Herceptin 150 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Herceptin 150 mg
Rak dojke
Metastatski rak dojke
Herceptin je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke:
-
kao monoterapija u liječenju bolesnika koji su prošli najmanje dvije linije kemoterapije za metastatsku bolest. Prethodna kemoterapija morala je uključivati barem jedan antraciklin i jedan taksan, osim u bolesnika koji nisu bili pogodni za liječenje navedenim lijekovima. U bolesnika s pozitivnim hormonskim receptorima indiciran je u slučaju progresije na provedenu hormonsku terapiju, što ne vrijedi za bolesnike koji nisu bili pogodni za hormonsko liječenje.
-
u kombinaciji s paklitakselom u liječenju bolesnika koji prethodno nisu primali kemoterapiju za metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za liječenje antraciklinom.
-
u kombinaciji s docetakselom u liječenju bolesnika koji nisu prethodno primali kemoterapiju za metastatsku bolest.
-
u kombinaciji s inhibitorom aromataze u liječenju postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, koje nisu prethodno liječene trastuzumabom.
Rani rak dojke
Herceptin je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke:
-
nakon kirurškog zahvata, kemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ako su provedeni) (vidjeti dio 5.1)
-
nakon adjuvantne kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom.
-
u kombinaciji s adjuvantnom kemoterapijom koja uključuje docetaksel i karboplatin.
-
u kombinaciji s neoadjuvantnom kemoterapijom nakon koje slijedi adjuvantna terapija lijekom Herceptin za lokalno uznapredovalu (uključujući upalnu) bolest ili tumore promjera > 2 cm (vidjeti dijelove 5.1).
Herceptin treba davati samo onim bolesnicima s metastatskim ili ranim rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju što je potvrđeno preciznom i validiranom metodom (vidjeti dijelove 5.1).
Metastatski rak želuca
Herceptin je u kombinaciji s kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indiciran u liječenju odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji nisu prethodno primali kemoterapiju za metastatsku bolest.
Herceptin treba davati samo onim bolesnicima s metastatskim rakom želuca čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 određenu imunohistokemijski kao 2+ i potvrđenu SISH-om ili FISH-om, ili određenu imunohistokemijski kao 3+. Treba koristiti precizne i validirane metode određivanja (vidjeti dijelove 5.1).
Testiranje ekspresije HER2 je obavezno prije početka liječenja (vidjeti dijelove 4.4), a lijek smije primijeniti samo zdravstveni radnik.
Važno je provjeriti podatke na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da bolesnik primi odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili supkutanu u fiksnoj dozi) koja mu je propisana. Herceptin u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za supkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom.
Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na supkutane formulacije lijeka Herceptin i obrnuto, uz trotjedni režim doziranja (q3w), istraživao se u ispitivanju MO22982 (vidjeti dio 4.8).
U svrhu sprečavanja medikacijskih pogrešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).
Doziranje
Metastatski rak dojke
Trotjedni ciklusi
Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u trotjednim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati 3 tjedna nakon udarne doze.
Tjedni ciklusi
Preporučena početna udarna doza lijeka Herceptin iznosi 4 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja lijeka Herceptin koja se primjenjuje u tjednim intervalima iznosi 2 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati tjedan dana nakon udarne doze.
Primjena u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom
U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001) paklitaksel ili docetaksel primjenjivan je dan nakon prve doze lijeka Herceptin (za dozu vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za paklitaksel ili docetaksel) i neposredno nakon sljedećih doza lijeka Herceptin ako je bolesnik prethodnu dozu lijeka Herceptin dobro podnio.
Primjena u kombinaciji s inhibitorom aromataze
U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216) Herceptin i anastrozol primjenjivani su od prvoga dana. Nije bilo ograničenja vezanih za vrijeme primjene lijeka Herceptin i anastrozola (za dozu vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za anastrozol ili ostale inhibitore aromataze).
Rani rak dojke
Trotjedni i tjedni ciklusi
U trotjednim ciklusima preporučena početna udarna doza lijeka Herceptin iznosi 8 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja lijeka Herceptin koja se primjenjuje u trotjednim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati 3 tjedna nakon udarne doze.
U tjednim ciklusima (početna udarna doza od 4 mg/kg nakon koje se nastavlja dozom od 2 mg/kg svakog tjedna) istodobno s paklitakselom nakon kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom.
Vidjeti dio 5.1 za doziranje u kombinaciji s kemoterapijom.
Metastatski rak želuca
Trotjedni ciklusi
Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u trotjednim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati 3 tjedna nakon početne doze.
Rak dojke i rak želuca
Trajanje liječenja
U bolesnika s metastatskim rakom dojke ili metastatskim rakom želuca liječenje lijekom Herceptin traje do progresije bolesti. U bolesnika s ranim rakom dojke liječenje lijekom Herceptin traje godinu dana ili do povrata bolesti, što god nastupi ranije; ne preporučuje se produljiti liječenje ranog raka dojke dulje od jedne godine (vidjeti dio 5.1).
Smanjenje doze
Tijekom kliničkih ispitivanja doza lijeka Herceptin nije bila smanjivana. Liječenje se može nastaviti tijekom razdoblja reverzibilne, kemoterapijom izazvane mijelosupresije, ali je bolesnike tijekom tog razdoblja potrebno pažljivo promatrati kako bi se pravodobno opazile komplikacije neutropenije. Za informacije o smanjenju ili odgađanju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora aromataze pogledajte Sažetke opisa svojstava tih lijekova.
Ako postotak ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 bodova od početne vrijednosti I TAKOĐER na manje od 50 %, terapiju je potrebno prekinuti i ponoviti procjenu LVEF-a unutar otprilike 3 tjedna. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatsko kongestivno zatajenje srca (CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida liječenja lijekom Herceptin, osim u slučaju kada koristi za pojedinog bolesnika nadmašuju rizike. Sve takve bolesnike treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.
Propuštene doze
Ako je bolesnik propustio primiti dozu lijeka Herceptin za tjedan dana ili manje, nužno je što prije primijeniti uobičajenu dozu održavanja (tjedni ciklusi: 2 mg/kg; trotjedni ciklusi: 6 mg/kg). Ne čekajte sljedeći planirani ciklus. Sljedeću dozu održavanja treba primijeniti 7 dana nakon toga ako bolesnik prima tjedni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima trotjedni raspored doziranja.
Ako je bolesnik propustio primiti dozu lijeka Herceptin za više od tjedan dana, potrebno je što prije ponoviti udarnu dozu lijeka Herceptin u infuziji trajanja približno 90 minuta (tjedni ciklusi: 4 mg/kg; trotjedni ciklusi: 8 mg/kg). Sljedeću dozu održavanja lijeka Herceptin (tjedni ciklusi: 2 mg/kg; trotjedni ciklusi: 6 mg/kg) treba primijeniti 7 dana nakon toga ako bolesnik prima tjedni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima trotjedni raspored doziranja.
Posebne populacije
Posebna farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u starijih osoba niti u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Analizom populacijske farmakokinetike nije dokazano da dob i oštećenje funkcije bubrega utječu na raspoloživost trastuzumaba.
Pedijatrijska populacija
Nije opravdana primjena lijeka Herceptin u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Udarnu dozu lijeka Herceptin potrebno je primijeniti u 90-minutnoj intravenskoj infuziji. Ne primjenjujte je kao intravensku injekciju ili bolus. Intravensku infuziju lijeka Herceptin treba dati stručni zdravstveni radnik obučen za liječenje anafilaksije, a na raspolaganju treba biti oprema za hitne slučajeve. Bolesnike je potrebno promatrati najmanje 6 sati nakon početka prve infuzije te 2 sata nakon početka svake sljedeće infuzije kako bi se uočili simptomi poput vrućice i zimice ili drugi simptomi koji su vezani uz primjenu infuzije (vidjeti dio 4.8). Prekid ili usporavanje infuzije može pomoći kontrolirati takve simptome. Infuziju je moguće nastaviti nakon povlačenja simptoma.
Ako je bolesnik dobro podnio početnu udarnu dozu, sljedeće se doze mogu primjenjivati u 30-minutnoj infuziji.
Za upute o rekonstituciji lijeka Herceptin u intravenskoj formulaciji prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti ili potreba za
dodatnom terapijom kisikom.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Testiranje ekspresije HER2 mora se provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati
odgovarajuću validaciju postupaka testiranja (vidjeti dio 5.1).
Trenutno nema dostupnih podataka dobivenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom liječenju bolesnika
koji su prethodno adjuvantno liječeni lijekom Herceptin. Disfunkcija srca
Opća razmatranja
U bolesnika liječenih lijekom Herceptin postoji povećan rizik od razvoja kongestivnog zatajenja srca (engl. congestive heart failure, CHF) (klase II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti su događaji primijećeni u bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Herceptin ili Herceptin u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom, osobito nakon kemoterapije koja je sadržavala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umjereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju bolesnika u kojih postoji povećan srčani rizik, npr. hipertenzija, dokumentirana bolest koronarnih arterija, kongestivno zatajenje srca, ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) < 55 %, starija dob.
Svi bolesnici koji su kandidati za liječenje lijekom Herceptin, osobito oni prethodno liječeni antraciklinima i ciklofosfamidom (AC protokol), prije početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled koji uključuje uzimanje anamneze, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ultrazvuk srca i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA) ili magnetsku rezonanciju. Praćenjem je moguće uočiti bolesnike koji razvijaju disfunkciju srca. Kardiološke preglede, istovjetne onom obavljenom u sklopu početne procjene, potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tijekom liječenja te svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin.
