Symkevi 50 mg/75 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi za respiratorni sustav, ATK oznaka: R07AX31 Mehanizam djelovanja

Tezakaftor je selektivni korektor CFTR-a koji se veže za prvu transmembransku domenu (engl. Membrane Spanning Domain, MSD-1) CFTR-a. Tezakaftor olakšava staničnu obradu i transport normalnih ili brojnih mutiranih oblika CFTR-a (uključujući F508del-CFTR) čime se

povećava količina proteina CFTR koji se doprema do površine stanice, što dovodi do povećanog transporta klorida in vitro.

Ivakaftor pojačava aktivnost proteina CFTR što povećava vjerojatnost otvaranja kanala (engl. gating) CFTR-a na površini stanice, čime se povećava transport klorida. Da bi ivakaftor djelovao, protein CFTR mora biti prisutan na površini stanice. Ivakaftor može pojačati aktivnost proteina CFTR koji tezakaftor dopremi do površine stanice, što dovodi do daljnjeg povećanja transporta klorida, većeg od onog koje nastaje zbog svake od tih dviju djelatnih tvari pojedinačno. Ova kombinacija cilja abnormalni protein CFTR i povećava njegovu količinu i funkciju na površini stanice i posljedično povećava debljinu površinskog tekućeg sloja u dišnim putevima (engl. airway surface liquid height) i frekvenciju treperenja cilija (engl. ciliary beat frequency) in vitro kod epitelnih stanica bronha dobivenih od bolesnika s cističnom fibrozom koji su homozigoti za F508del. Nije poznat točan mehanizam kojim tezakaftor poboljšava staničnu obradu i transport F508del-CFTR-a i kojim ivakaftor pojačava aktivnost F508del-CFTR-a.

Farmakodinamički učinci

Učinci na kloride u znoju

U ispitivanju 661-106 (bolesnici homozigoti za mutaciju F508del), terapijska razlika između lijeka Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i placeba u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominalni P < 0,0001*).

U ispitivanju 661-108 (bolesnici heterozigoti za mutaciju F508del i drugu mutaciju povezanu s rezidualnom aktivnošću proteina CFTR), terapijska razlika u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 8. tjedna iznosila je -9,5 mmol/l

(95% CI: -11,7; -7,3; nominalni P < 0,0001*) između lijeka Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i placeba, te -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominalni P < 0,0001*) između ivakaftora i placeba.

U ispitivanju 661-115 (bolesnici u dobi od 6 do manje od 12 godina koji su bili homozigoti ili heterozigoti za mutaciju F508del i drugu mutaciju povezanu s rezidualnom aktivnošću proteina CFTR), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju tijekom liječenja, od početka ispitivanja do kraja 8. tjedna, iznosila je -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominalni

P < 0,0001). U analizama podskupina, srednja vrijednost apsolutne promjene bila je u bolesnika s F/F -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9), a u bolesnika s F/RF srednja vrijednost apsolutne promjene bila je -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9).

*Nominalna p-vrijednost, temeljena na postupku hijerarhijskog testiranja.

U ispitivanje 661-116, dio A, prebačeni su bolesnici (u dobi od 6 i više godina) iz ispitivanja 661-113, dio B i 661-115. Promjene koncentracije klorida u znoju opažene u ispitivanjima 661-113, dio B i 661-115 održale su se tijekom 96 tjedana liječenja lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom.

U 96. tjednu, srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početne vrijednosti u ishodišnom (parent) ispitivanju, dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS), iznosila je -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) za bolesnike iz ispitivanja 661-113 dio B i -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9) za bolesnike iz ispitivanja 661-115.

Analiza EKG-a

Ni tezakaftor niti ivakaftor ne produljuju QTcF-interval u zdravih ispitanika u dozi 3 puta višoj od terapijske.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Symkevi u kombinaciji s tabletom ivakaftora od 150 mg u odraslih i adolescentnih bolesnika s cističnom fibrozom dokazana je u dva dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja faze 3 (ispitivanju 661-106 i ispitivanju 661-108) te jednom otvorenom nastavku ispitivanja faze 3 (ispitivanje 661-110).

