Vorikonazol Sandoz 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je primjeni u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

• liječenje invazivne aspergiloze.

• liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

• liječenje teških invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

• liječenje teških gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

  Vorikonazol Sadoz treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, možda i po život opasnim infekcijama.

  • Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija visoko rizičnim alogeneičkim hematopoetskim matičnim stanicama (HSCT) primatelja.

Doziranje

Prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom potrebno je pratiti i prema potrebi korigirati poremećaje ravnoteže elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se primjenjivati lijek Vorikonazol Sandoz tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, uz maksimalnu brzinu infuzije od 3 mg/kg na sat.

Vorikonazol je dostupan i u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg i 200 mg i praška za oralnu suspenziju od 40 mg/ml.

Liječenje

Odrasli

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika vorikonazola, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi približne onima u stanju dinamičke ravnoteže. S obzirom na visoku bioraspoloživost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

*Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 ili više godina.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja treba biti što je moguće kraće, ovisno o pacijentovom kliničkom i mikološkom odgovoru. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, više od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu ravnoteže koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne podnosi intravensko liječenje dozom od 4 mg/kg dvaput na dan, treba smanjiti dozu na 3 mg/kg dvaput na dan.

Ako je pacijentov odgovor na liječenje neadekvatan, doza održavanja može se povećati na 300 mg dva puta na dan za oralnu primjenu. Za bolesnike koji imaju manje od 40 kg oralna doza može se povećati na 150 mg dva puta dnevno.

Ukoliko pacijent nije u stanju podnijeti liječenje u višim dozama, treba postupno smanjivati oralnu dozu za 50 mg, do doze održavanja od 200 mg dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno za bolesnike koji imaju manje od 40 kg).

U slučaju da se koristi kao profilaksa, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni režim doziranja je kako slijedi:

Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim režimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do približno dvostruke izloženosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu

od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mladi adolescenti s niskom tjelesnom težinom [12 do 14 godina, i <50 kg])

Ako je bolesnikov odgovor na liječenje nije zadovoljavajući, intravenska doza može se povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati intravensku dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije se ispitivala primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu treba započeti na dan transplantacije, a može se davati do 100 dana.

Profilaksa treba biti što je moguće kraća, ovisno o riziku za razvoj invazivne gljivične infekcije (IFI), definirano neutropenijom ili imunosupresijom. Može se nastaviti samo do 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili bolesti graft protiv domaćina (GVHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama.

Molimo pogledati gornji tablični prikaz liječenja.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola kad se uzima dulje od 180 dana nije adekvatno istraživana u kliničkim ispitivanjima.

Korištenje vorikonazola u profilaksi dulje od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu ravnoteže koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće upute odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Kod primjene u profilaksi, ne preporučuje se prilagodba doze u slučaju nedostatka djelotvornosti ili ukoliko se jave štetni događaji povezani s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, primjena vorikonazola mora se prekinuti i treba se razmotriti primjena alternativnih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Prilagodba doze u slučaju istovremene primjene

Rifabutin ili fenitoin smiju se primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se intravenska doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg dvaput na dan, vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.

Efavirenz se smije primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba se vratiti na prijašnju dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma, natrijevog sulfobutileter ß-ciklodekstrina (SBECD). U tih se bolesnika vorikonazol treba primijeniti peroralnim putem osim ako omjer rizika i koristi ne opravdava intravensku primjenu lijeka. Treba pažljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika te, porastu li, razmisliti o prelasku na peroralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu iznosi 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Intravenski vehikulum SBECD odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 55 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza održavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol Sandoz nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Podaci o sigurnosti Vorikonazol Sandoza u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza (AST), alanin transaminaza (ALT), alkalna fosfataza (AP) ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol Sandoz je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je žutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Do sada dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Vorikonazol Sandoz se mora rekonstituirati i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije primjene intravenskom infuzijom. Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolusne injekcije.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Popis lijekova u interakciji naveden u ovom dijelu i dijelu 4.5 služi kao smjernica te se ne smatra cjelovitim popisom svih mogućih lijekova koji mogu biti kontraindicirani.

Istodobna primjena vorikonazola je kontraindicirana s lijekovima koji se uvelike metaboliziraju putem CYP3A4 i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim reakcijama (vidjeti dio 4.5):

• Terfenadin

• Astemizol

• Cisaprid

• Pimozid

• Lurasidon

• Kinidin

• Ivabradin

• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin)

• Sirolimus

• Naloksegol

• Tolvaptan

• Finerenon

• Eplerenon

• Voklosporin

• Venetoklaks: Istodobna primjena je kontraindicirana na početku i tijekom faze titracije doze venetoklaksa.