Potrebna je pomna procjena rizika i koristi liječenja prije donošenja odluke o liječenju lijekom Herceptin.
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2), trastuzumab može biti prisutan u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin. U bolesnika koji nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin počnu uzimati antracikline postoji povećan rizik disfunkcije srca. Ako je moguće, uputno je izbjegavati primjenu antraciklinske terapije do 7 mjeseci nakon prestanka primjene lijeka Herceptin. Ako se antraciklini ipak primijene, potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju bolesnika.
U bolesnika u kojih nakon početne procjene postoji sumnja na kardiovaskularnu bolest potrebno je razmotriti formalnu kardiološku procjenu. Funkciju srca potrebno je pratiti tijekom liječenja (primjerice, svakih 12 tjedana) u svih bolesnika. Na taj je način moguće uočiti bolesnike koji razvijaju disfunkciju srca. Bolesnicima koji razviju asimptomatsku disfunkciju srca mogli bi koristiti češći pregledi (primjerice, svakih 6-8 tjedana). Ako se u bolesnika primijeti kontinuirano smanjenje funkcije lijeve klijetke, koje ostaje asimptomatsko, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Herceptin ako ona nije polučila nikakvu kliničku korist.
Sigurnost kontinuirane ili ponovne primjene lijeka Herceptin u bolesnika u kojih se razvila disfunkcija srca nije prospektivno ispitana. Ako postotak LVEF-a padne za ≥ 10 bodova ispod početne vrijednosti I TAKOĐER na manje od 50 %, terapiju je potrebno prekinuti i ponoviti procjenu LVEF-a unutar otprilike 3 tjedna. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatsko kongestivno zatajenje srca, treba ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lijekom Herceptin, osim u slučaju kada koristi za pojedinog bolesnika nadmašuju rizike. Sve takve bolesnike treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.
Ako se tijekom liječenja lijekom Herceptin razvije simptomatsko zatajenje srca, potrebno je primijeniti standardne lijekove koji se propisuju za CHF. U većine bolesnika u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u kojih se razvio CHF ili asimptomatska disfunkcija srca, stanje se poboljšalo primjenom standardnog liječenja CHF-a inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitorom) ili
blokatorom angiotenzinskih receptora i beta-blokatorom. Većina bolesnika sa simptomima srčane bolesti i dokazanom kliničkom koristi liječenja lijekom Herceptin nastavila je liječenje bez dodatnih klinički manifestnih srčanih događaja.
Metastatski rak dojke
Kod liječenja metastatskog raka dojke ne smiju se istodobno davati Herceptin i antraciklini.
U bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su prethodno primali antracikline također je povećan rizik od disfunkcije srca pri liječenju lijekom Herceptin, premda je on manji od rizika u bolesnika koji istodobno primaju Herceptin i antracikline.
Rani rak dojke
U bolesnika s ranim rakom dojke, kardiološki pregled istovjetan onom obavljenom u sklopu početne procjene potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tijekom liječenja te svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. U bolesnika koji primaju kemoterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se daljnje praćenje jednom godišnje do 5 godina od posljednje primjene lijeka Herceptin ili dulje ako je uočeno daljnje smanjenje LVEF-a.
Bolesnici koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu pektoris koju treba liječiti, ranije ili postojeće kongestivno zatajenje srca (NYHA klase II-IV), LVEF < 55 %, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontroliranu hipertenziju (hipertenzija kontrolirana standardnim liječenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamički učinkovit perikardijalni izljev bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog raka dojke lijekom Herceptin, pa se liječenje za te bolesnike ne može preporučiti.
Adjuvantno liječenje
Kod adjuvantnog liječenja ne smiju se istodobno davati Herceptin i antraciklini.
U bolesnika s ranim rakom dojke zabilježeno je povećanje incidencije simptomatskih i asimptomatskih srčanih događaja pri primjeni lijeka Herceptin nakon kemoterapije antraciklinima, u odnosu na njegovu primjenu nakon neantraciklinskog protokola s docetakselom i karboplatinom, a taj je porast incidencije bio izraženiji kada se Herceptin primjenjivao istodobno s taksanima nego kada se primjenjivao nakon terapije taksanima. Bez obzira na kemoterapijski protokol, većina simptomatskih srčanih događaja zabilježena je u prvih 18 mjeseci. U jednom od 3 provedena pivotalna ispitivanja s medijanom vremena praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), u bolesnica koje su nakon anatraciklinske terapije Herceptin primale istodobno s taksanima, zabilježen je kontinuirani porast kumulativne stope simptomatskih srčanih događaja ili događaja povezanih s LVEF-om; do 2,37 % u odnosu na oko 1 % u dvije usporedne skupine (antraciklin plus ciklofosfamid uz nastavak liječenja taksanima te kombinacija taksana, karboplatina i lijeka Herceptin).
Faktori rizika za srčani događaj utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog liječenja uključivali su stariju dob (> 50 godina), nizak LVEF (< 55 %) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja paklitakselom, pad LVEF-a za 10-15 bodova te prethodnu ili istodobnu primjenu antihipertenziva. U bolesnika koji su Herceptin primali nakon završetka adjuvantne kemoterapije, rizik od disfunkcije srca povezivao se s većom kumulativnom dozom antraciklina primijenjenoga prije početka liječenja lijekom Herceptin te indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 25 kg/m2.
Neoadjuvantno-adjuvantno liječenje
U bolesnika s ranim rakom dojke koji zadovoljavaju uvjete za neoadjuvantno-adjuvantno liječenje Herceptin se smije davati istodobno s antraciklinima isključivo u bolesnika koji prije nisu primali kemoterapiju i samo uz protokole s niskim dozama antraciklina tj. onih s najvećom kumulativnom dozom doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 360 mg/m2.
Ako su bolesnici u sklopu neoadjuvantnog liječenja istodobno primali antracikline u niskim dozama i Herceptin, nakon operacije ne smiju primati nikakvu drugu citotoksičnu kemoterapiju. U drugim se situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom kemoterapijom donosi na temelju individualnih čimbenika.
Iskustvo s istodobnom primjenom trastuzumaba i protokola s niskim dozama antraciklina zasada je
ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).
U pivotalnom ispitivanju MO16432, Herceptin se primjenjivao istodobno s neoadjuvantnom kemoterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).
Incidencija simptomatske disfunkcije srca u skupini koja je primala Herceptin iznosila je 1,7 %. Pivotalno ispitivanje BO22227 bilo je dizajnirano tako da dokaže neinferiornost liječenja supkutanom
formulacijom lijeka Herceptin u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Herceptin na temelju dviju
primarnih mjera ishoda - za farmakokinetiku i djelotvornost (Ctrough trastuzumaba prije primjene doze u 8. ciklusu odnosno stopa potpunog patološkog odgovora [engl. pathological complete response, pCR] pri definitivnom kirurškom zahvatu) (vidjeti dio 5.1 Sažetka opisa svojstava lijeka za supkutanu formulaciju lijeka Herceptin). U pivotalnom ispitivanju BO22227, Herceptin se primjenjivao istodobno s neoadjuvantnom kemoterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza: 300 mg/m2); nakon medijana praćenja od više od 70 mjeseci, incidencija zatajenja srca/kongestivnog zatajenja srca iznosila je 0,3 % u skupini koja je primala Herceptin za intravensku primjenu.
Kliničko iskustvo u bolesnika starijih od 65 godina je ograničeno.
Reakcije povezane s infuzijom i preosjetljivost
Zabilježene su ozbiljne reakcije povezane s infuzijom lijeka Herceptin uključujući dispneju, hipotenziju, piskanje, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kisikom, anafilaksiju, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio 4.3).
Zabilježeni su i slučajevi početnog poboljšanja praćenog kliničkim pogoršanjem i odgođenim reakcijama s brzim kliničkim pogoršanjem nakon početnog poboljšanja. Smrtni ishod nastupio je u vremenu od nekoliko sati do jednog tjedna nakon infuzije. U vrlo rijetkim slučajevima infuzijski i plućni simptomi pojavili su se nakon više od 6 sati od početka infuzije lijeka Herceptin. Bolesnike je potrebno upozoriti na mogućnost kasne pojave simptoma te ih uputiti da se jave liječniku ako se ti simptomi pojave.
Plućne reakcije
Teške plućne reakcije pri primjeni lijeka Herceptin zabilježene su u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti su slučajevi ponekad imali smrtni ishod. Također su prijavljeni slučajevi intersticijske bolesti pluća uključujući plućne infiltrate, sindroma akutnog respiratornog distresa, upale pluća, pneumonitisa, pleuralnog izljeva, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne
insuficijencije. Faktori rizika za intersticijsku bolest pluća uključuju prethodnu ili istodobnu terapiju drugim antineoplastičnim lijekovima koje se povezuje s intersticijskom bolešću pluća, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i terapija zračenjem. Te se nuspojave mogu pojaviti kao dio infuzijskih reakcija ili s odgođenim nastupom. Bolesnici s dispnejom u mirovanju uslijed komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti i popratnih komorbiditeta mogu imati povećan rizik od plućnih reakcija. Te se bolesnike zato ne smije liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez u slučaju pneumonitisa, posebno u bolesnika koji istodobno primaju taksane.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Herceptin sadrži 0,6 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 150 mg, što odgovara 0,083 mg/ml (nakon rekonstitucije sa 7,2 ml sterilne vode za injekcije). Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Nisu primijećene klinički značajne interakcije između lijeka Herceptin i istodobno primijenjenih lijekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.