Ispitivanje 661-106 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna. Ukupno je bilo randomizirano 504 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi: 26,3 godine) koji su bili homozigoti za mutaciju F508del gena CFTR (randomizacija u omjeru 1:1 – 248 Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom, 256 placebo). Bolesnici su na probiru imali ^{postotak predviđenog forsiranog ekspiracijskog volumena u jednoj sekundi (ppFEV}1^{) između 40% i 90%. Srednja vrijednost ppFEV}1 ^{na početku bila je 60,0% (raspon: od 27,8% do 96,2%).}

Ispitivanje 661-108 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ukriženo ispitivanje s 3 terapije u 2 razdoblja u trajanju od 8 tjedana. Ukupno 244 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi: 34,8 godina), koji su bili heterozigoti za mutaciju F508del i drugu mutaciju povezanu s rezidualnom aktivnošću proteina CFTR, bilo je randomizirano u skupine koje su sekvencijski primale Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom, ivakaftor i placebo. Bolesnici su na probiru imali ppFEV1 između 40% i 90%. Srednja vrijednost ppFEV1 na početku bila je 62,3% (raspon: od 34,6% do 93,5%).

Bolesnici u ispitivanjima 661-106 i 661-108 nastavili su tijekom ispitivanja primati svoju standardnu terapiju za cističnu fibrozu (npr. bronhodilatatore, inhalacijske antibiotike, dornazu alfa i hipertoničnu fiziološku otopinu) te su bili pogodni za prijelaz u otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od

96 tjedana (ispitivanje 661-110). Bolesnici su imali potvrđeni genotip mutacije CFTR definirane u planu ispitivanja i potvrđenu dijagnozu cistične fibroze.

Iz oba su ispitivanja isključeni bolesnici koji su u povijesti bolesti imali kolonizaciju mikroorganizmima povezanima s bržim propadanjem plućnog statusa, kao što su Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ili Mycobacterium abscessus, ili su imali odstupanja rezultata pretraga na dva ili više testova jetrene funkcije na probiru (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 × GGN ili ukupni bilirubin ≥ 2 × GGN) ili AST ili ALT ≥ 5 × GGN.

Ispitivanje 661-106

U ispitivanju 661-106, liječenje lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 (vidjeti tablicu 5). Terapijska razlika između lijeka Symkevi (u kombinaciji s ivakaftorom) i placeba u mjeri primarnog ishoda, a to je bila srednja vrijednost apsolutne promjene (95% CI) ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna, iznosila je 4,0 postotna boda (95% CI: 3,1; 4,8; P < 0,0001). Srednja vrijednost poboljšanja vrijednosti ppFEV1 opažena je na prvom pregledu 15. dana i zadržala se tijekom cijelog 24-tjednog razdoblja liječenja.

Poboljšanja vrijednosti ppFEV1 opažena su bez obzira na dob, spol, početnu vrijednost ppFEV1, kolonizaciju bakterijom Pseudomonas, istodobnu primjenu standardnih terapija za cističnu fibrozu i zemljopisnu regiju. Vidjeti tablicu 5 za sažetak mjera primarnih i ključnih sekundarnih ishoda.

Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom bio je povezan s nižom godišnjom stopom događaja teških plućnih egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju ili intravensku terapiju antibioticima (0,29) u usporedbi s placebom (0,54). Omjer stope (engl. rate ratio, RR) naspram placeba iznosio je 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominalni P = 0,0042). Plućne egzacerbacije koje su zahtijevale intravensku terapiju antibioticima bile su niže u terapijskoj skupini nego u skupini koja je primala placebo

(RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominalni P = 0,0042). Plućne egzacerbacije koje su zahtijevale hospitalizaciju bile su slične u obje terapijske skupine (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; P = 0,3801).

