ENDOXAN se koristi u kombiniranoj kemoterapiji ili kao monoterapija kod: Leukemija:

akutne ili kronične limfocitne i mijeloične leukemije

Malignih limfoma:

Hodgkinov limfom, non-Hodgkinovi limfomi, multipli mijelom Pripreme za presađivanje krvotvornih matičnih stanica

Malignih solidnih tumora:

rak jajnika, rak testisa, rak dojke, rak pluća malih stanica, neuroblastom, Ewingov sarkom

Teških oblika nekih autoimunih bolesti:

reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, sistemska skleroza, neki oblici vaskulitisa, neki oblici glomerulonefritisa, teški oblici mijastenije gravis nakon neuspjeha konvencionalnog liječenja,

autoimuna hemolitička anemija nakon neuspjeha konvencionalnog liječenja

U imunosupresivnom liječenju ne-malignih bolesti ENDOXAN se koristi u situacijama koje ugrožavaju život.

Ciklofosfamid smiju propisivati samo kliničari s iskustvom u primjeni kemoterapije u liječenju malignih bolesti. Ciklofosfamid se smije davati samo u ustanovama u kojima se redovito mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, za vrijeme i nakon primjene te uz nadzor specijaliste onkologa.

Doziranje

Doziranje mora biti prilagođeno svakom bolesniku ponaosob.

Doza i trajanje liječenja i/ili ciklusi liječenja ovise o indikaciji, shemi kombiniranog liječenja, općem stanju bolesnika i funkciji njegovih organa te rezultatima laboratorijskih pretraga (osobito pretraga krvnih stanica).

Ako nije drugačije propisano preporučuju se sljedeća doziranja:

• kontinuirano liječenje odraslih i djece:

  3 do 6 mg/kg tjelesne mase dnevno (što odgovara 120 do 240 mg/m² tjelesne površine)

• intermitentno liječenje odraslih i djece:

  10 do 15 mg/kg tjelesne mase (što odgovara 400 do 600 mg/m² tjelesne površine) u razmacima od 2 do 5 dana

• intermitentno liječenje odraslih i djece visokim dozama:

  20 do 40 mg/kg tjelesne mase (što odgovara 800 do 1600 mg/m² tjelesne površine) i višim dozama (npr. u pripremama za presađivanje koštane srži) u razmacima od 21 do 28 dana

  Ovo liječenje potrebno je nastaviti do jasne remisije ili poboljšanja, odnosno potrebno ga je prekinuti kada leukopenija postane neprihvatljiva.

  U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti možda će biti potrebno smanjiti dozu i/ili produžiti razdoblja oporavka između ciklusa.

  Za aktivaciju ciklofosfamida potreban je jetreni metabolizam; zbog toga se daje prednost oralnoj i intravenskoj primjeni.

  Kako bi se smanjila opasnost za komplikacije mijelosupresije i/ili pomogla dostava ciljane doze, potrebno je razmotriti primjenu lijekova za poticanje hematopoeze (čimbenici poticanja kolonija i lijekovi za poticanje eritropoeze).

  Tijekom ili odmah nakon primjene potrebno je uzeti dovoljnu količinu tekućine, bilo peroralno ili parenteralno, kako bi se potakla diureza te time smanjila opasnost za oštećenje mokraćnog sustava. Zbog toga je ciklofosfamid potrebno davati ujutro (vidjeti dio 4.4.).

  Kako bi se smanjila vjerojatnost pojave nuspojava, koje čini se ovise o brzini primjene (npr. oticanje lica, glavobolja, začepljeni nos, osjećaj vrućine na tjemenu), ciklofosfamid je potrebno davati vrlo polako putem injekcije ili infuzije.

  Bolesnici s oštećenjem jetre

  Teško oštećenje jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom, stoga je to potrebno uzeti u obzir pri izboru doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu.

  Bolesnici s oštećenjem bubrega

  U bolesnika s oštećenjem bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, smanjeno bubrežno izlučivanje može dovesti do porasta koncentracije ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti, što je potrebno uzeti u obzir pri određivanju doze u ovih bolesnika.

  Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati, iako su moguće razlike u klirensu ovisno o sustavu za dijalizu koji se koristi. U bolesnika koji trebaju dijalizu potrebno je voditi računa da se intervali između primjene ciklofosfamida i dijalize ne mijenjaju (vidjeti dio 4.4.).

  Starije osobe

  U starijih bolesnika potrebno je pratiti znakove toksičnosti i dozu lijeka prilagoditi oslabljenoj funkciji jetre, bubrega, srca i ostalih organa te ostalim bolestima i lijekovima koje bolesnik uzima.