Učinak trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 u žena s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke ukazali su da prisutnost trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg odnosno
4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svaka 3 tjedna odnosno 2 mg/kg jedanput tjedno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, i doksorubicinolu, DOL).
Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednome od metabolita doksorubicina
(7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila razjašnjena bioaktivnost metabolita D7D niti
klinički značaj povećanih koncentracija toga metabolita.
Podaci iz ispitivanja JP16003, ispitivanja s jednom skupinom, u kojem se Herceptin (intravenska udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg jedanput tjedno) i docetaksel (60 mg/m2 intravenski) primjenjivao u žena japanskog podrijetla s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, ukazali su da istodobna primjena lijeka Herceptin ne utječe na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Ispitivanje JP19959 bilo je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA), provedenoga u muškaraca i žena japanskog podrijetla s uznapredovalim rakom želuca u kojemu se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina primijenjenih u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega. Rezultati ovog podispitivanja ukazali su da istodobna primjena cisplatina ili istodobna primjena cisplatina i lijeka Herceptin ne utječe na izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, kod istodobne primjene s lijekom Herceptin koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegov poluvijek produljen. Podaci su također ukazali da istodobna primjena kapecitabina ili istodobna primjena kapecitabina i lijeka Herceptin ne utječe na farmakokinetiku cisplatina.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 u bolesnika s metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim rakom ukazali su da trastuzumab nije utjecao na farmakokinetiku karboplatina.
Učinak antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba
Usporedbom simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije lijekom Herceptin (udarna doza od 4 mg/kg intravenski / 2 mg/kg intravenski jedanput tjedno) i opaženih koncentracija u serumu žena japanskog podrijetla s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke (ispitivanje JP16003) nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog učinka istodobne primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Usporedbom farmakokinetičkih rezultata iz dvaju ispitivanja faze II (BO15935 i M77004), jednoga ispitivanja faze III (H0648g) u kojemu su bolesnice istodobno liječene lijekom Herceptin i paklitakselom te dvaju ispitivanja faze II u kojima je Herceptin primjenjivan u monoterapiji (W016229 i MO16982) u žena s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar svakoga ispitivanja i između svih ispitivanja, ali nije utvrđen jasan učinak istodobne primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Usporedba podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke bile istodobno liječene lijekom Herceptin, paklitakselom i doksorubicinom, s podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se Herceptin primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji s antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazala je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju utjecaja na farmakokinetiku trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin ne utječe na
farmakokinetiku trastuzumaba.
Čini se da istodobna primjena anastrozola ne utječe na farmakokinetiku trastuzumaba.
Žene reproduktivne dobi
Ženama reproduktivne dobi potrebno je preporučiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom
Herceptin i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća
Ispitivanjima utjecaja na reprodukciju provedenima na makaki majmunima s dozama intravenske formulacije lijeka Herceptin do 25 puta većim od tjedne doze održavanja u ljudi od 2 mg/kg, nije dokazano smanjenje plodnosti niti opasnost za fetus. Primijećeno je da trastuzumab prolazi kroz posteljicu za vrijeme ranog (20.-50. dan gestacije) i kasnog (120.-150. dan gestacije) perioda fetalnog razvoja. Nije poznato može li primjena lijeka Herceptin utjecati na sposobnost reprodukcije. Budući da se na temelju ispitivanja provedenih na životinjama ne može pouzdano predvidjeti odgovor kod ljudi, primjenu lijeka Herceptin u trudnoći treba izbjegavati osim ako je moguća korist za majku veća od moguće opasnosti za fetus.
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u trudnica koje su primale Herceptin prijavljeni su slučajevi narušenog rasta i/ili funkcije bubrega kod fetusa povezani s oligohidramnionom, od kojih su neki bili povezani s fatalnom pulmonalnom hipoplazijom fetusa. Žene koje zatrudne potrebno je upozoriti na mogućnost štetnog utjecaja na fetus. Ako se lijekom Herceptin liječi trudnicu, ili ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja lijekom Herceptin ili unutar 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Herceptin, poželjno je pažljivo praćenje od strane multidisciplinarnog tima.
Dojenje
Ispitivanje provedeno na makaki majmunima kojima su od 120. do 150. dana graviditeta davane doze intravenske formulacije lijeka Herceptin 25 puta veće od tjednih doza održavanja u ljudi od 2 mg/kg, pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mlijeko nakon okota. Izlaganje trastuzumabu in utero i prisutnost trastuzumaba u serumu novookoćenih majmuna nije bila povezana sa štetnim učincima na rast i razvoj od rođenja do 1 mjeseca života. Nije poznato izlučuje li se trastuzumab u majčino mlijeko u ljudi. Budući da se humani IgG1 izlučuje u majčino mlijeko u ljudi, a nema spoznaja o mogućem štetnom učinku na novorođenče, žene ne bi smjele dojiti tijekom liječenja lijekom Herceptin ni
7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti.
Herceptin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.4) treba savjetovati da ne upravljaju vozilima niti rukuju strojevima dok se simptomi ne povuku.
Sažetak sigurnosnog profila
Među najozbiljnije i/ili najčešće nuspojave dosad prijavljene pri primjeni lijeka Herceptin (u intravenskoj i supkutanoj formulaciji) ubrajaju se disfunkcija srca, reakcije povezane s infuzijom, hematotoksičnost (osobito neutropenija), infekcije i plućne nuspojave.
Tablični prikaz nuspojava
U ovom dijelu, za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
U Tablici 1 prikazane su nuspojave prijavljene kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.
Sve uključene nuspojave temelje se na najvišim zabilježenim postotcima iz pivotalnih kliničkih
ispitivanja. Dodatno, u Tablici 1 navedene su i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.
Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N = 8386) i nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | infekcija | vrlo često |
| nazofaringitis | vrlo često | |
| neutropenijska sepsa | često | |
| cistitis | često | |
| gripa | često | |
| sinusitis | često | |
| kožna infekcija | često | |
| rinitis | često | |
| infekcija gornjeg dišnog sustava | često | |
| infekcija mokraćnih puteva | često | |
| faringitis | često | |
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | progresija zloćudnih neoplazmi | nepoznato |
| progresija neoplazme | nepoznato | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | febrilna neutropenija | vrlo često |
| anemija | vrlo često | |
| neutropenija | vrlo često | |
| smanjen broj bijelih krvnih stanica/leukopenija | vrlo često | |
| trombocitopenija | vrlo često | |
| hipoprotrombinemija | nepoznato |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| imunološka trombocitopenija | nepoznato | |
| Poremećaji imunološkogsustava | preosjetljivost | često |
| +anafilaktička reakcija | rijetko | |
| +anafilaktički šok | rijetko | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | smanjenje težine/gubitak težine | vrlo često |
| anoreksija | vrlo često | |
| sindrom tumorske lize | nepoznato | |
| hiperkalijemija | nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | vrlo često |
| anksioznost | često | |
| depresija | često | |
| Poremećaji živčanog sustava | 1tremor | vrlo često |
| omaglica | vrlo često | |
| glavobolja | vrlo često | |
| parestezija | vrlo često | |
| disgeuzija | vrlo često | |
| periferna neuropatija | često | |
| hipertonija | često | |
| somnolencija | često | |
| Poremećaji oka | konjunktivitis | vrlo često |
| pojačano suzenje | vrlo često | |
| suhoća oka | često | |
| edem papile vidnog živca | nepoznato | |
| krvarenje mrežnice | nepoznato | |
| Poremećaji uha i labirinta | gluhoća | manje često |
| Srčani poremećaji | 1 snižen krvni tlak | vrlo često |
| 1 povišen krvni tlak | vrlo često | |
| 1 nepravilni otkucaji srca | vrlo često | |
| 1 undulacija srca | vrlo često | |
| smanjena ejekcijska frakcija* | vrlo često | |
| + zatajenje srca (kongestivno) | često | |
| +1supraventrikularna tahiaritmija | često | |
| kardiomiopatija | često | |
| 1 palpitacije | često | |
| perikardijalni izljev | manje često | |
| kardiogeni šok | nepoznato | |
| galopni ritam | nepoznato | |
| Krvožilni poremećaji | navale vrućine | vrlo često |
| +1 hipotenzija | često | |
| vazodilatacija | često | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | +dispneja | vrlo često |
| kašalj | vrlo često | |
| epistaksa | vrlo često | |
| rinoreja | vrlo često | |
| +pneumonija | često | |
| astma | često | |
| plućni poremećaji | često | |
| +pleuralni izljev | često | |
| +1piskanje | manje često | |
| pneumonitis | manje često | |
| +plućna fibroza | nepoznato | |
| +respiratorni distres | nepoznato |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| +zatajenje dišnog sustava | nepoznato | |
| +plućni infiltrat | nepoznato | |
| +akutni plućni edem | nepoznato | |
| +akutni respiratorni distres sindrom | nepoznato | |
| +bronhospazam | nepoznato | |
| +hipoksija | nepoznato | |
| +smanjena zasićenost kisikom | nepoznato | |
| edem larinksa | nepoznato | |
| ortopneja | nepoznato | |
| edem pluća | nepoznato | |
| intersticijska bolest pluća | nepoznato | |
| Poremećaji probavnogsustava | proljev | vrlo često |
| povraćanje | vrlo često | |
| mučnina | vrlo često | |
| 1oticanje usana | vrlo često | |
| bol u abdomenu | vrlo često | |
| dispepsija | vrlo često | |
| konstipacija | vrlo često | |
| stomatitis | vrlo često | |
| hemoroidi | često | |
| suha usta | često | |
| Poremećaji jetre i žuči | oštećenje jetrenih stanica | često |
| hepatitis | često | |
| osjetljivost jetre | često | |
| žutica | rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | eritem | vrlo često |
| osip | vrlo često | |
| 1 oticanje lica | vrlo često | |
| alopecija | vrlo često | |
| promjene na noktima | vrlo često | |
| sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | vrlo često | |
| akne | često | |
| suhoća kože | često | |
| ekhimoza | često | |
| hiperhidroza | često | |
| makulopapularni osip | često | |
| pruritus | često | |
| onihoklaza | često | |
| dermatitis | često | |
| urtikarija | manje često | |
| angioedem | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | vrlo često |
| 1napetost mišića | vrlo često | |
| mialgija | vrlo često | |
| artritis | često | |
| bol u leđima | često | |
| bol u kostima | često | |
| grčevi u mišićima | često | |
| bol u vratu | često | |
| bol u ekstremitetima | često | |
| poremećaj funkcije bubrega | često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | membranski glomerulonefritis | nepoznato |
| glomerulonefropatija | nepoznato | |
| zatajenje bubrega | nepoznato | |
| Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje | oligohidramnion | nepoznato |
| renalna hipoplazija | nepoznato | |
| pulmonalna hipoplazija | nepoznato | |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | upala dojke/mastitis | često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | astenija | vrlo često |
| bol u prsnom košu | vrlo često | |
| zimica | vrlo često | |
| umor | vrlo često | |
| simptomi nalik gripi | vrlo često | |
| reakcije na infuziju | vrlo često | |
| bol | vrlo često | |
| pireksija | vrlo često | |
| upala sluznica | vrlo često | |
| periferni edem | vrlo često | |
| malaksalost | često | |
| edem | često | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | kontuzije | često |
+ Označava nuspojave povezane sa smrtnim ishodom.