ITM se povećao u obje terapijske skupine (Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom: 0,18 kg/m², placebo: 0,12 kg/m²). Terapijska razlika od 0,06 kg/m² u srednjoj vrijednosti promjene ITM-a od početka ispitivanja do 24. tjedna (95% CI: -0,08; 0,19) nije bila statistički značajna (P = 0,4127).

U rezultatu respiratorne domene upitnika CFQ-R (mjera respiratornih simptoma relevantnih za bolesnike s cističnom fibrozom koji uključuju kašalj, stvaranje sputuma i otežano disanje), postotak ispitanika s povećanjem za najmanje 4 boda od početne vrijednosti (minimalna klinički važna razlika) iznosio je u 24. tjednu 51,1% za Symkevi i 35,7% za placebo.

Ispitivanje 661-108

U 244 bolesnika uključena u ispitivanje 661-108 bile su zastupljene sljedeće mutacije povezane s rezidualnom aktivnošću CFTR-a koje potpadaju pod indikaciju: P67L, R117C, L206W, R352Q,

A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G

i 3849+10kbC→T.

U ispitivanju 661-108, liječenje lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom rezultiralo je statistički ^{značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV}1 ^{(vidjeti tablicu 6). Terapijska razlika između bolesnika} liječenih lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i onih koji su primali placebo u mjeri ^{primarnog ishoda, a to je bila srednja vrijednost apsolutne promjene vrijednosti ppFEV}1 ^{od početka} ispitivanja do prosječne vrijednosti u 4. i 8. tjednu, iznosila je 6,8 postotnih bodova (95% CI: 5,7; 7,8; P < 0,0001). Terapijska razlika između bolesnika liječenih samo ivakaftorom i onih koji su primali placebo iznosila je 4,7 postotnih bodova (95% CI: 3,7; 5,8; P < 0,0001), a između bolesnika liječenih lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i onih liječenih samo ivakaftorom iznosila je

2,1 postotni bod (95% CI: 1,2; 2,9). Srednja vrijednost poboljšanja ppFEV1 opažena je na prvom pregledu 15. dana i zadržala se tijekom cijelog 8-tjednog razdoblja liječenja. Poboljšanja vrijednosti ppFEV1 bila su opažena bez obzira na dob, težinu bolesti, spol, klasu mutacije, kolonizaciju bakterijom Pseudomonas, istodobnu primjenu standardnih terapija za cističnu fibrozu i zemljopisnu regiju. Vidjeti tablicu 6 za sažetak mjera primarnih i ključnih sekundarnih ishoda.

Analiza podskupina bolesnika s teškim poremećajem plućne funkcije (ppFEV1 < 40)

Ispitivanje 661-106 i ispitivanje 661-108 uključila su ukupno 39 bolesnika liječenih lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom s ppFEV1 < 40. U ispitivanju 661-106, na početku su 23 bolesnika s ppFEV1 < 40 primala Symkevi, a 24 bolesnika primala su placebo. Na kraju 24. tjedna, srednja vrijednost terapijske razlike između bolesnika liječenih lijekom Symkevi i onih koji su primali placebo, izražena kao apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1, iznosila je u ovoj podskupini

3,5 postotnih bodova (95% CI: 1,0; 6,1). U ispitivanju 661-108, Symkevi je na početku primalo 16 bolesnika s ppFEV1 < 40, 13 je primalo ivakaftor, a 15 bolesnika primalo je placebo. Srednja vrijednost terapijske razlike između bolesnika liječenih lijekom Symkevi i onih koji su primali placebo u apsolutnoj promjeni vrijednosti ppFEV1 do prosječne vrijednosti na kraju 4. tjedna i 8. tjedna iznosila je 4,4 postotna boda (95% CI: 1,1; 7,8). Srednja vrijednost terapijske razlike između bolesnika liječenih ivakaftorom i onih koji su primali placebo iznosila je 4,4 postotna boda (95% CI: 0,9; 7,9).

