-a svaki tjedan do povratka na početnu razinu. Pratiti promjene mišićnih simptoma do povratka na početno stanje.

• Redovito provjeravati bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu) i osigurati dostatnu hidraciju bolesnika.

• Ako bubrežna funkcija nije oštećena, a CPK se vrati na početnu razinu, razmotriti nastavak liječenja s 200 mg svaki drugi dan. Razine CPK-a trebaju se mjeriti svaki tjedan tijekom 2 mjeseca nakon ponovnog uvođenja sonidegiba, te svaki mjesec

• Ako je bubrežna funkcija oštećena, prekinuti liječenje i osigurati dostatnu hidraciju bolesnika, te procijeniti ostale sekundarne uzroke oštećenja funkcije bubrega.

• Pratiti razine CPK-a i kreatinina u serumu svaki tjedan do povratka na početne razine. Pratiti promjene mišićnih simptoma do povratka na početno stanje.

• Ako se razine CPK-a i kreatinina u serumu vrate na početnu razinu, razmotriti nastavak liječenja s 200 mg svaki drugi dan i mjeriti razine CPK-a svaki tjedan tijekom 2 mjeseca te svaki mjesec nakon toga; u suprotnom trajno prekinuti

* Gore navedene preporuke za prilagodbu doze temelje se na Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 4.03, koje je razvio Nacionalni institut za rak (SAD). CTCAE je standardizirana klasifikacija štetnih događaja koja se koristi u ocjeni lijekova za terapiju raka.

Cr: kreatinin; GGN: gornja granica normale

Ostale prilagodbe doze

Zbrinjavanje teških ili nepodnošljivih nuspojava moglo bi zahtijevati privremeni prekid doziranja (s naknadnim smanjenjem doze ili bez njega) ili trajni prekid terapije.

Kada je potreban privremeni prekid doziranja, valja razmotriti nastavak liječenja lijeka Odomzo u istoj dozi nakon ublažavanja nuspojave do ≤ stupnja 1.

Ako je potrebno smanjenje doze, dozu tada treba smanjiti na 200 mg svaki drugi dan. Ako se ista nuspojava pojavi nakon prebacivanja na doziranje svaki drugi dan i ne dođe do njezina poboljšanja, potrebno je razmotriti trajni prekid liječenja lijeka Odomzo.

Zbog dugog poluvijeka sonidegiba, općenito se očekuje da će do punog učinka prekida doziranja ili prilagodbe doze sonidegiba zbog nuspojava doći nakon nekoliko tjedana (vidjeti dio 5.2).

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima liječenje lijeka Odomzo nastavljalo se do progresije bolesti ili do neprihvatljive

toksičnosti. Prekidi liječenja u trajanju do 3 tjedna bili su dopušteni na temelju individualne podnošljivosti.

Korist nastavka liječenja treba redovito procjenjivati, pri čemu će se optimalno trajanje terapije razlikovati za svakog pojedinog bolesnika.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Sonidegib nije bio ispitivan u posebnom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s oštećenjem bubrega. Na temelju dostupnih podataka, eliminacija sonidegiba putem bubrega je zanemariva. Analizom populacijske farmakokinetike ustanovljeno je da blago ili umjereno oštećenje bubrega nije imalo značajan učinak na prividni klirens (CL/F) sonidegiba, što upućuje na to da prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika u dobi od 65 i više godina ukazuju na to da nije potrebna prilagodba doze u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Odomzo u djece i adolescenata u dobi ispod 18 godina s karcinomom bazalnih stanica nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Odomzo je namijenjen za peroralnu primjenu. Kapsule se moraju progutati cijele. Ne smiju se žvakati ili drobiti. Kapsule se ne smiju otvarati zbog rizika od teratogenosti (vidjeti dio 5.3).

Odomzo se mora uzeti najmanje dva sata nakon obroka i najmanje jedan sat prije sljedećeg obroka kako bi se prevenirao povećani rizik od nuspojava uslijed povećane izloženosti sonidegibu kada se uzima uz obrok (vidjeti dio 5.2). Ako dođe do povraćanja tijekom liječenja, nije dopušteno ponovno uzimanje doze prije sljedeće doze po rasporedu.