1 Označava nuspojave koje su uglavnom prijavljivane u vezi s reakcijama izazvanima infuzijom. Nema podataka
o točnim postotcima za te nuspojave.
* Opaženo u kombinacijskoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji s taksanima.
Opis odabranih nuspojava
Disfunkcija srca
Kongestivno zatajenje srca (NYHA klase II – IV) česta je nuspojava kod primjene lijeka Herceptin, povezana i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
U 3 pivotalna klinička ispitivanja adjuvantnoga liječenja lijekom Herceptin u kombinaciji s kemoterapijom, incidencija disfunkcije srca stupnja 3/4 (osobito simptomatsko kongestivno zatajenje srca) bila je podjednaka u bolesnika koji su primili samo kemoterapiju (tj. nisu primili Herceptin) i u bolesnika koji su primili Herceptin nakon taksana (0,3-0,4 %). Učestalost je bila najviša u bolesnika koji su Herceptin primili istodobno s taksanom (2,0 %). U neoadjuvantnom liječenju, iskustvo s istodobnom primjenom lijeka Herceptin i niske doze antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Kada se Herceptin primjenjivao nakon završetka adjuvantne kemoterapije, zatajenje srca NYHA klase III-IV primijećeno je u 0,6 % bolesnika iz skupine liječene godinu dana nakon medijana od
12 mjeseci praćenja. U ispitivanju BO16348, nakon medijana praćenja od 8 godina, incidencija teškog kongestivnog zatajenja srca (NYHA klase III i IV) u skupini liječenoj 1 godinu lijekom Herceptin iznosila je 0,8 %, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke iznosila 4,6 %.
Reverzibilnost teškog kongestivnog zatajenja srca (definirana kao slijed od najmanje dviju uzastopnih vrijednosti LVEF ≥ 50 % nakon događaja) bila je primjetna u 71,4 % bolesnika liječenih lijekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke dokazana je
u 79,5 % bolesnika liječenih lijekom Herceptin. Približno 17 % događaja povezanih s disfunkcijom srca nastupilo je nakon završetka liječenja lijekom Herceptin.
U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije lijeka Herceptin u metastatskoj bolesti, incidencija srčane disfunkcije kretala se između 9 % i 12 % kod primjene u kombinaciji s paklitakselom, u usporedbi s 1 % - 4 % kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, stopa je iznosila 6 % do 9 %. Najviša stopa srčane disfunkcije zabilježena je u bolesnica koje su primale Herceptin istodobno s antraciklinom/ciklofosfamidom (27 %), što je bilo značajno više nego kod primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7 % – 10 %). U kasnijem ispitivanju u kojem se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija simptomatskog kongestivnog zatajenja srca bila je 2,2 % u bolesnica koje su primale Herceptin i docetaksel, u usporedbi s 0 % u bolesnika koje su primale samo docetaksel. U većine bolesnica (79 %) u kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primile standardnu terapiju za kongestivno zatajenje srca.
Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosjetljivost
Procjenjuje se da će otprilike 40 % bolesnika u tijeku liječenja lijekom Herceptin razviti neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina infuzijskih reakcija je blagog do umjerenog intenziteta (prema NCI-CTC stupnjevanju) i uglavnom se javlja na početku liječenja tj. za vrijeme 1., 2. i 3. infuzije te im se učestalost smanjuje sa svakom sljedećom infuzijom. Te reakcije uključuju zimicu, vrućicu, dispneju, hipotenziju, piskanje pri disanju, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kisikom, respiratorni distres, osip, mučninu i povraćanje i glavobolju (vidjeti dio 4.4). Stopa reakcija svih stupnjeva povezanih s infuzijom lijeka varirala je od ispitivanja do ispitivanja ovisno o indikaciji, metodologiji prikupljanja podataka te o tome je li se trastuzumab primjenjivao u kombinaciji s kemoterapijom ili kao monoterapija.
Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju dodatnu hitnu intervenciju obično se javljaju tijekom 1. ili 2. infuzije lijeka Herceptin (vidjeti dio 4.4) i mogu završiti smrtnim ishodom.
U izoliranim su slučajevima primijećene anafilaktoidne reakcije.
Hematotoksičnost
Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su vrlo česte. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije neznatno je veći kada se trastuzumab primjenjuje s docetakselom nakon terapije antraciklinima.
Plućne reakcije
Pri primjeni lijeka Herceptin uočene su teške plućne nuspojave koje su završavale smrtnim ishodom. Te nuspojave, između ostalog, uključuju plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, upalu pluća, pneumonitis, pleuralni izljev, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4).
Pojedinosti o mjerama minimizacije rizika u skladu s Europskim planom upravljanja rizikom navedene su u dijelu Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi (dio 4.4).
Imunogenost
U sklopu ispitivanja neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog raka dojke (BO22227), nakon medijana praćenja od više od 70 mjeseci, u 10,1 % (30/296) bolesnika liječenih lijekom Herceptin za intravensku primjenu razvila su se protutijela na trastuzumab. Neutralizirajuća protutijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima prikupljenima nakon početka ispitivanja u 2 od 30 bolesnika u skupini liječenoj lijekom Herceptin za intravensku primjenu.
Klinički značaj tih protutijela nije poznat. Prisutnost protutijela na trastuzumab nije utjecala na farmakokinetiku, djelotvornost (određenu potpunim patološkim odgovorom [engl. pathological
complete response, pCR] i preživljenjem bez događaja [engl. event-free survival, EFS]) niti sigurnost određenu na temelju nastupa reakcija povezanih s primjenom lijeka Herceptin za intravensku primjenu.
Nema dostupnih podataka o imunogenosti lijeka Herceptin kod raka želuca.
Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na supkutanu formulaciju lijeka
Herceptin i obrnuto
U ispitivanju MO22982 istraživao se prelazak s intravenske formulacije lijeka Herceptin na supkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto, a primarni je cilj bio ocijeniti daju li bolesnici prednost intravenskom ili supkutanom putu primjene trastuzumaba. U ovom su se ispitivanju ocjenjivale
2 kohorte (jedna je primjenjivala supkutanu formulaciju u bočici, a druga supkutanu formulaciju u sustavu za primjenu). Radilo se o ukriženom ispitivanju s dvije skupine, u kojem je 488 bolesnika bilo randomizirano da prima jedan od dvaju različitih trotjednih sljedova liječenja lijekom Herceptin (i.v. [1.-4. ciklus] → s.c. [5.-8. ciklus] ili s.c. [1.-4. ciklus] → i.v. [5.-8. ciklus]). Bolesnici ili prethodno nisu bili liječeni intravenskom formulacijom lijeka Herceptin (20,3 %) ili su već bili izloženi intravenskoj formulaciji lijeka Herceptin (79,7 %). Kod slijeda i.v. → s.c. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sustavu za primjenu), stopa štetnih događaja (svih stupnjeva) prije prelaska (1.-4. ciklus) iznosila je 53,8 %, a nakon prelaska (5.-8. ciklus) 56,4 %; kod slijeda s.c. → i.v. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sustavu za primjenu), stopa štetnih događaja (svih stupnjeva) prije prelaska iznosila je 65,4 %, a nakon prelaska 48,7 %.
Stope ozbiljnih štetnih događaja, štetnih događaja 3. stupnja i prekida liječenja zbog štetnih događaja zabilježene prije prelaska (1.-4. ciklus) bile su niske (<5 %) i slične onima primijećenima nakon prelaska (5.-8. ciklus). Nije prijavljen nijedan štetan događaj 4. ili 5. stupnja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustva s predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Nisu ispitivane pojedinačne doze lijeka Herceptin veće od 10 mg/kg; doza održavanja od 10 mg/kg svaka 3 tjedna nakon udarne doze od 8 mg/kg ispitivana je u kliničkom ispitivanju u bolesnika s metastatskim rakom želuca. Doze do te vrijednosti bolesnici su dobro podnosili.