Ispitivanje 661-110

Ispitivanje 661-110 bilo je otvoreno, multicentrično, prijelazno ispitivanje faze 3 provedeno radi procjene sigurnosti i djelotvornosti dugotrajnog liječenja lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom u bolesnika u dobi od 12 i više godina s cističnom fibrozom, koji su homozigoti ili heterozigoti za mutaciju F508del-CFTR. Ispitivanje 661-110 imalo je 3 dijela; dio A s razdobljem liječenja od približno 96 tjedana, dio B s razdobljem liječenja od približno 96 tjedana i dio C s

razdobljem liječenja od približno 192 tjedna. Bolesnici su prije uključivanja u ispitivanje sudjelovali u 8 glavnih ispitivanja različitih osnovnih terapija i različitog trajanja razdoblja liječenja. Djelotvornost je bila sekundarni cilj ispitivanja 661-110, a mjere ishoda djelotvornosti nisu bile prilagođene za višestrukost.

U dijelu A bolesnici koji su u ispitivanju 661-106 i ispitivanju 661-108 primali placebo pokazali su poboljšanje ppFEV1 kad su bili liječeni lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom u

ispitivanju 661-110 [ispitivanje 661-106: promjena unutar skupine = 2,1 (95% CI: 0,8; 3,3) postotnih

bodova, ispitivanje 661-108: promjena unutar skupine = 4,1 (95% CI: 2,2; 6,0) postotnih bodova]. U bolesnika koji su u glavnim ispitivanjima primali Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i koji su nastavili s tim liječenjem, u nastavku ispitivanja imali su blago sniženje vrijednosti ppFEV1, ali je ukupni učinak liječenja do kraja 120. tjedna u ispitivanju 661-106 odnosno do kraja 104. tjedna u ispitivanju 661-108 ipak bio pozitivan, tj. zabilježeno je poboljšanje u odnosu na početak. Sličan trend opažen je u rezultatu respiratorne domene upitnika CFQ-R, za stopu plućnih egzacerbacija i ITM.

Uglavnom slični rezultati opaženi su i u dijelu B. U dijelu C prikupljale su se samo procjene o sigurnosti primjene.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti u dobi od 12 i više godina

Adolescenti su bili uključeni u ispitivanja zajedno s odraslima.

Adolescenti s cističnom fibrozom koji su bili homozigoti za mutaciju F508del u genu CFTR

(ispitivanje 661-106)

U ispitivanju 661-106, srednja vrijednost apsolutne promjene (SE) od početne vrijednosti ppFEV1 iznosila je 3,5 (0,6) postotnih bodova u skupini liječenoj lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i -0,4 (0,6) postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. U bolesnika koji su u

ispitivanju 661-106 primali Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i koji su nastavili s tim liječenjem, poboljšanje vrijednosti ppFEV1 zadržalo se do kraja 96. tjedna u ispitivanju 661-110 [promjena unutar skupine = 1,5 (1,6) postotnih bodova]. U bolesnika koji su prethodno primali placebo i bili liječeni lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom u ispitivanju 661-110 pokazalo se povećanje od

0,9 (1,7) postotnih bodova.

U ispitivanju 661-106, srednja vrijednost apsolutne promjene (SE) od početne z-vrijednosti ITM-a iznosila je -0,01 (0,05) kg/m² u skupini liječenoj lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i 0,00 (0,05) kg/m² u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju 661-110, promjena u z-vrijednosti

ITM-a održala se u skupini liječenoj lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom, a u bolesnika koji su prethodno primali placebo pokazalo se povećanje od 0,12 (0,07) kg/m².

Adolescenti s cističnom fibrozom koji su bili heterozigoti za mutaciju F508del i drugu mutaciju

povezanu s rezidualnom aktivnošću proteina CFTR (ispitivanje 661-108)

U ispitivanju 661-108, srednja vrijednost apsolutne promjene (SE) od početne vrijednosti ppFEV1 iznosila je 11,7 (1,2) postotnih bodova u skupini liječenoj lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom, 7,6 (1,2) postotnih bodova u skupini liječenoj ivakaftorom i -0,4 (1,2) postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. U bolesnika koji su u ispitivanju 661-108 primali Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom i koji su nastavili s tim liječenjem, poboljšanje vrijednosti ppFEV1 zadržalo se do kraja 96. tjedna u ispitivanju 661-110 [promjena unutar skupine = 16,9 (4,0) postotnih bodova]. U bolesnika koji su prethodno bili liječeni ivakaftorom ili placebom i koji su primali Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom u ispitivanju 661-110 pokazalo se povećanje za 4,1 (4,5) postotnih bodova odnosno 6,0 (3,5) postotnih bodova.