Ako se doza propusti, potrebno ju je uzeti čim se to uvidi, osim ako je prošlo više od šest sati od kada je prema rasporedu trebala biti uzeta; u tom slučaju bolesnik treba pričekati i uzeti sljedeću dozu prema rasporedu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Žene reproduktivne dobi koje se ne pridržavaju Programa za sprječavanje trudnoće uz Odomzo (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Nuspojave povezane s mišićima

U ključnom ispitivanju faze II opaženi su mišićni spazmi, mialgija, miopatija i slučajevi povišenja CPK-a. U većine bolesnika liječenih lijeka Odomzo u dozi 200 mg dnevno koji su imali povišenja CPK-a stupnja 2 ili višeg, razvili su se mišićni simptomi prije povišenja CPK-a. Za većinu bolesnika mišićni simptomi i povišenja CPK-a povukli su se nakon odgovarajućeg zbrinjavanja.

Svi bolesnici koji započinju terapiju lijeka Odomzo moraju biti obaviješteni o riziku od nuspojava povezanih s mišićima, uključujući i mogućnost rabdomiolize. Mora ih se uputiti da odmah prijave svaku neobjašnjenu mišićnu bol, osjetljivost ili slabost koja se pojavi tijekom liječenja lijekaOdomzo ili ako simptomi ustraju nakon prekida liječenja.

Razine CPK-a potrebno je provjeriti prije početka liječenja te nakon toga prema kliničkoj indikaciji, npr. ako su prijavljeni simptomi povezani s mišićima. Ako se otkriju klinički značajna povišenja CPK-a, potrebno je procijeniti bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je slijediti smjernice za prilagodbu doze ili prekid doziranja (vidjeti dio 4.2). Zbrinjavanje povišenja CPK-a visokog stupnja pomoću potporne terapije, uključujući odgovarajuću hidraciju, potrebno je razmotriti u skladu s nacionalnim standardima medicinske prakse i smjernicama za liječenje.

Bolesnike treba pažljivo pratiti radi uočavanja simptoma povezanih s mišićima ako se Odomzo koristi u kombinaciji s određenim lijekovima koji mogu povećati potencijalni rizik od razvoja mišićne toksičnosti (npr. CYP3A4 inhibitori, klorokin, hidroksiklorokin, derivati fibratne kiseline, penicilamin, zidovudin, niacin i inhibitori HMG-CoA reduktaze) (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s neuromuskularnim poremećajima (npr. upalne miopatije, mišićna distrofija, amiotrofična lateralna skleroza, spinalna mišićna atrofija) moraju se pažljivo pratiti zbog povećanog rizika od mišićne toksičnosti.

Embriofetalna smrt ili teške urođene anomalije

Odomzo može uzrokovati embriofetalnu smrt ili teške urođene anomalije ako se primjenjuje u trudnica. Na temelju mehanizma djelovanja, u ispitivanjima na životinjama pokazalo se da je sonidegib teratogen i fetotoksičan. Žene koje uzimaju Odomzo ne smiju biti trudne niti zatrudnjeti tijekom liječenja te u razdoblju od 20 mjeseci nakon završetka liječenja.

Kriteriji za definiranje žene reproduktivne dobi

Žena reproduktivne dobi u Programu za sprječavanje trudnoće uz Odomzo definirana je kao spolno zrela

ženska osoba koja

• je imala menstruaciju bilo kada tijekom prethodnih 12 uzastopnih mjeseci,

• nije bila podvrgnuta histerektomiji ili bilateralnoj ooforektomiji, ili koja nema medicinski potvrđeno

  trajno prijevremeno zatajenje jajnika,

• nema XY genotip, Turnerov sindrom ili agenezu maternice,

• postane amenoroična nakon terapije za rak, uključujući liječenje lijeka Odomzo.

  Savjetovanje

  Za žene reproduktivne dobi

  Odomzo je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje se ne pridržavaju Programa za sprječavanje trudnoće uz Odomzo. Žena reproduktivne dobi mora razumjeti da:

• Odomzo izlaže nerođeno dijete teratogenom riziku.

• ne smije uzimati Odomzo ako je trudna ili planira zatrudnjeti.

• mora imati negativan test na trudnoću, koji je obavio zdravstveni radnik unutar 7 dana prije početka liječenja lijeka Odomzo.