  Pedijatrijska populacija

  Nema posebnih informacija. Djeca su primala ciklofosfamid. Nisu prijavljene nuspojave svojstvene ovoj dobnoj skupini.

  Način primjene

  Ciklofosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. Međutim, kao i za ostale citotoksične lijekove, savjetuje se da pripremu obavlja kvalificirano osoblje u za to predviđenom prostoru.

  Osobe koje obavljaju pripremu moraju nositi zaštitne rukavice. Oprez je potreban kako bi se izbjeglo prskanje u oči. Materijalom koji se koristi za pripremu ne smiju rukovati trudnice i dojilje.

  Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li neotopljene čestice ili je došlo do promjene boje otopine.

  Intravenski je najbolje primijeniti lijek u infuziji koja se obično daje direktno u cjevčicu brzo propuštajuće intravenske infuzije dok bolesnik leži. Oprez je potreban kako ne bi došlo do ekstravazacije, međutim ako do nje dođe, posebne mjere nisu potrebne.

  Trajanje infuzije treba biti u skladu s količinom i vrstom tekućine za infuziju, a može iznositi od 30 minuta do 2 sata, ovisno o volumenu.

  Ako se injicira direktno, ciklofosfamid za parenteralnu primjenu potrebno je pripremiti s fiziološkom otopinom (0,9%-tni natrijev klorid); vidjeti dio 6.6. pH vrijednost vodene otopine je između 4 i 6.

  Prije parenteralne primjene prašak se mora u potpunosti rastopiti.

  Otopina je prikladna za intravensku primjenu koju je bolje davati u obliku infuzije. Za kratkotrajnu intravensku infuziju, pripremljena ENDOXAN otopina dodaje se u Ringerovu otopinu, fiziološku otopinu ili otopinu glukoze do ukupnog volumena od primjerice 500 ml.

Ciklofosfamid je kontraindiciran u bolesnika:

• preosjetljivih na ciklofosfamid i bilo koji njegov metabolit

• s akutnom infekcijom

• s aplazijom koštane srži

• s infekcijom mokraćnog sustava

• s akutnom urotelijalnom toksičnošću uslijed citotoksične kemoterapije ili radijacijskog liječenja

• sa smetnjama protoka urina

  Ciklofosfamid je kontraindiciran u trudnoći i tijekom dojenja (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

  Ciklofosfamid se ne smije koristiti za liječenje bolesti koje nisu zloćudne, osim za imunosupresiju u situacijama koje ugrožavaju život.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

Liječenje ciklofosfamidom može uzrokovati mijelosupresiju i značajnu supresiju imunoloških odgovora.

Ciklofosfamidom izazvana mijelosupresija može uzrokovati leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju (povezanu s visokim rizikom za krvarenja) i anemiju.

Teška imunosupresija dovela je do ozbiljnih infekcija, ponekad sa smrtnim ishodom. Sepsa i septički šok također su bili prijavljeni. Infekcije prijavljene uz ciklofosfamid uključuju upale pluća kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

Latentne infekcije se mogu ponovno aktivirati. Reaktivacija je bila prijavljena za različite bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

Infekcije se moraju odgovarajuće liječiti.

Antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima neutropenije, ovisno o odluci nadležnog liječnika.

U slučaju neutropenijske vrućice moraju se primijeniti antibiotici i/ili antimikotici.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži i teškom imunosupresijom, ako se ciklofosfamid uopće primjenjuje, potrebno ga je primjenjivati oprezno.

Osim ako je to neophodno, ciklofosfamid se ne bi smjelo davati bolesnicima u kojih je broj bijelih krvnih stanica ispod 2500 stanica/mikrolitru (stanica/mm³) i/ili broj trombocita ispod 50 000 stanica/mikrolitru (stanica/mm³).

Liječenje ciklofosfamidom nije indicirano, odnosno potrebno ga je prekinuti ili smanjiti dozu, u bolesnika koji imaju ili su dobili tešku infekciju.

U pravilu, povećanje doze ciklofosfamida može dovesti do smanjenja broja stanica u perifernoj krvi i broja trombocita te produljiti vrijeme oporavka.

Najmanji broj leukocita i trombocita obično nastaje u prvom i drugom tjednu liječenja. Koštana srž se oporavlja relativno brzo i broj stanica u perifernoj krvi se u pravilu normalizira nakon približno 20 dana.