U ispitivanju 661-108, srednja vrijednost apsolutne promjene (SE) od početne z-vrijednosti ITM-a iznosila je 0,24 (0,07) kg/m² u skupini liječenoj lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom,

0,20 (0,07) kg/m² u skupini liječenoj ivakaftorom i 0,04 (0,07) kg/m² u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju 661-110 promjena z-vrijednosti ITM-a se održala, i u skupini liječenoj lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom iznosila je 0,29 (0,22) kg/m², u skupini koja je primala ivakaftor 0,23 (0,27) kg/m² i u onoj koja je primala placebo 0,23 (0,19) kg/m².

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 do < 12 godina Ispitivanje 661-115

Ispitivanje 661-115 bilo je 8-tjedno, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 provedeno u 67 bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost dobi: 8,6 godina) koji su bili randomizirani u omjeru 4:1 u skupinu koja je primala Symkevi ili u zaslijepljenu skupinu. Skupina koja je primala Symkevi uključivala je bolesnike koji su bili homozigoti za mutaciju F508del (F/F) (n = 42) ili heterozigoti za F508del mutaciju i drugu mutaciju povezanu s rezidualnom aktivnošću CFTR (F/RF) (n = 12). Zaslijepljene skupine primale su placebo ako su bolesnici bili homozigoti F/F (n = 10) ili ivakaftor ako su bolesnici bili heterozigoti F/RF (n = 3). Pedeset i četiri bolesnika primala su ili tezakaftor 50 mg / ivakaftor 75 mg i ivakaftor 75 mg (bolesnici tjelesne težine < 40 kg na početku) ili tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg i ivakaftor 150 mg (bolesnici tjelesne težine ≥ 40 kg na početku), ^{u razmaku od 12 sati. Bolesnici koji su primali tezakaftor/ivakaftor, imali su na probiru ppFEV}1

≥ 70% [srednja vrijednost početnog ppFEV1 od 86,5% (raspon: 57,9; 124,1%)], početni LCI2,5 od 9,56 (raspon: 6,95; 15,52) i težinu ≥ 15 kg. Bolesnici s abnormalnom funkcijom jetre ili bubrega bili su isključeni iz ispitivanja. Abnormalno oštećenje funkcije jetre definirano je kao prisutnost dvaju ili više od sljedećih nalaza: ≥ 3 × GGN vrijednosti AST, ALT, GGT, ALP; ≥ 2 × GGN ukupnog bilirubina ili

≥ 5 × GGN ALT ili AST. Abnormalna funkcija bubrega definirana je kao vrijednost GFR

≤ 45 ml/min/1,73 m² izračunana prema Counahan-Barrattovoj jednadžbi.

U ispitivanju 661-115, liječenje lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom rezultiralo je unutar skupina statistički značajnim smanjenjem LCI2,5 od početka ispitivanja do kraja 8 tjedna. Smanjenje vrijednosti LCI2,5 opaženo je u 2. tjednu i održalo se do kraja 8 tjedna. U tablici 7 sažeto su prikazane mjere primarnog i ključnih sekundarnih ishoda. Parametri rasta, koji su bili mjere eksploratornih ishoda, ostali su stabilni tijekom 8 tjedana liječenja lijekom Symkevi.

U analizama podskupina, u bolesnika s F/F i F/RF srednja vrijednost apsolutne promjene u vrijednosti LCI2,5 unutar skupine iznosila je -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) odnosno -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20).