  Istodobna primjena vorikonazola je kontraindicirana s lijekovima koji induciraju CYP3A4 i značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi:

• Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom, dugodjelujućim barbituratima, npr. fenobarbitalom i gospinom travom (vidjeti dio 4.5).

• Efavirenz:

  Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili višima je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5). Za informacije o istodobnoj primjeni vorikonazola i manjih doza efavirenza vidjeti dio 4.4.

• Ritonavir:

  Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5). Za informacije o istodobnoj primjeni vorikonazola i manjih doza vidjeti dio 4.4.

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Vorikonazol Sandoza bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje liječenja

Liječenje intravenskim oblikom lijeka ne smije trajati dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne žile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalijemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes. Vorikonazol treba primjenjivati uz

oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

• prirođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

• kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajivanje srca

• sinusna bradikardija

• postojeće simptomatske aritmije

• istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

  Reakcije povezane s infuzijom

  Tijekom primjene intravenskog oblika vorikonazola zabilježene su reakcije povezane s infuzijom, pretežno navale crvenila i mučnina. Ovisno o težini simptoma, treba razmotriti potrebu za prestankom liječenja (vidjeti dio 4.8).

  Hepatotoksičnost

  U kliničkim su ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom manje često zabilježeni slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s teškim popratnim bolestima (pretežno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabilježene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i žuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

  Praćenje funkcije jetre

  U bolesnika koji uzimaju Vorikonazol Sandoz mora se pažljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje trebalo bi uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja lijeka Vorikonazol Sandoz i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se može smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

  Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje lijeka Vorikonazol Sandoz, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak korištenja.

  Praćenje funkcije jetre treba se provoditi i u djece i u odraslih. Ozbiljne kožne nuspojave

  • Fototoksičnost

    Uz to, Vorikonazol Sandoz se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalno povećan rizik od kožnih reakcija/toksičnosti kod istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka Vorikonazol

    Sandoz, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

  • Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

    Karcinom skvamoznih stanica kože (uključujući kožni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Sandoz i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena lijeka Vorikonazol Sandoz, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. Vorikonazol Sandoz treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

  • Teške kožne nuspojave

    Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom Vorikonazol Sandoz ako se lezije pogoršaju.

    Događaji povezani s nadbubrežnom žlijezdom

    Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole sa ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubrežne žlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, može dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov

    sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

    Treba pažljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cuhingovog sindroma ili insuficijencija nadbubrežne žlijezde.

    Dugotrajno liječenje

    Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloženost vorikonazolu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

    Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC) (uključujući kožni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem vorikonazolom (vidjeti dio 4.8).

    Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Sandoz (vidjeti dio 4.8).

    Nuspojave vezane uz vid

    Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vida koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

    Bubrežne nuspojave

    Tijekom primjene lijeka Vorikonazol Sandoz u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

    Nadzor bubrežne funkcije

    Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

    Nadzor funkcije gušterače

    Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom Vorikonazol Sandoz . Pri ovakvom kliničkom stanju može se razmotriti praćenje vrijednosti amilaza ili lipaza u serumu.

    Pedijatrijska populacija

    Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina. Visoka učestalost povišenih jetrenih enzima zabilježena je u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.8).

    Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju malapsorpciju ili premalu tjelesnu težinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

  • Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Kao što je razvoj SCC prijavljen, stroge mjere za fotoprotekciju obavezne su u ovoj populaciji bolesnika. U djece koja su doživjela fotoreakciju poput lentiga ili pjega, izbjegavanje sunca i dermatološko praćenje se preporučuju čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teške ili produljene vizualne poremećaje i periostitis), prekid uzimanja vorikonazola i korištenje drugih antimikotika mora se uzeti u obzir.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na

400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5).

Rifabutin (snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za pacijenta opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.5 i 4.3).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka povezanih s metadonom, uključujući produljenje QTc-intervala. Možda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen kada se primjenjuje istodobno s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC^0-∞ fentanila, možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti C^max i AUC^τ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Vorikonazol Sandoz sadrži natrij i natrij sulfobutileter ß-ciklodekstrin

Natrij

Ovaj lijek sadrži do 228,7 mg natrija po bočici, što odgovara 11,4% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ciklodekstrini

Prašak za otopinu za infuziju sadrži ciklodekstrin (3400 mg ciklodekstrina u jednoj bočici što odgovara 170 mg/ml kada se rekonstituira u 20 ml, vidjeti dijelove 2 i 6.1) što može utjecati na svojstva (poput toksičnosti) djelatne tvari i drugih lijekova. Sigurnosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tijekom razvoja i sigurnosne ocjene lijeka. Budući se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega može doći do akumulacije ciklodekstrina.