Farmakološka svojstva - Herceptin 150 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FD01
Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo za receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana ekspresija HER2 uočena je u 20 %-30 % primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stupnja ekspresije HER2 u bolesnika s rakom želuca uporabom imunohistokemije (IHC) i fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH) ili kromogene in-situ hibridizacije (CISH) pokazala su veliku varijabilnost ekspresije HER2 u rasponu od 6,8 % do 34,0 % kod IHC-a i od 7,1 % do 42,6 % kod FISH-a. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljenja bez simptoma bolesti
nego bolesnici s tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2. Izvanstanična domena receptora
(ECD, p105) može se otpustiti u krvotok i mjeriti u uzorcima seruma. Mehanizam djelovanja
Trastuzumab se visokim afinitetom i specifičnošću veže za poddomenu IV jukstamembranske regije ekstracelularne domene HER2. Vezanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put neovisan od liganda i sprječava proteolitičko cijepanje njegove ekstracelularne domene, koje predstavlja aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab je i u pokusima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih tumorskih stanica koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga, trastuzumab je snažan posrednik stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima. In vitro je pokazano da se trastuzumabom posredovana stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima odvija s većim afinitetom na tumorskim stanicama koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u usporedbi s tumorskim stanicama koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.
Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2
Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod raka dojke
Herceptin se smije primjenjivati samo u onih bolesnika s tumorima čije stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu preciznom i validiranom metodom.
Povećana ekspresija HER2 treba biti utvrđena imunohistokemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba biti utvrđena fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili kromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Liječenje lijekom Herceptin preporučuje se onim bolesnicima koji imaju izrazitu ekspresiju HER2 opisanu stupnjem 3+ na temelju IHC ili pak pozitivan FISH ili CISH rezultat.
Da bi se dobili točni i ponovljivi rezultati, ispitivanje se mora provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati primjenu validiranih postupaka ispitivanja.
Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi nalazi se u Tablici 2:
Tablica 2 Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi kod raka dojke
| Rezultat | Karakteristika obojenja | Objašnjenje povećaneekspresije HER2 |
| 0 | Nema vidljive obojenosti ili se obojenost membraneprimjećuje u < 10 % tumorskih stanica. | Negativna |
| 1+ | Blijeda/jedva uočljiva obojenost membrane u > 10 %tumorskih stanica. Obojeni su samo dijelovi staničnemembrane. | Negativna |
| 2+ | Slaba do umjerena obojenost cijele membrane u > 10 % tumorskih stanica. | Nepouzdan rezultat |
| 3+ | Jaka obojenost cijele membrane otkrivena u > 10 % tumorskih stanica. | Pozitivna |
Općenito, FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2 ili ako postoje više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj stanici ako se ne koristi kromosomom 17 kao kontrola.
Općenito, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet kopija HER2 gena po jezgri u više od 50 % tumorskih stanica.
Detaljne upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata analize potražite u pakiranjima validiranih FISH
i CISH testova. Moguće je primijeniti i službene preporuke za testiranje HER2.
Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili HER2 gena, analize je potrebno provoditi isključivo u laboratorijima koji raspolažu odgovarajućim, suvremenim validiranim metodama. Takve metode moraju biti dovoljno precizne i točne u procjeni povećane ekspresije HER2 te moraju biti u stanju razlikovati umjereno (2+) i izrazito (3+) povećanu ekspresiju HER2.
Određivanje pojačane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije kod raka želuca
Za otkrivanje pojačane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije potrebno je primjenjivati samo precizne i validirane metode. IHC se preporučuje kao prvi način testiranja, a u slučajevima kod kojih je potreban i status HER2 genske amplifikacije treba primijeniti ili srebrom povećanu in situ hibridizaciju (SISH) ili FISH metodu. SISH metoda se međutim preporučuje u svrhu istodobne procjene histologije i morfologije tumora. Kako bi se osigurala primjena validiranih postupaka testiranja i dobivanje preciznih i ponovljivih rezultata, ispitivanje HER2 mora provesti laboratorij s primjereno obučenim osobljem. Cjelovite upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata treba potražiti u uputama za uporabu priloženim uz testove za ispitivanje HER2.
U ToGA ispitivanje (BO18255) bili su uključeni bolesnici s tumorima čije su tumorske stanice bile ili IHC3+ ili FISH pozitivne te su ocijenjeni HER2 pozitivni. Na temelju rezultata kliničkog ispitivanja, povoljni učinci su bili ograničeni na bolesnike s najvišom razinom povećane ekspresije HER2, definirane kao IHC3+ ili kao IHC2+ s pozitivnim FISH rezultatom.
U ispitivanju uspoređivanja metoda (ispitivanje D008548) u bolesnika s rakom želuca ustanovljen je visok stupanj podudarnosti (> 95 %) za SISH i FISH metode utvrđivanja genske amplifikacije HER2.
Povećana ekspresija HER2 se utvrđuje imunohistokemijskom (IHC) metodom procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 genska amplifikacija utvrđuje se hibridizacijom in situ, npr. SISH ili FISH na fiksiranim blokovima tumorskog tkiva.
Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi nalazi se u Tablici 3:
Tablica 3 Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi u raku želuca
| Rezultat | Kirurški uzorak – karakteristika obojenja | Bioptat – karakteristika obojenja | Objašnjenjepovećaneekspresije HER2 |
| 0 | Nema reaktivnosti ili membranske reaktivnosti u< 10 % tumorskih stanica | Nema reaktivnosti ili membranskereaktivnosti ni u jednoj tumorskoj stanici | Negativna |
| 1+ | Vrlo slaba/jedva primjetna membranska reaktivnost u≥ 10 % tumorskih stanica; stanice su reaktivne samo udijelu membrane | Nakupina tumorskih stanica s vrlo slabom/jedva primjetnom membranskom reaktivnošću bez obzira na postotak obojenihtumorskih stanica | Negativna |
| 2+ | Slaba do umjereno potpuna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost u≥ 10 % tumorskih stanica | Nakupina tumorskih stanica sa slabom do umjerenom potpunom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reaktivnošću bezobzira na postotak obojenih tumorskih stanica | Nepouzdan rezultat |
| 3+ | Jaka, potpuna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost u ≥ 10 % tumorskih stanica | Nakupina tumorskih stanica s jakom potpunom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reaktivnošću bez obzira na postotakobojenih tumorskih stanica | Pozitivna |
SISH ili FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i
broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Metastatski rak dojke
Herceptin je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan kao monoterapija u liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke s povećanom ekspresijom HER2 i progresijom bolesti nakon jedne ili više kemoterapijskih linija liječenja metastatske bolesti (samo Herceptin).
Herceptin je također primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom u liječenju bolesnica koje nisu primale kemoterapiju za metastatsku bolest. Bolesnice koje su prethodno primale antraciklinsku adjuvantnu kemoterapiju liječene su paklitakselom (175 mg/m² u trosatnoj infuziji) u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega. U pivotalnom ispitivanju docetaksela (100 mg/m2 u jednosatnoj infuziji) u kombinaciji s lijekom Herceptin ili bez njega, 60 % bolesnica prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom kemoterapijom. Bolesnice su primale Herceptin sve do progresije bolesti.
Nije ispitana djelotvornost lijeka Herceptin u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje prethodno nisu primile adjuvantnu terapiju antraciklinima. Kombinacija lijeka Herceptin i docetaksela bila je, međutim, učinkovita bez obzira na to jesu li bolesnice prethodno primale adjuvantnu antraciklinsku terapiju.
Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u svrhu odabira bolesnica pogodnih za monoterapiju lijekom Herceptin ili liječenje kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela, uključivalo je imunohistokemijske metode određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih protutijela. Tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Bouinovu fiksativu. Navedene analize provedene su u središnjem laboratoriju, a rezultat je procjenjivan ljestvicom od 0 do 3+. Bolesnice s tumorima intenziteta obojenja od 2+ do 3+ uključene su u ispitivanje, a one s 0 do 1+ nisu. Više od 70 % uključenih bolesnica imalo je povećanu ekspresiju razine 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji u bolesnica s većim stupnjem povećane ekspresije HER2 (3+).
Glavna metoda određivanja povećane ekspresije HER2 primijenjena u pivotalnom kliničkom ispitivanju docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji s lijekom Herceptin bila je imunohistokemija. Kod manjeg broja bolesnica korištena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U tom je ispitivanju 87 % bolesnica bilo IHC3+, a 95 % njih je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.
Tjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke
Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije lijekom Herceptin ili njegove primjene u kombiniranoj terapiji prikazani su u Tablici 4:
Tablica 4 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije
| Parametar | Monoterapija | Kombinirana terapija | |||
| Herceptin1N = 172 | Herceptin s paklitakselom2N = 68 | Paklitaksel2N = 77 | Herceptin s docetakselom3N = 92 | Docetaksel3N = 94 | |
| Stopa odgovora (95 %CI) | 18 %(13 - 25) | 49 %(36 - 61) | 17 %(9 - 27) | 61 %(50-71) | 34 %(25-45) |
| Medijan trajanja odgovora (mjeseci) (95 %CI) | 9,1(5,6-10,3) | 8,3(7,3-8,8) | 4,6(3,7-7,4) | 11,7(9,3 – 15,0) | 5,7(4,6-7,6) |
| Medijan TTP (mjeseci) (95 %CI) | 3,2(2,6-3,5) | 7,1(6,2-12,0) | 3,0(2,0-4,4) | 11,7(9,2-13,5) | 6,1(5,4-7,2) |
| Medijan preživljenja (mjeseci) (95 %CI) | 16,4 (12,3-ne) | 24,8(18,6-33,7) | 17,9(11,2-23,8) | 31,2(27,3-40,8) | 22,74(19,1-30,8) |
TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.