Srednja vrijednost promjene unutar skupine u rezultatima respiratorne domene iz upitnika CFQ-R u bolesnika s F/F i F/RF bila je 1,4 postotna boda (95% CI: -1,9; 4,7) odnosno 5,6 postotnih bodova (95% CI: -2,8; 13,9).

Doza koja uključuje tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg i ivakaftor 150 mg nije bila ispitivana u kliničkim ispitivanjima u djece u dobi od 6 do manje od 12 godina tjelesne težine od 30 do < 40 kg.

Ispitivanje 661-116, dio A

Ispitivanje 661-116, dio A bilo je otvoreno, multicentrično, prijelazno ispitivanje faze 3 u trajanju od 96 tjedana koje je provedeno radi procjene sigurnosti i djelotvornosti dugotrajnog liječenja lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom u bolesnika u dobi od 6 i više godina. Bolesnici su u ispitivanje 661-116, dio A prešli iz ispitivanja 661-113, dio B (n = 64) i 661-115 (n = 66). Ispitivanje 661-113 bilo je otvoreno ispitivanje faze 3 koje je provedeno radi procjene sigurnosti i djelotvornosti liječenja lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina.

Procjene srednjih vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata izračunane su za bolesnike koji su prešli iz ispitivanja 661-115, a u tom su ishodišnom ispitivanju bili randomizirani u skupinu tezakaftor/ivakaftor (n = 53). Djelotvornost je bila sekundarni cilj u dijelu A ispitivanja.

Promjene opažene tijekom ishodišnih ispitivanja održale su se tijekom 96 tjedana liječenja lijekom Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom.

U 96. tjednu, srednja vrijednost apsolutne promjene LCI2.5 dobivena metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrijednost u ishodišnom ispitivanju za bolesnike iz ispitivanja 661-115 iznosila je -0,95 (95% CI: -1,38; -0,52).

Srednja vrijednost apsolutne promjene u rezultatu respiratorne domene upitnika CFQ-R dobivena metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrijednost u ishodišnom ispitivanju za bolesnike iz ispitivanja 661-113, dio B iznosila je 6,0 bodova (95% CI: 1,1; 10,8), a za bolesnike iz ispitivanja 661-115 iznosila je 6,4 boda (95% CI: 3,5; 9,3).

Srednja vrijednost apsolutne promjene u z-rezultatu ITM-a dobivena metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrijednost u ishodišnom ispitivanju za bolesnike iz ispitivanja 661-113, dio B iznosila je -0,07 (SD: 0,61), a za bolesnike iz ispitivanja 661-115 iznosila je 0,05 (SD: 0,52).

Djeca mlađa od 6 godina

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za cističnu fibrozu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika tezakaftora i ivakaftora u zdravih odraslih dobrovoljaca slična je onoj u bolesnika s cističnom fibrozom. Nakon doziranja tezakaftora jednom dnevno i ivakaftora dvaput dnevno u bolesnika s cističnom fibrozom, koncentracije tezakaftora u plazmi dosegle su stanje dinamičke ravnoteže u roku od 8 dana, a ivakaftora unutar 3 do 5 dana nakon početka liječenja. Omjer nakupljanja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 2,3 za tezakaftor i 3,0 za ivakaftor.

Izloženost tezakaftoru (primijenjenom samom ili u kombinaciji s ivakaftorom) povećava se približno proporcionalno dozi kod povišenja doza od 10 mg do 300 mg jednom dnevno. Ključni farmakokinetički parametri tezakaftora i ivakaftora u stanju dinamičke ravnoteže prikazani su u tablici 8.

Apsorpcija

U zdravih ispitanika u sitom stanju, tezakaftor se nakon jedne doze apsorbirao do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) u medijanu (raspon) vremena od približno 4 sata (od 2 do 6 sati). Medijan (raspon) tmax ivakaftora bio je približno 6 sati (od 3 do 10 sati) u sitom stanju. AUC tezakaftora nije se promijenio kad se tezakaftor davao s hranom koja sadrži masti u odnosu na onaj kad se davao natašte. AUC ivakaftora davanog u kombinaciji s tezakaftorom povećao se približno trostruko kad se davao s hranom koja sadrži masti; stoga se Symkevi i ivakaftor trebaju primjenjivati s hranom koja sadrži masti.