Tešku mijelosupresiju treba očekivati osobito u bolesnika koji su prethodno bili istodobno liječeni kemoterapijom i/ili radioterapijom.

Preporučuje se pomno praćenje hematoloških parametara tijekom liječenja:

• Broj leukocita mora se odrediti prije svake primjene i redovito pratiti tijekom liječenja (svakih 5-7 dana na početku liječenja te svaka 2 dana ako njihov broj padne ispod 3000 stanica/mikrolitru (stanica/mm³)).

• Broj trombocita te razinu hemoglobina potrebno je provjeriti prije svake primjene i u odgovarajućim vremenskih razdobljima nakon primjene.

  Toksičnost za bubrege i mokraćni sustav

  Hemoragični cistitis, pijelitis, ureteritis i hematurija su prijavljeni tijekom liječenja ciklofosfamidom.

  Moguć je nastanak ulceracija/nekroze, fibroze/kontrakture te sekundarnog raka mokraćnog mjehura.

  Urotoksičnost može zahtijevati prekid liječenja.

  Cistektomija može biti potrebna u slučaju fibroze, krvarenja ili sekundarnog tumora. Prijavljeni su i urotoksični slučajevi sa smrtnim ishodom.

  Urotoksičnost se može pojaviti nakon kratkotrajne i nakon dugotrajne primjene ciklofosfamida. Prijavljena je hemoragična upala mokraćnog mjehura nakon pojedinačnih doza ciklofosfamida.

  Prošla ili istodobna radijacija ili liječenje busulfanom mogu povećati rizik za hemoragičnu upalu mokraćnog mjehura.

  Općenito, cistitis je početno nebakterijski, ali može uslijediti sekundarna bakterijska kolonizacija.

  Prije početka liječenja, potrebno je isključiti ili korigirati bilo koju opstrukciju mokraćnog trakta (vidjeti dio 4.3.).

  Potrebno je redovito provjeravati sediment mokraće kako bi se provjerila prisutnost eritrocita i drugih znakova uro/nefrotoksičnosti.

  Ciklofosfamid je potrebno primijeniti s oprezom, ako uopće, u bolesnika s aktivnom infekcijom mokraćnog sustava.

  Odgovarajuće liječenje mesnom i/ili jaka hidracija kako bi se potaknula diureza, mogu značajno smanjiti učestalost i težinu toksičnosti mokraćnog mjehura. Važno je osigurati da bolesnici redovito prazne mjehur.

  Hematurija se obično povuče nakon nekoliko dana od prekida liječenja ciklofosfamidom, iako se može zadržati i nakon toga.

  Obično je potrebno prekinuti liječenje ciklofosfamidom nakon pojave teškog hemoragičnog cistitisa.

  U bolesnika liječenih ciklofosfamidom bila je prijavljena nefrotoksičnost uključujući nekrozu bubrežnih tubula.

  Hiponatrijemija s povećanjem ukupne vode u tijelu, akutna intoksikacija vodom i sindrom nalik na sindrom nedovoljnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH – engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) prijavljeni su tijekom liječenja ciklofosfamidom. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

  Kardiotoksičnost, primjena u bolesnika sa srčanom bolešću

  Uz liječenje ciklofosfamidom zabilježeni su miokarditis i mioperikarditis, koji mogu biti praćeni znatnim perikardijalnim izljevom i srčanom tamponadom, s posljedičnim teškim, ponekad i fatalnim kongestivnim zatajenjem srca.

  Histopatološke pretrage primarno su pokazale hemoragični miokarditis. Sekundarno se uz hemoragični miokarditis i nekrozu miokarda pojavio hemoperikard.

  Zabilježena je akutna kardiotoksičnost nakon pojedinačne doze ciklofosfamida manje od 20 mg/kg.

  Nakon primjene protokola liječenja koji su uključivali ciklofosfamid, u bolesnika koji jesu ili nisu imali druge znakove kardiotoksičnosti, zabilježene su supraventrikularne aritmije (uključujući

  fibrilaciju i treperenje atrija) kao i ventrikularne aritmije (uključujući izrazito produljenje QT intervala uz prateću ventrikularnu tahiaritmiju).

  Rizik za razvoj kardiotoksičnih učinaka može biti povećan kod primjene većih doza ciklofosfamida, u starijih bolesnika, u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom u području srca i/ili se istodobno liječe drugim kardiotoksičnim lijekovima (vidjeti dio 4.5.).

  Osobit je oprez potreban kada se ciklofosfamid daje bolesnicima s čimbenicima rizika za kardiotoksičnost te bolesnicima koji već imaju srčanu bolest.