• mora imati negativan test na trudnoću svaki mjesec tijekom liječenja, čak i ako je postala

  amenoroična.

• ne smije zatrudnjeti dok uzima Odomzo te 20 mjeseci nakon posljednje doze.

• mora biti sposobna pridržavati se učinkovitih mjera kontracepcije.

• mora koristiti 2 metode preporučene kontracepcije (vidjeti dio „Kontracepcija“ u nastavku i dio 4.6)

  dok uzima Odomzo, osim ako se obveže da neće imati spolne odnose (apstinencija).

• mora reći svom zdravstvenom radniku ako se dogodi bilo što od navedenoga tijekom liječenja i tijekom 20 mjeseci nakon zadnje doze:

  • ako zatrudni ili iz bilo kojeg razloga misli da bi mogla biti trudna,

  • ako joj izostane očekivana menstruacija,

  • ako prestane koristiti kontracepciju, osim ako se obveže da neće imati spolne odnose

    (apstinencija),

  • ako treba promijeniti kontracepciju.

• ne smije dojiti dok uzima Odomzo te 20 mjeseci nakon zadnje doze.

  Za muškarce

  Sonidegib može prijeći u sjeme. Da bi se izbjegla potencijalna izloženost fetusa tijekom trudnoće, bolesnik

  mora razumjeti da:

• Odomzo izlaže nerođeno dijete teratogenom riziku ako se muškarac upušta u nezaštićenu spolnu

  aktivnost s trudnicom.

• mora uvijek koristiti preporučenu kontracepciju (vidjeti dio „Kontracepcija“ u nastavku i dio 4.6).

• mora reći svom zdravstvenom radniku ako njegova partnerica zatrudni dok on uzima Odomzo ili tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze.

Za zdravstvene radnike

Zdravstveni radnici moraju educirati bolesnike kako bi razumjeli i prihvatili sve uvjete Programa za

sprječavanje trudnoće uz Odomzo. Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti dvije metode preporučene kontracepcije, uključujući jednu visoko učinkovitu metodu i metodu barijere dok uzimaju Odomzo i još 20 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.6).

Muškarci

Muški bolesnici, čak i oni koji su se podvrgli vazektomiji, moraju uvijek koristiti kondom (sa spermicidom, ako je dostupan) kada imaju spolne odnose sa ženskom partnericom dok uzimaju Odomzo te 6 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Testiranje na trudnoću

Status trudnoće žena reproduktivne dobi mora se utvrditi unutar 7 dana prije početka liječenja lijeka Odomzo te svaki mjesec tijekom liječenja pomoću testa koji provodi zdravstveni radnik. Testovi na trudnoću moraju imati minimalnu osjetljivost od 25 mIU/ml, ovisno o lokalnoj dostupnosti. U slučaju trudnoće, liječenje se ne smije započeti. U slučaju da dođe do trudnoće tijekom liječenja, primjena lijeka Odomzo mora se odmah prekinuti (vidjeti dio 5.3). Bolesnice u kojih dođe do amenoreje tijekom liječenja lijeka Odomzo trebaju nastaviti s mjesečnim testiranjem na trudnoću tijekom liječenja.

Ograničenja propisivanja i izdavanja lijeka ženama reproduktivne dobi

Prvo propisivanje i izdavanje lijeka Odomzo treba provesti unutar 7 dana od negativnog testa na trudnoću. Recepti za Odomzo trebaju biti ograničeni na 30 dana liječenja, pri čemu je za nastavak liječenja potreban novi recept.

Edukacijski materijali

Kako bi se pružateljima zdravstvene skrbi i bolesnicima pomoglo da izbjegnu embrionalnu i fetalnu izloženost Odomzu, nositelj odobrenja osigurat će edukacijske materijale (Program za sprječavanje trudnoće uz Odomzo) kako bi dodatno informirao o potencijalnim rizicima povezanima s primjenom ovog lijeka.

Darivanje krvi

Bolesnike treba uputiti da ne daruju krv dok uzimaju Odomzo te najmanje 20 mjeseci nakon završetka liječenja.

Doniranje sjemena

Muški bolesnici ne smiju donirati sjeme dok uzimaju Odomzo te najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Preuranjeno srastanje epifize

Preuranjeno srastanje epifize prijavljeno je u pedijatrijskih bolesnika izloženih inhibitorima signalnog puta Hedgehog (Hh). U nekim slučajevima srastanje je napredovalo nakon prekida uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8).