Distribucija

Približno je 99% tezakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno za albumin. Približno je 99% ivakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno za alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin. Nakon peroralne primjene tezakaftora u dozi od 100 mg jednom dnevno u kombinaciji s ivakaftorom u dozi od 150 mg svakih 12 sati u bolesnika s cističnom fibrozom u sitom stanju, srednja vrijednost (±SD) prividnog volumena distribucije tezakaftora iznosila je 271 (157) l, a ivakaftora 206 (82,9) l. Ni tezakaftor niti ivakaftor nisu se prvenstveno raspodjeljivali u ljudske crvene krvne stanice.

Biotransformacija

Tezakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. In vitro podaci ukazuju na to da tezakaftor uglavnom metaboliziraju CYP3A4 i CYP3A5. Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg ¹⁴C-tezakaftora zdravim muškim ispitanicima, M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ bila su tri glavna cirkulirajuća metabolita tezakaftora u ljudi, koji su činili 15%, 31% odnosno 33% ukupne radioaktivnosti. U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost svakom od metabolita M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ približno je 1,5 puta veća nego tezakaftoru. M1-TEZ ima sličnu jačinu kao i tezakaftor i smatra se farmakološki aktivnim.

M2-TEZ je znatno manje farmakološki aktivan nego tezakaftor ili M1-TEZ, a M5-TEZ se ne smatra farmakološki aktivnim. Drugi manji cirkulirajući metabolit, M3-TEZ, nastaje izravnom glukuronidacijom tezakaftora.

Ivakaftor se također opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da ivakaftor prvenstveno metaboliziraju CYP3A4 i CYP3A5. M1-IVA i M6-IVA dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1-IVA ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6-IVA se ne smatra farmakološki aktivnim.

Učinak heterozigotnog genotipa CYP3A4*22 na izloženost tezakaftoru i ivakaftoru sukladan je učinku istodobne primjene slabog inhibitora CYP3A4, što nije klinički relevantno. Prilagodba doze tezakaftora i ivakaftora ne smatra se potrebnom. Nema dostupnih podataka o bolesnicima s homozigotnim genotipom CYP3A4*22.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene tezakaftora u dozi od 100 mg jednom dnevno u kombinaciji s ivakaftorom u dozi od 150 mg svakih 12 sati u bolesnika s cističnom fibrozom u sitom stanju, srednja vrijednost (±SD) prividnog klirensa tezakaftora iznosila je 1,31 (0,41) l/h, a ivakaftora 15,7 (6,38) l/h. Nakon postizanja dinamičke ravnoteže doziranjem tezakaftora u kombinaciji s ivakaftorom u bolesnika s

cističnom fibrozom, srednja vrijednost (SD) terminalnog poluvijeka tezakaftora iznosila je približno 156 (52,7) sati, a ivakaftora 9,3 (1,7) sati. Srednja vrijednost (SD) poluvijeka eliminacije metabolita M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ bila je slična onoj ishodišnog spoja. Srednja vrijednost (SD) poluvijeka eliminacije M1-IVA iznosila je 11,3 (2,12) sati, a M6-IVA 14,4 (6,14) sati.

Nakon peroralne primjene ¹⁴C-tezakaftora, veći dio doze (72%) bio je izlučen stolicom (nepromijenjen ili kao metabolit M2-TEZ), a oko 14% otkriveno je u mokraći (uglavnom kao metabolit M2-TEZ), što je dovelo do srednje vrijednosti ukupno otkrivene doze od 86% do 21. dana od njene primjene. Manje od 1% primijenjene doze izlučeno je u mokraći kao nepromijenjen tezakaftor, čime se pokazalo da izlučivanje bubrezima nije glavni put eliminacije tezakaftora u ljudi.