-
Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskupina bolesnica
-
Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskupina bolesnica
-
Ispitivanje M77001: potpuni skup analiza (bolesnice predviđene za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca
Kombinirano liječenje lijekom Herceptin i anastrozolom
Herceptin je ispitivan u kombinaciji s anastrozolom u prvoj liniji liječenja postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj. estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljenje bez progresije bolesti udvostručeno je u skupini koja je primala Herceptin u kombinaciji s anastrozolom u odnosu na skupinu koja je primala samo anastrozol (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara, pri primjeni kombinirane terapije uočeno je poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5 % naspram 6,7 %), stope kliničke koristi (42,7 % naspram 27,9 %), vremena do progresije bolesti
(4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Između ispitivanih skupina nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora ni trajanju odgovora. Medijan ukupnog preživljenja produljen je za 4,6 mjeseci u skupini koja je primala kombiniranu terapiju. Razlika nije bila statistički značajna, no više od polovine bolesnica koje su primale samo anastrozol, nakon progresije bolesti počelo je primati terapiju koja je uključivala Herceptin.
Trotjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke
Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije lijekom Herceptin bez kontrolnih skupina prikazani su u Tablici 5:
Tablica 5 Rezultati djelotvornosti iz nekomparativnih ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije
| Parametar | Monoterapija | Kombinirana terapija | ||
| Herceptin1N = 105 | Herceptin2N = 72 | Herceptin plus paklitaksel3N = 32 | Herceptin plus docetaksel4N = 110 | |
| Stopa odgovora (95 %CI) | 24 %(15 - 35) | 27 %(14 - 43) | 59 %(41-76) | 73 %(63-81) |
| Medijan trajanja odgovora (mjeseci) (raspon) | 10,1(2,8-35,6) | 7,9(2,1-18,8) | 10,5(1,8-21) | 13,4(2,1-55,1) |
| Medijan TTP (mjeseci) (95 %CI) | 3,4(2,8-4,1) | 7,7(4,2-8,3) | 12,2 (6,2-ne) | 13,6(11-16) |
| Medijan preživljenja (mjeseci) (95 %CI) | ne | ne | ne | 47,3 (32-ne) |
TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.
-
Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima
-
Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg tjedno kroz 3 tjedna, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima
-
Ispitivanje BO15935
-
Ispitivanje MO16419
Mjesta progresije bolesti
Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena u bolesnica liječenih kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela u usporedbi sa samim paklitakselom (21,8 % naspram 45,7 %; p = 0,004).
Pojava metastaza u središnjem živčanom sustavu bila je češća u bolesnica liječenih lijekom Herceptin
i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12,6 % naspram 6,5 %; p = 0,377).
Rani rak dojke (adjuvantno liječenje)
Rani rak dojke definira se kao primarni invazivni karcinom dojke bez metastaza. U adjuvantnom je
liječenju Herceptin ispitivan u 4 velika multicentrična, randomizirana ispitivanja:
-
Ispitivanje BO16348 s ciljem usporedbe skupine liječene lijekom Herceptin u trotjednim ciklusima tijekom jedne i dvije godine i opservacijske skupine, u bolesnica s HER2 pozitivnim tumorom dojke u ranom stadiju nakon kirurškog zahvata, završene kemoterapije i radioterapije (ako su provedeni). Osim toga, napravljena je usporedba dvogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin naspram jednogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin. Herceptin je u pogodnih bolesnica primjenjivan u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svaka tri tjedna u trajanju od jedne ili dvije godine.
-
Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom analizom, s ciljem istraživanja kliničke koristi kombiniranog liječenja lijekom Herceptin i paklitakselom nakon kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (AC protokol), a u ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvencijska terapija lijekom Herceptin nakon AC→P kemoterapije u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.
-
Ispitivanje BCIRG 006 s ciljem istraživanja kombiniranog liječenja lijekom Herceptin i docetakselom nakon AC kemoterapije ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.
Rani rak dojke u ispitivanju HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, s pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima, ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.
U skupnoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani rak dojke je bio ograničen isključivo na žene s operabilnim rakom dojke visokog rizika, definiranim kao HER2 pozitivan s pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan s negativnim aksilarnim limfnim čvorovima sa značajkama visokog rizika (veličina tumora > 1 cm i ER negativan ili veličina tumora
> 2 cm, bez obzira na hormonski status).
U ispitivanju BCIRG 006 HER2 pozitivni rani rak dojke bio je definiran bilo kao tumor s pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor s negativnim limfnim čvorovima (pN0) te barem jednim od sljedećih čimbenika: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni gradus 2-3 ili dob < 35 godina.
Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO16348, nakon medijana praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina**, sažeti su u Tablici 6:
Tablica 6 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO16348
| Medijan praćenja12 mjeseci* | Medijan praćenja8 godina** | |||
| Parametar | Opservacija N = 1693 | Herceptin tijekom 1 godineN = 1693 | Opservacija N = 1697*** | Herceptin tijekom1 godineN = 1702*** |
| Preživljenje bez bolesti | ||||
| - broj bolesnica s događajem | 219 (12,9 %) | 127 (7,5 %) | 570 (33,6 %) | 471 (27,7 %) |
| - broj bolesnica bez događaja | 1474 (87,1 %) | 1566 (92,5 %) | 1127 (66,4 %) | 1231 (72,3 %) |
| P-vrijednost naspram opservacije | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Omjer hazarda naspramopservacije | 0,54 | 0,76 | ||
| Preživljenje bez povrata bolesti | ||||
| - broj bolesnica s događajem | 208 (12,3 %) | 113 (6,7 %) | 506 (29,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - broj bolesnica bez događaja | 1485 (87,7 %) | 1580 (93,3 %) | 1191 (70,2 %) | 1303 (76,6 %) |
| P-vrijednost naspram opservacije | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Omjer hazarda naspramopservacije | 0,51 | 0,73 | ||
| Preživljenje bez udaljenih metastaza | ||||
| - broj bolesnica s događajem | 184 (10,9 %) | 99 (5,8 %) | 488 (28,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - broj bolesnica bez događaja | 1508 (89,1 %) | 1594 (94,6 %) | 1209 (71,2 %) | 1303 (76,6 %) |
| P-vrijednost naspram opservacije | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Omjer hazarda naspramopservacije | 0,50 | 0,76 | ||
| Ukupno preživljenje (smrt) | ||||
| - broj bolesnica s događajem | 40 (2,4 %) | 31 (1,8 %) | 350 (20,6 %) | 278 (16,3 %) |
| - broj bolesnica bez događaja | 1653 (97,6 %) | 1662 (98,2 %) | 1347 (79,4 %) | 1424 (83,7 %) |
| P-vrijednost naspram opservacije | 0,24 | 0,0005 | ||
| Omjer hazarda naspramopservacije | 0,75 | 0,76 | ||
*Jedan od dvaju primarnih ishoda, preživljenje bez simptoma bolesti tijekom jedne godine naspram opservacije, dosegao je prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost.
**Završna analiza (uključujući prijelaz 52 % bolesnika iz opservacijske skupine na Herceptin)
***Postoji nesrazmjer u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja bolesnika koji su randomizirani nakon
završnog datuma za analizu medijana praćenja od 12 mjeseci.
Rezultati djelotvornosti iz privremene analize djelotvornosti nadmašili su prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu skupine liječene lijekom Herceptin tijekom 1 godine naspram opservacija. Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za preživljenje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95 % CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu dvogodišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 7,6 postotnih bodova (85,8 % naspram 78,2 %) u korist skupine liječene lijekom Herceptin.
Završna analiza provedena nakon medijana praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24 % u skupini liječenoj lijekom Herceptin tijekom 1 godine u usporedbi sa samo opservacijom (HR = 0,76, 95 % CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu 8-godišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 6,4 postotnih bodova u korist skupine liječene 1 godinu lijekom Herceptin.
U toj završnoj analizi produljenje liječenja lijekom Herceptin na dvije godine nije pokazalo dodatne korisne učinke u odnosu na jednogodišnje liječenje [omjer hazarda za preživljenje bez simptoma bolesti (DFS HR) u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT) tijekom 2 godine naspram
1 godine = 0,99 (95 % CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost = 0,90 i omjer hazarda za ukupno preživljenje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost = 0,78]. Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u skupini liječenoj tijekom 2 godine (8,1 % naspram 4,6 % u skupini liječenoj tijekom 1 godine). Barem jedan štetni događaj stupnja 3 ili 4 pojavio se u više bolesnika u skupini liječenoj tijekom 2 godine (20,4 %) u usporedbi sa skupinom liječenom tijekom 1 godine (16,3 %).
U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 Herceptin je primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom nakon AC kemoterapije.
Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istodobno na sljedeći način:
-
brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m2, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa
-
intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa Paklitaksel je u kombinaciji s lijekom Herceptin primjenjivan na sljedeći način:
-
intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji, jednom tjedno tijekom 12 tjedana
ili
-
intravenski paklitaksel – 175 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa)
Rezultati djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti* prikazani su sažeto u Tablici 7. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primila AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju.