Interakcije

Istodobno liječenje snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin ili fenitoin) treba izbjegavati, budući da se ne može isključiti rizik smanjenih koncentracija u plazmi i smanjenja djelotvornosti sonidegiba (vidjeti također dio 4.5).

Karcinom pločastih stanica kože

Bolesnici s uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica imaju povećani rizik od razvoja karcinoma pločastih stanica kože. Slučajevi karcinoma pločastih stanica kože zabilježeni su u bolesnika s uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica liječenih lijeka Odomzo. Nije utvrđeno je li karcinom pločastih stanica kože povezan s liječenjem lijeka Odomzo. Stoga sve bolesnike treba rutinski pratiti dok uzimaju Odomzo, a karcinom pločastih stanica kože treba liječiti u skladu sa standardnom skrbi.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike je potrebno uputiti da nikada ne daju ovaj lijek drugoj osobi. Sve kapsule koje ostanu neiskorištene na kraju liječenja bolesnik treba odmah zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (npr. tako da vrati kapsule svom ljekarniku ili liječniku).

Pomoćne tvari

Odomzo kapsule sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Metabolizam sonidegiba odvija se prvenstveno putem CYP3A4, a istodobna primjena snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 može značajno povećati ili smanjiti koncentracije sonidegiba.

Tvari koje mogu povećati koncentraciju sonidegiba u plazmi

U zdravih ispitanika istodobna primjena jednokratne doze od 800 mg sonidegiba s ketokonazolom (200 mg dvaput na dan tijekom 14 dana), snažnim CYP3A inhibitorom, rezultirala je povećanjem AUC-a sonidegiba od 2,25 puta i Cmax od 1,49 puta, u usporedbi s primjenom samog sonidegiba. Dulje trajanje istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. više od 14 dana) dovest će do veće promjene izloženosti sonidegibu temeljeno na simulaciji. Ako je potrebna istodobna primjena snažnog CYP3A inhibitora, doza sonidegiba treba se smanjiti na 200 mg svaki drugi dan. Snažni CYP3A inhibitori uključuju, između ostalog, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol i nefazodon. Ako se jedna od ovih tvari primjenjuje zajedno sa sonidegibom, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja štetnih događaja.

Tvari koje mogu smanjiti koncentraciju sonidegiba u plazmi

U zdravih ispitanika istodobna primjena jednokratne doze od 800 mg sonidegiba s rifampicinom (600 mg dnevno tijekom 14 dana), snažnim induktorom CYP3A, rezultirala je smanjenjem AUC-a sonidegiba od 72% ^{i C}max ^{od 54%, u usporedbi s primjenom samog sonidegiba. Istodobna primjena sonidegiba sa snažnim} induktorima CYP3A smanjuje koncentraciju sonidegiba u plazmi. Istodobnu primjenu snažnih CYP3A induktora treba izbjegavati; to uključuje, između ostaloga, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum). Ako se snažni induktor CYP3A4 mora primjenjivati istodobno sa sonidegibom, treba razmotriti povećanje dnevne doze sonidegiba na 400-800 mg. Za ovu dozu sonidegiba predviđa se da će prilagoditi AUC rasponu opaženom bez induktora na temelju farmakokinetičkih podataka kada istodobno liječenje induktorom ne traje dulje od 14 dana. Dulje istodobno liječenje induktorom se ne preporučuje zato što će se izloženost sonidegibu smanjiti, a to može narušiti djelotvornost. Ako se prekine primjena snažnog induktora, treba nastaviti s dozom sonidegiba koja se primjenjivala prije početka primjene snažnog induktora.

Rezultati iz kliničkog ispitivanja pokazali su promjenu u izloženosti sonidegibu (smanjenje AUC-a za 32% i Cmax za 38% ) nakon istodobne primjene jednokratne doze lijeka Odomzo 200 mg s esomeprazolom (inhibitor protonske pumpe) od 40 mg dnevno tijekom 6 dana u zdravih ispitanika. Ne očekuje se da će ova interakcija biti klinički značajna.