Nakon peroralne primjene samo ivakaftora, veći dio ivakaftora (87,8%) bio je eliminiran stolicom nakon metaboličke konverzije. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u nepromijenjenom obliku.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene višestrukih doza tezakaftora i ivakaftora tijekom 10 dana u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B, rezultat 7 do 9), AUC tezakaftora bio je povećan za približno 36%, a Cmax za 10%, dok je AUC ivakaftora bio povećan za 50% u usporedbi s onima u zdravih ispitanika s podudarnim demografskim karakteristikama. Na temelju tih rezultata, za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se modificirani režim lijeka Symkevi (vidjeti tablicu 3 u dijelu 4.2).

Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, rezultat od 10 do 15) na farmakokinetiku tezakaftora i ivakaftora nije ispitan. Nije poznato koliko je veliko povećanje izloženosti u ovih bolesnika, ali očekuje se da je veće od onog opaženog u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Symkevi u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre osim ako su koristi veće od rizika (vidjeti tablicu 3 u dijelu 4.2).

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije bubrega

Tezakaftor sam ili u kombinaciji s ivakaftorom nije ispitan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min) ili u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti. U ispitivanju farmakokinetike samo tezakaftora u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina tezakaftora i njegovih metabolita (samo 13,7% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći, uz 0,79% u obliku nepromijenjenog lijeka).

U ispitivanju farmakokinetike samo ivakaftora u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći).

U analizi populacijske farmakokinetike, podaci o 665 bolesnika koji su primali tezakaftor ili tezakaftor u kombinaciji s ivakaftorom u kliničkim ispitivanjima faze 2/3 pokazali su da blago oštećenje funkcije bubrega [N = 147; procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR), procijenjena metodom prilagodbe prehrane kod bubrežne bolesti, od 60 do ≤ 89 ml/min/1,73 m²] i umjereno oštećenje funkcije bubrega (N = 7; eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) nije značajno utjecalo na klirens tezakaftora. Ne preporučuje se prilagodba doze kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega.

Oprez se preporučuje kad se Symkevi primjenjuje u kombinaciji s ivakaftorom bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti.

Spol

Farmakokinetički parametri tezakaftora i ivakaftora slični su u muškaraca i žena.

Etnička pripadnost

Vrlo ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju usporedivu izloženost tezakaftoru u bolesnika koji su bijelci (n = 652) i onih koji nisu bijelci (n = 8). Etnička pripadnost nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku ivakaftora u bolesnika koji su bijelci (n = 379) i onih koji nisu bijelci

(n = 29) na temelju analize populacijske farmakokinetike. Starije osobe

Klinička ispitivanja lijeka Symkevi u kombinaciji s ivakaftorom nisu uključila bolesnike starije od

75 godina. Farmakokinetički parametri tezakaftora u kombinaciji s ivakaftorom u starijih bolesnika (u

dobi od 65 do 72 godine) usporedivi su s onima u mlađih odraslih. Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri tezakaftora i ivakaftora prikazani su u tablici 9. Farmakokinetika tezakaftora/ivakaftora u djece mlađe od 6 godina nije ispitana.

Jezgra tablete

hipromelozaacetatsukcinat natrijev laurilsulfat (E487) hipromeloza 2910 (E464)

mikrokristalična celuloza (E460(i)) umrežena karmelozanatrij (E468) magnezijev stearat (E470b)

Film-ovojnica tablete (Symkevi 50 mg/75 mg filmom obložene tablete)

hipromeloza 2910 (E464) hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b)

Film-ovojnica tablete (Symkevi 100 mg/150 mg filmom obložene tablete)

hipromeloza 2910 (E464) hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b)

žuti željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo.

Symkevi 100 mg/150 mg filmom obložene tablete

4 godine

Symkevi 50 mg/75 mg filmom obložene tablete

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Blister izrađen od poli(klorotrifluoroetilena) (PCTFE) / poli(vinilklorida) (PVC) zatvoren papirom pojačanom aluminijskom folijom.

Veličina pakiranja od 28 tableta (4 blister kartice, svaka sa 7 tableta).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.