Tablica 7 Sažetak rezultata djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831
u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti*
| Parametar | AC→P(n = 1679) | AC→PH(n = 1672) | Omjer hazarda naspram AC→P (95 % CI)p-vrijednost |
| Preživljenje bez bolesti:broj bolesnica s događajem (%) | 261 (15,5) | 133 (8,0) | 0,48 (0,39; 0,59) p<0,0001 |
| Pojava udaljenih metastaza:broj bolesnica s događajem | 193 (11,5) | 96 (5,7) | 0,47 (0,37; 0,60) p<0,0001 |
| Smrt (događaj ukupnog preživljenja):broj bolesnica s događajem | 92 (5,5) | 62 (3,7) | 0,67 (0,48; 0,92)p = 0,014** |
A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, H: trastuzumab
* Uz medijan trajanja praćenja od 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i
2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju
** p-vrijednost za ukupno preživljenje nije nadmašila prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu AC→PH kemoterapije naspram AC→P kemoterapije
Za primarnu mjeru ishoda, preživljenje bez bolesti, dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52 %. Omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 11,8 postotnih
bodova (87,2 % naspram 75,4 %) u korist skupine liječene AC→PH kemoterapijom (lijekom Herceptin).
U vrijeme kontrole sigurnosti primjene nakon medijana praćenja od 3,5-3,8 godina, analiza preživljenja bez bolesti ponovno je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljenja bez bolesti. Unatoč prijelazu na liječenje lijekom Herceptin u kontrolnoj skupini, dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52 %. Dodavanje lijeka Herceptin kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37 %.
Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 provedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijan praćenja od 8,3 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju). Liječenje AC→PH kemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom (stratificirani omjer hazarda = 0,64; 95 % CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrijednost < 0,0001).
Procijenjena stopa preživljenja nakon 8 godina iznosila je 86,9 % u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom te 79,4 % u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4 % (95 % CI 4,9 %; 10,0 %).
Konačni rezultati ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tablici 8 u nastavku:
Tablica 8 Konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831
| Parametar | AC→P(N = 2032) | AC→PH(N = 2031) | p-vrijednost naspram AC→P | Omjer hazarda naspram AC→P (95 % CI) |
| Smrt (događaj ukupnogpreživljenja):broj bolesnica s događajem (%) | 418 (20,6%) | 289 (14,2%) | < 0,0001 | 0,64(0,55; 0,74) |
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
Analiza preživljenja bez bolesti je također provedena prilikom konačne analize ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Nadopunjeni rezultati analize preživljenja bez bolesti (stratificirani omjer hazarda = 0,61; 95 % CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljenje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljenja bez bolesti, unatoč prijelazu 24,8 % bolesnika iz skupine liječene AC→P kemoterapijom u skupinu koja je primala Herceptin. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljenja bez bolesti iznosila je 77,2 % (95 % CI: 75,4; 79,1) u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8 % u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom.
U sklopu ispitivanja BCIRG 006 Herceptin je primjenjivan u kombinaciji s docetakselom nakon AC
kemoterapije (AC→DH) ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom (DCarbH).
Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:
ili
-
intravenski docetaksel – 100 mg/m2 u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (2. dan 1. ciklusa docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)
-
intravenski docetaksel – 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (2. dan 1. ciklusa, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)
nakon čega je slijedio:
-
karboplatin – s ciljnom AUC = 6 mg/ml/min, primijenjen u intravenskoj infuziji tijekom 30-60 minuta, svaka 3 tjedna u ukupno 6 ciklusa.
Herceptin je primjenjivan tjedno uz kemoterapiju i svaka 3 tjedna nakon toga, ukupno 52 tjedna.
Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BCIRG 006 sažeto su prikazani u Tablicama 9 i 10. Medijan
praćenja iznosio je 2,9 godina u AC→D skupini i 3,0 godine u skupinama AC→DH i DcarbH. Tablica 9 Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D naspram AC→DH
Parametar AC→D(n = 1073) AC→DH(n = 1074) Omjer hazarda naspram AC→D (95 % CI)p-vrijednost Preživljenje bez bolesti broj bolesnica s događajem 195 134 0,61 (0,49; 0,77) p<0,0001 Pojava udaljenih metastaza broj bolesnica s događajem 144 95 0,59 (0,46; 0,77) p<0,0001 Smrt (događaj ukupnog preživljenja) broj bolesnica s događajem 80 49 0,58 (0,40; 0,83) p = 0,0024 AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti
Tablica 10 Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D naspram DcarbH
Parametar AC→D(n = 1073) DCarbH (n = 1074) Omjer hazarda naspram AC→D (95 % CI) Preživljenje bez bolesti broj bolesnica s događajem 195 145 0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003 Pojava udaljenih metastaza broj bolesnica s događajem 144 103 0,65 (0,50; 0,84) p = 0,0008 Smrt (događaj ukupnog preživljenja) broj bolesnica s događajem 80 56 0,66 (0,47; 0,93) p = 0,0182 AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti
Za primarnu mjeru ishoda ispitivanja BCIRG 006, preživljenje bez bolesti, omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 5,8 postotnih bodova (86,7 % naspram 80,9 %) u korist AC→DH skupine (Herceptin) i 4,6 postotnih bodova (85,5 % naspram
80,9 %) u korist DCarbH skupine (Herceptin) u usporedbi s AC→D skupinom.
U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 bolesnica u skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolesnica u
skupini AC→DH (AC→TH) i 217/1073 bolesnica u skupini AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status
≤90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljenja bez bolesti u toj podskupini bolesnica (omjer hazarda = 1,16; 95 % CI [0,73; 1,83] za skupinu DCarbH (TCH), naspram AC→D (AC→T); omjer hazarda od 0,97; 95 % CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) naspram AC→D).
Dodatno je provedena post-hoc eksplorativna analiza podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljenje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su sažeto prikazani u Tablici 11:
Tablica 11 Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljenja bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje
AC®PH(naspram AC®P) (NSABP B-31 i NCCTG N9831)* AC®DH(naspram AC®D) (BCIRG 006) DCarbH (naspram AC®D)(BCIRG 006) Primarna analiza djelotvornosti Omjeri hazarda za preživljenje bez bolesti(95 % CI)p-vrijednost 0,48(0,39; 0,59) p<0,0001 0,61(0,49; 0,77)p < 0,0001 0,67(0,54; 0,83)p = 0,0003 Analiza djelotvornosti tijekomdugoročnog praćenja**Omjeri hazarda za preživljenje bez bolesti(95 % CI)p-vrijednost 0,61(0,54; 0,69) p<0,0001 0,72(0,61; 0,85) p<0,0001 0,77(0,65; 0,90)p = 0,0011 Post-hoc eksplorativna analiza s preživljenjem bez bolesti i simptomatskim srčanim događajimaDugoročno praćenje**Omjeri hazarda (95 % CI) 0,67(0,60; 0,75) 0,77(0,66; 0,90) 0,77(0,66; 0,90) A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, D: docetaksel, Carb: karboplatin, H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti
* U trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju
** Medijan trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosio je
8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju te 7,9 godina (raspon:
0,0 do 12,2) u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju; medijan trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosio je 10,3 godine i u skupini koja je primala AC→D (raspon: 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH kemoterapiju (raspon: 0,0 do 13,1), dok je u skupini koja je primala AC→DH kemoterapiju iznosio 10,4 godine (raspon: 0,0 – 12,7)
Rani rak dojke (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)
Za sada nema rezultata usporedbe djelotvornosti lijeka Herceptin davanog s kemoterapijom kao
adjuvantno liječenje i kao neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.
U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično randomizirano ispitivanje MO16432 osmišljeno je kako bi se ispitala klinička djelotvornost istodobne primjene lijeka Herceptin s neoadjuvantnom kemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je slijedilo adjuvantno liječenje lijekom Herceptin do ukupno 1 godine liječenja. U ispitivanje su uključivane bolesnice s novodijagnosticiranim, lokalno uznapredovalim rakom dojke (stadija III) ili upalnim ranim rakom dojke. Bolesnice s HER2+ tumorima randomizirane su da primaju bilo neoadjuvantnu kemoterapiju istodobno s neoadjuvantnim-adjuvantnim lijekom Herceptin ili samo neoadjuvantnu kemoterapiju.
U ispitivanju MO16432, Herceptin (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza održavanja od 6 mg/kg svaka 3 tjedna) je davan istodobno s 10 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije,
kako slijedi:
-
doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, svaka 3 tjedna u 3 ciklusa, a zatim
-
paklitaksel 175 mg/m2, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa,
a zatim
-
CMF 1. i 8. dana, svaka 4 tjedna u 3 ciklusa
a zatim nakon kirurškog zahvata
-
dodatni ciklusi adjuvantnog lijeka Herceptin (do dovršetka 1 godine liječenja).
Podaci o djelotvornosti liječenja iz ispitivanja MO16432 sažeto su prikazani u Tablici 12. Medijan
trajanja praćenja u skupini koja je primala Herceptin iznosio je 3,8 godina.
Tablica 12 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MO16432
Parametar Kemoterapija+ Herceptin (n = 115) Samo kemoterapija (n = 116) Preživljenje bez događaja Omjer hazarda (95 % CI) Broj bolesnica s događajem 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 Ukupan potpuni patološki 40 % 20,7 % p = 0,0014 odgovor* (95 % CI) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Ukupno preživljenje Omjer hazarda (95 % CI) Broj bolesnica s događajem 22 33 0,59 (0,35; 1,02) p = 0,0555 * definiran kao izostanak invazivnoga raka i u dojci i u aksilarnim čvorovima
Za skupinu koja je primala Herceptin procijenjena je apsolutna korist od 13 postotnih bodova za stopu
trogodišnjeg preživljenja bez događaja (65 % naspram 52 %).