Učinci sonidegiba na druge lijekove

Sonidegib je kompetitivni inhibitor CYP2B6 i CYP2C9 in vitro. Međutim, rezultati ispitivanja interakcija između lijekova u bolesnika s rakom pokazali su da je sistemska izloženost bupropionu (supstrat za CYP2B6) i varfarinu (supstrat za CYP2C9) nepromijenjena kada se primjenjuju istodobno sa sonidegibom. Sonidegib je također inhibitor proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (IC50 ~1,5µM). Bolesnike koji istodobno uzimaju supstrate BCRP transportera treba pažljivo pratiti zbog nuspojava. Tvari koje su supstrati BCRP-a s uskim terapijskim rasponom (npr. metotreksat, mitoksantron, irinotekan, topotekan) treba izbjegavati.

Tvari koje mogu povećati broj nuspojava povezanih s mišićima

Zbog preklapajućih toksičnosti, bolesnici koji uzimaju Odomzo, a uzimaju i lijekove za koje je poznato da povećavaju rizik od toksičnosti povezane s mišićima mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja nuspojava povezanih s mišićima. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti i razmotriti prilagodbu doze ako se razviju mišićni simptomi.

U ključnom ispitivanju faze II, 12 (15,2%) bolesnika liječenih lijeka Odomzo 200 mg uzelo je istodobno inhibitore HMG-CoA reduktaze (9 je uzelo pravastatin, 3 je uzelo inhibitore HMG-CoA reduktaze koji nisu bili pravastatin, a uključivali su rosuvastatin i simvastatin). Od tih bolesnika, 7 (58,3%) je imalo mišićne simptome najviše stupnja 1, dok su 43 (64,1%) bolesnika koji nisu uzimali inhibitore HMG-CoA reduktaze imali simptome najviše stupnja 3. Nijedan bolesnik koji je uzimao inhibitore HMG-CoA reduktaze nije imao povišenja CPK-a stupnja 3/4, za razliku od 6 (9,0%) bolesnika koji nisu uzimali inhibitore HMG-CoA reduktaze.

Interakcija s hranom

Bioraspoloživost sonidegiba povećava se u prisutnosti hrane (vidjeti dio 5.2). Odomzo se mora uzeti najmanje dva sata nakon obroka i najmanje jedan sat prije sljedećeg obroka.

Žene u reproduktivnoj dobi

Zbog rizika od embriofetalne smrti ili teških urođenih anomalija uzrokovanih sonidegibom, žene koje uzimaju Odomzo ne smiju biti trudne niti zatrudnjeti tijekom liječenja te u razdoblju od 20 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Odomzo je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje se ne pridržavaju Programa sprječavanja trudnoće

uz Odomzo (vidjeti dio 4.3).

U slučaju trudnoće ili izostanka menstruacije

Ako bolesnica zatrudni, ako joj izostane menstruacija ili ako iz bilo kojeg razloga posumnja da bi mogla biti trudna, mora odmah obavijestiti liječnika koji provodi liječenje.

Za perzistentni izostanak menstruacije tijekom liječenja lijeka Odomzo treba se pretpostaviti da ukazuje na trudnoću dok se ne provede medicinska procjena i ne dobije potvrda.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju biti sposobne pridržavati se učinkovitih mjera kontracepcije. Moraju koristiti dvije metode preporučene kontracepcije, uključujući jednu visoko učinkovitu metodu i metodu barijere, tijekom terapije lijeka Odomzo te 20 mjeseci nakon zadnje doze. Žene u reproduktivnoj dobi čije su menstruacije neredovite ili su prestale moraju slijediti sve savjete o učinkovitoj kontracepciji.

Muškarci

Nije poznato je li sonidegib prisutan u sjemenu. Muškarci ne smiju začeti dijete ili donirati sjeme dok uzimaju Odomzo te najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Da bi se izbjegla potencijalna izloženost fetusa tijekom trudnoće, muški bolesnici, čak i oni koji su se podvrgli vazektomiji, moraju uvijek koristiti kondom (sa spermicidom, ako je dostupan) za vrijeme spolnih odnosa sa ženskom partnericom dok uzimaju Odomzo te 6 mjeseci nakon zadnje doze.