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno može povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450, što

se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje AUC-a ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Ti su rezultati važni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produljuju QT-interval. Isotodobna primjena je kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno) poredane prema terapijskoj skupini. Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUC^τ označava područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom intervala doziranja, AUC^t područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila

prva koncentracija lijeka, a AUC0-^∞ područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Popis lijekova u tablici služi kao smjernica te se ne smatra cjelovitim popisom svih mogućih lijekova koji su kontraindicirani ili mogu ući u interakciju s vorikonazolom.

16

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Vorikonazol Sandoz u trudnica.

Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

Vorikonazol Sandoz se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja lijekom Vorikonazol Sandoz.

Plodnost

U istraživanjima na životinjama nisu zabilježeni štetni učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola kod odraslih temelji se na objedinjoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih u profilaktičkim ispitivanjima. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraženih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

21

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sljedećoj su tablici navedene nuspojave svih uzroka i kategorija učestalosti u 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izražene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

*Neželjeni događaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

** Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskoj studiji koja koristi stvarne podatke iz sekundarnih izvora u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključuje imunosnu trombocitopeničnu purpuru.

3 Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4 Uključuje hipoksično-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti dio 4.8 “Oštećenje vida”.

7 Produljeni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4.

8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje dispneju i egzercionalnu dispneju.

10 Uključuje lijekom uzrokovano oštećenje jetre, toksični hepatitis, hepatocelularnu ozljedu i hepatotoksičnost.

11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje vida

U kliničkim ispitivanjima, oštećenja vida (uključujući zamagljen vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, daltonizam, cianopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, iskričav skotom, smanjenje oštrine vida, vizualne svjetline, defekte vidnog polja, staklaste nakupine i ksantopsiju) povezani s primjenom vorikonazola bili su vrlo česti. Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta poremećaja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su doveli do prekida primjene lijeka i nisu bili povezani s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezani s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mrežnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mrežnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mrežnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Zabilježeni su slučajevi nakon stavljanja lijeka u promet o produženim vizualnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Kožne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s ozbiljnim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene lijeka Vorikonazol Sandoz razvijali teške kožne nuspojave (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka Vorikonazol Sandoz u slučaju progresije lezija. Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinične keratoze, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koži (uključujući kožni SCC in situ ili Bowenovu bolest) u bolesnika koji su liječeni lijekom Vorikonazol Sandoz kroz duži vremenski period; mehanizam djelovanja još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza > 3 x ULN (ne uključujući nužno nuspojavu) u kliničkim ispitivanjima iznosila je 18,04% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) u pedijatrijske populacije koji su primili vorikonazol za kombiniranu terapeutsku i profilaktičnu primjenu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka. U bolesnika s ozbiljnom osnovnom bolešću liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi žutice te hepatitis i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom infuzije intravenskog oblika vorikonazola u zdravih ispitanika, nastupile su anafilaktoidne reakcije, uključujući navale crvenila, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima, zaduhu, nesvjesticu, mučninu, svrbež i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom istraživanju koje je uspoređivalo vorikonazol i itrakonazol kao primarnu profilaksu u odraslih i adolescenata alogenskih HSCT primatelja bez prethodno dokazane ili vjerojatne IFI, trajni prekid vorikonazola zbog nuspojava je zabilježen u 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika s itrakonazolom. Liječenje pojave jetrenih nuspojava rezultirao je trajnim prekidom istraživanja lijekova za 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i za 18 osoba (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i terapijsku upotrebu (105) u kliničkim

ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola također je istražena na 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programu milosrdne primjene lijeka. Sve u svemu, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, zabilježen je trend prema većoj učestalosti povećanih jetrenih enzima, prijavljeno kao nuspojave u kliničkim ispitivanjima, u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle osobe (povišene transaminaze u 14,2% u pedijatriji u odnosu na 5,3% u odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojavnost kožnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabilježene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1) i papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u Dodatku V.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabilježena su u pedijatrijskih bolesnika koji su dobili do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava, i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Intravenski vehikulum SBECD odstranjuje se hemodijalizom klirensom od 55 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza

može pomoći u odstranjivanju vorikonazola i SBECD-a iz organizma.