Metastatski rak želuca
Herceptin je, u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III ToGA (BO18255), u kombinaciji s kemoterapijom uspoređivan sa samom kemoterapijom.
Kemoterapija je primjenjivana na sljedeći način:
- kapecitabin – 1000 mg/m² peroralno, dvaput dnevno, tijekom 14 dana svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa)
ili
-
-
-
intravenski 5-fluorouracil – 800 mg/m²/dnevno u kontinuiranoj intravenskoj infuziji tijekom 5 dana, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)
Bilo koja od navedenih terapija primjenjivana je uz:
-
cisplatin - 80 mg/m2 svaka 3 tjedna u 6 ciklusa, 1. dan svakog ciklusa.
-
Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO18225 sažeti su u Tablici 13: Tablica 13 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO18225
| Parametar | FPN = 290 | FP +H N = 294 | HR (95 % CI) | p-vrijednost |
| Ukupno preživljenje, medijan umjesecima | 11,1 | 13,8 | 0,74 (0,60-0,91) | 0,0046 |
| Preživljenje bez napredovanja bolesti, medijan u mjesecima | 5,5 | 6,7 | 0,71 (0,59-0,85) | 0,0002 |
| Vrijeme do progresije bolesti,medijan u mjesecima | 5,6 | 7,1 | 0,70 (0,58-0,85) | 0,0003 |
| Stopa ukupnog odgovora naliječenje, % | 34,5 % | 47,3 % | 1,70a (1,22; 2,38) | 0,0017 |
| Trajanje odgovora, medijan u mjesecima | 4,8 | 6,9 | 0,54 (0,40-0,73) | < 0,0001 |
FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + Herceptin FP: fluoropirimidin/cisplatin
a omjer izgleda
U ispitivanje su uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni zbog HER2-pozitivnog inoperabilnog lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja nepogodnog za kurativno liječenje. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je ukupno preživljenje, utvrđeno kao vrijeme od dana randomizacije do dana smrti zbog bilo kojeg uzroka. U vrijeme analize umrlo je 349 od ukupnog broja randomiziranih bolesnika: 182 bolesnika (62,8 %) u kontrolnoj skupini i 167 bolesnika (56,8 %) u ispitivanoj skupini. Većina smrtnih slučajeva bila je posljedica komplikacija postojećeg tumora.
Rezultati post hoc analiza podskupina pokazuju da su pozitivni učinci liječenja ograničeni na tumore s višim razinama HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijan ukupnog preživljenja u skupini s visokom ekspresijom HER2 koja nije primala Herceptin iznosio je 11,8 mjeseci u usporedbi sa
16 mjeseci u skupini koja je primala Herceptin, omjer hazarda (HR) 0,65 (95 % CI 0,51-0,83). Medijan preživljenja bez napredovanja bolesti iznosio je 5,5 mjeseci u skupini koja nije primala Herceptin u usporedbi sa 7,6 mjeseci u skupini koja je primala Herceptin, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79). HR za ukupno preživljenje je bio 0,75 (95 % CI 0,51-1,11) u skupini IHC 2+/FISH+ i
0,58 (95 % CI 0,41-0,81) u skupini IHC 3+/FISH+.
U eksplorativnoj analizi podskupina provedenoj u ispitivanju ToGA (BO18255) nije bilo vidljive koristi u ukupnom preživljenju od uključivanja lijeka Herceptin u terapiju bolesnika s ECOG 2 statusom na početku liječenja [HR 0,96 (95 % CI 0,51-1,79)], kod bolesnika s nemjerljivom [HR 1,78 (95 % CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20 (95 % CI 0,29-4,97)].
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Herceptin u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke i želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni u 1582 ispitanika, uključujući bolesnike s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke, uznapredovalim rakom želuca ili drugim vrstama tumora te zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju lijeka Herceptin u
18 ispitivanja faze I, II i III. Model s dva odjeljka te paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg odjeljka opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan se klirens povećavao sa smanjenjem koncentracije. Stoga se ne može izdvojiti
konstantna vrijednost poluvijeka trastuzumaba. Poluvijek (t1/2) se smanjuje s padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja (vidjeti Tablicu 16). Bolesnici s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, volumen središnjeg odjeljka [Vc]) i razine izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i AUC) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 l/dan za metastatski rak dojke, 0,112 l/dan za rani rak dojke i
0,176 l/dan za uznapredovali rak želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su
8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 µg/ml za Michaelis-Mentenovu konstantu (Km) u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca.
Volumen središnjeg odjeljka iznosio je 2,62 l u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke te 3,63 l u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca. U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utječu na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identificirane i tjelesna težina te razina aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina učinka tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerojatno da bi te kovarijante klinički značajno utjecale na koncentracije trastuzumaba.
Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) i vrijednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za bolesnike s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca koji se liječe odobrenim režimima doziranja jedanput na tjedan i jedanput svaka 3 tjedna prikazane su u nastavku, u Tablici 14 (1. ciklus), Tablici 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tablici 16 (farmakokinetički parametri).
Tablica 14 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijan i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca
| Režim | Vrsta primarnog tumora | N | Cmin (µg/ml) | Cmax (µg/ml) | AUC0-21dan (µg.dan/ml) |
| 8 mg/kg +6 mg/kg jedanput | metastatski rak dojke | 805 | 28,7(2,9 – 46,3) | 182(134 - 280) | 1376(728 - 1998) |
| rani rak dojke | 390 | 30,9 | 176 | 1390 | |
| svaka 3 | (18,7 – 45,5) | (127 - 227) | (1039 - 1895) | ||
| 274 | |||||
| tjedna | uznapredovali rak | 23,1 | 132 | 1109 | |
| želuca | (6,1 – 50,3) | (84,2 – 225) | (588 – 1938) | ||
| 4 mg/kg + | metastatski rak | 805 | 37,4 | 76,5 | 1073 |
| 2 mg/kg | dojke | (8,7 – 58,9) | (49,4 - 114) | (597 – 1584) | |
| jedanput na | rani rak dojke | 390 | 38,9 | 76,0 | 1074 |
| tjedan | (25,3 – 58,8) | (54,7 - 104) | (783 - 1502) |
Tablica 15 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca
| Režim | Vrsta primarnog tumora | N | Cmin,ss* (µg/ml) | Cmax,ss** (µg/ml) | AUCss0-21dan (µg.dan/ml) | Vrijeme do stanja dinamičkeravnoteže*** (tjedni) |
| 8 mg/kg +6 mg/kg jedanput svaka3 tjedna | metastatski rak dojke | 805 | 44,2(1,8 – 85,4) | 179(123 - 266) | 1736(618 -2756) | 12 |
| rani rak dojke | 390 | 53,8(28,7 – 85,8) | 184(134 - 247) | 1927(1332 -2771) | 15 | |
| uznapredovali rak želuca | 274 | 32,9(6,1 – 88,9) | 131(72.5 -251) | 1338(557 -2875) | 9 | |
| 4 mg/kg +2 mg/kg jedanput na tjedan | metastatski rak dojke | 805 | 63,1(11,7 - 107) | 107(54.2 - 164) | 1710(581 -2715) | 12 |
| rani rak dojke | 390 | 72,6(46 - 109) | 115(82.6 - 160) | 1893(1309 -2734) | 14 |
*Cmin,ss – Cmin u stanju dinamičke ravnoteže
**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže
*** vrijeme do postizanja 90 % stanja dinamičke ravnoteže
Tablica 16 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca
| Režim | Vrsta primarnog tumora | N | Raspon ukupnog klirensa odCmax,ss do Cmin,ss (l/dan) | Raspon t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss(dani) |
| 8 mg/kg +6 mg/kg jedanput svaka 3 tjedna | metastatski rak dojke | 805 | 0,183 – 0,302 | 15,1 – 23,3 |
| rani rak dojke | 390 | 0,158 – 0,253 | 17,5 – 26,6 | |
| uznapredovali rak želuca | 274 | 0,189 – 0,337 | 12,6 – 20,6 | |
| 4 mg/kg +2 mg/kg jedanput na tjedan | metastatskirak dojke | 805 | 0,213 – 0,259 | 17,2 – 20,4 |
| rani rak dojke | 390 | 0,184 – 0,221 | 19,7 – 23,2 |
Ispiranje trastuzumaba
Razdoblje ispiranja trastuzumaba ocijenjeno je nakon intravenske primjene lijeka jedanput na tjedan ili jedanput svaka 3 tjedna uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija pokazuju da će najmanje 95 % bolesnika postići koncentracije <1 µg/ml (približno 3 % vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od približno 97 %) do 7. mjeseca.
Odcijepljeni HER2-ECD u cirkulaciji
Eksploracijske analize kovarijanti na temelju podataka prikupljenih samo u jednoj podskupini bolesnika pokazali su da su bolesnici s višom razinom odcjepljivanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens
(niži Km) (P<0,001). Postojala je korelacija između odcijepljenog antigena i razina SGOT-a/AST-a; dio utjecaja odcijepljenog antigena na klirens možda bi se mogao objasniti razinama SGOT-a/AST-a.
Opažene razine odcijepljenog HER2-ECD-a na početku liječenja bolesnika s metastatskim rakom želuca bile su usporedive s onima u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke, a vidljivi utjecaj na klirens trastuzumaba nije opažen.