U nastavku su navedeni preporučeni oblici visoko učinkovitih metoda

• Podvezivanje jajovoda

• Vazektomija

• Unutarmaternični uložak

  U nastavku su navedene preporučene metode barijere

• Bilo koji kondom za muškarce (sa spermicidom, ako je dostupan)

• Dijafragma (sa spermicidom, ako je dostupna) Trudnoća

Nema podataka o primjeni sonidegiba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su teratogenost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Odomzo je kontraindiciran tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sonidegib u majčino mlijeko. Zbog potencijala za ozbiljne nuspojave, kao što su ozbiljni poremećaji u razvoju dojene novorođenčadi/dojenčadi uzrokovani sonidegibom, žene ne smiju dojiti dok uzimaju Odomzo te 20 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Podaci iz ispitivanja na štakorima i psima ukazuju na to da muška i ženska plodnost može biti nepovratno narušena uz liječenje lijeka Odomzo (vidjeti dio 5.3). Nadalje, u kliničkim ispitivanjima zabilježena je amenoreja u žena reproduktivnog potencijala (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijeka Odomzo sa ženama reproduktivnog potencijala treba razgovarati o strategijama očuvanja plodnosti.

Odomzo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Ključno ispitivanje faze II procjenjivalo je sigurnost lijeka Odomzo u ukupno 229 odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bazalnih stanica. Bolesnici su bili liječeni lijeka Odomzo 200 mg na dan (n=79) ili lijeka Odomzo 800 mg na dan (n=150). Medijan trajanja liječenja bio je 11,0 mjeseci za bolesnike liječene lijeka Odomzo u preporučenoj dozi od 200 mg (raspon 1,3 do

41,3 mjeseci). Došlo je do jednog smrtnog slučaja za vrijeme liječenja ili unutar 30 dana od posljednje uzete doze u bolesnika s ili metastatskim ili lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica koji su uzimali Odomzo 200 mg.

Najčešće nuspojave koje su se javile u ≥ 10% bolesnika liječenih lijeka Odomzo 200 mg bile su mišićni spazmi, alopecija, disgeuzija, umor, mučnina, mišićno-koštana bol, proljev, smanjena tjelesna težina, smanjeni apetit, mialgija, bol u abdomenu, glavobolja, bol, povraćanje i pruritus.

Najčešće nuspojave stupnja 3/4 koje su se javile u ≥ 2% bolesnika liječenih Odomzo 200 mg bile su umor, smanjena tjelesna težina i mišićni spazmi.

Među prijavljenim nuspojavama (Tablica 2), učestalost je bila veća u bolesnika koji su uzimali Odomzo 800 mg nego u bolesnika koji su uzimali Odomzo 200 mg, osim kad je riječ o mišićno-koštanoj boli, proljevu, boli u abdomenu, glavobolji i pruritusu. To je vrijedilo i za nuspojave stupnja 3/4, osim za umor.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave za preporučenu dozu iz ključnog kliničkog ispitivanja faze II (Tablica 2) navedene su prema

klasifikaciji organskih sustava iz Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (MedDRA),

verzija 18. Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su rangirane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥

1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2 Nuspojave zabilježene u ključnom ispitivanju faze II

Klinički relevantna odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga

Najčešće prijavljena odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga stupnja 3/4 s incidencijom od ≥ 5% koja

su se javila u bolesnika liječenih lijeka Odomzo 200 mg bila su povišena lipaza i povišeni CPK u krvi (Tablica 3).

Tablica 3 Odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga*

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s mišićima, uključujući povišenje CPK-a

Mišićna toksičnost klinički je najrelevantnija nuspojava prijavljena u bolesnika koji su primali terapiju sonidegibom i vjeruje se da je učinak skupine inhibitora signalnog puta Hedgehog (Hh). U ključnom ispitivanju faze II mišićni spazmi bili su najčešće nuspojave „povezane s mišićima“, a bili su prijavljeni u manje bolesnika u skupini koja je primala Odomzo 200 mg (54%) nego u onoj koja je primala Odomzo 800 mg (69%).

Povišenje CPK-a u krvi stupnja 3/4 bilo je prijavljeno u 8% bolesnika koji su uzimali Odomzo 200 mg. U većine bolesnika koji su imali povišenja CPK-a stupnja 2 ili višeg razvili su se mišićni simptomi prije povišenja CPK-a. U tih bolesnika povećanja laboratorijskih vrijednosti CPK-a do težine stupnja 2 ili višeg imala su medijan vremena do nastupa od 12,9 tjedana (raspon 2 do 39 tjedana) nakon početka terapije lijeka Odomzo te medijan vremena do povlačenja (do normalizacije ili stupnja 1) od 12 dana (95% CI 8 do

14 dana).

Jedan bolesnik koji je primao Odomzo 200 mg imao je mišićne simptome i povišenja CPK-a iznad 10 x GGN i bile mu je potrebno intravenozno nadoknaditi tekućinu, u usporedbi sa 6 bolesnika koji su primali Odomzo 800 mg.

U ključnom ispitivanju faze II nije bilo potvrđenih prijavljenih slučajeva rabdomiolize (definirane kao razine CPK > 10 puta iznad razine prije liječenja ili početne razine u ispitivanju ili > 10 x GGN ako nije bila zabilježena početna razina plus povećanje od 1,5 puta kreatinina u serumu u odnosu na razinu prije liječenja ili početnu razinu u ispitivanju). Međutim, bio je potvrđen jedan prijavljen slučaj u bolesnika liječenog lijeka Odomzo 800 mg u ispitivanju koje nije bilo ključno.

Amenoreja

U ključnom ispitivanju faze II, u 2 (14,3%) od 14 žena ili reproduktivnog potencijala ili reproduktivne dobi steriliziranih podvezivanjem jajovoda razvila se amenoreja tijekom liječenja lijeka Odomzo 200 mg ili

800 mg jedanput na dan.

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti u pedijatrijskoj populaciji temelji se na podacima od 16 odraslih i 60 pedijatrijskih bolesnika iz ispitivanja CLDE225X2104 te 16 odraslih i 2 pedijatrijska bolesnika iz ispitivanja CLDE225C2301. Medijan trajanja izloženosti sonidegibu tijekom ispitivanja X2104 bio je 97 dana (raspon

od 34 do 511 dana) za odrasle bolesnike te 55 dana (raspon od 2 do 289 dana) za pedijatrijske bolesnike. Medijan trajanja izloženosti sonidegibu tijekom ispitivanja C2301 bio je 2,8 mjeseci (raspon od 0,4 do 33,2 mjeseca) za odrasle bolesnike te 3,5 mjeseci (raspon od 1,3 do 5,7 mjeseci) za pedijatrijske bolesnike.

Toksičnost sonidegiba u odraslih u ispitivanjima C2301 i X2104 bila je u skladu s već poznatom toksičnosti povezanom s liječenjem koja je zabilježena u odraslih bolesnika s karcinomom bazalnih stanica. Toksičnost povezana sa sonidegibom koja je zabilježena u pedijatrijskih bolesnika bila je slična rezultatima koji su zabilježeni u odraslih uz iznimku smanjenja incidencije mišićne toksičnosti (npr.povišenja CK zabilježena u 16,7 % pedijatrijske populacije u usporedbi s 50 % odraslih u ispitivanju X2104) i bilježenja učinka na razvoj nakon rođenja, posebice uz produljenu izloženost (zabilježeni slučajevi poremećaja epifizne ploče falange, kondenzacije subhondralne kosti koljena na području ploče rasta, poremećaja fizealnog distalnog femura, hondropatije i okrhnutih zubi).

Preuranjeno srastanje epifize

Prijavljena su tri slučaja (jedan slučaj ozljede hrskavice, jedan slučaj poremećaja epifize i jedan slučaj prijeloma epifize) poremećaja epifizne ploče rasta u pedijatrijskih bolesnika liječenih sonidegibom tijekom kliničkih ispitivanja, no uzročna povezanost sa sonidegibom ne može se nedvojbeno utvrditi. Preuranjeno srastanje epifize prijavljeno je u pedijatrijskih bolesnika izloženih inhibitorima signalnog puta Hedgehog (Hh). Odomzo se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika jer njegova sigurnost i učinkovitost nisu utvrđene u toj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U ispitivanjima postupnog povećavanja doze Odomzo se primjenjivao u dozama do 3000 mg peroralno jedanput na dan. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog štetnih događaja te im pružiti odgovarajuće potporne mjere u svim slučajevima predoziranja.