  Plućna toksičnost

  Pneumonitis i plućna fibroza su bili prijavljeni tijekom i nakon liječenja ciklofosfamidom kao i plućna venookluzivna bolest te drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je i plućna toksičnost koja je dovela do zatajenja disanja.

  Učestalost plućne toksičnosti povezane uz ciklofosfamid je niska, ali je prognoza u tih bolesnika loša. Kasna pojava pneumonitisa (više od 6 mjeseci nakon početka primjene ciklofosfamida), čini se,

  povezana je s visokom smrtnošću. Pneumonitis se može razviti čak i godinama nakon liječenja ciklofosfamidom.

  Akutna plućna toksičnost je bila prijavljena nakon pojedinačne doze ciklofosfamida. Sekundarni malignitet

  Kao i kod svih citotoksičnih terapija, liječenje ciklofosfamidom uključuje rizik za sekundarne tumore i njihove prekursore kao kasne posljedice liječenja.

  Povećana je opasnost od pojave raka mokraćnog sustava kao i opasnost od mijelodisplastičnih promjena, od kojih neke napreduju do akutnih leukemija. Drugi maligni tumori koji su prijavljeni nakon primjene ciklofosfamida uključuju limfom, rak štitnjače te sarkome.

  U nekim se slučajevima sekundarni maligni tumor razvije nekoliko godina nakon što je liječenje

  ciklofosfamidom prekinuto. Malignitet je također bio prijavljen nakon unutarmaternične izloženosti. Opasnost od raka mokraćnog mjehura je moguće znatno smanjiti prevencijom hemoragičnog cistitisa. Venookluzivna bolest jetre

  Venookluzivna bolest jetre bila je prijavljena u bolesnika koji su primali ciklofosfamid.

  Citoreduktivna terapija u pripremi za transplantaciju koštane srži koja sadrži ciklofosfamid u kombinaciji sa zračenjem cijelog tijela, busulfanom ili nekim drugim lijekom, potvrđena je kao najveći čimbenik rizika za razvoj venookluzivne bolesti jetre (vidjeti dio 4.5.). Nakon citoreduktivne terapije, klinički se sindrom obično razvije za 1 do 2 tjedna nakon transplantacije uz naglo povećanje tjelesne mase, bolnu hepatomegaliju, ascites i hiperbilirubinemiju/žuticu.

  Međutim, također je prijavljena venookluzivna bolest jetre koja se postepeno razvijala u bolesnika koji su dugotrajno primali niske imunosupresivne doze ciklofosfamida.

  Kao komplikacija venookluzivne bolesti jetre mogu se razviti hepatorenalni sindrom i zatajenje više organa. Prijavljen je smrtni ishod venookluzivne bolesti jetre povezane s liječenjem ciklofosfamidom.

  Predisponirajući čimbenici rizika za razvoj venookluzivne bolesti jetre u bolesnika liječenih visokim dozama citoreduktivne terapije uključuju:

• postojeći poremećaj jetrene funkcije

• prethodnu radioterapiju abdomena te

• slab funkcionalni status bolesnika koji se očituje niskim rezultatom procjene (engl. low performance score)

Genotoksičnost

Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen, kako u somatskim stanicama tako i u muškim i ženskim spolnim stanicama. Radi toga, žene ne smiju ostati trudne a muškarci postati očevi tijekom liječenja ciklofosfamidom.

I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom prije pokušaja začeća.

Podaci o primjeni ciklofosfamida u životinja pokazuju da izloženost oocita tijekom razvoja folikula može dovesti do niže stope implantacija i održivih trudnoća te do povećanog rizika za malformacije ploda. Ovaj učinak potrebno je imati na umu u slučaju planiranja trudnoće nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Točno trajanje razvoja folikula u ljudi nije poznato, ali može biti dulje od 12 mjeseci.

Spolno aktivne žene i muškarci moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom ovog razdoblja.

Vidjeti također dio 4.6.

Anafilaktičke reakcije, unakrsna osjetljivost s drugim alkilirajućim lijekovima

Anafilaktičke reakcije, uključujući one sa smrtnim ishodima, bile su prijavljene uz ciklofosfamid. Prijavljena je moguća unakrsna osjetljivost s drugim alkilirajućim lijekovima.

Poremećaj zarastanja rane

Ciklofosfamid može ometati normalno zarastanje rane. MJERE OPREZA

Alopecija

Prijavljena je alopecija i može se češće javiti uz povećanje doze. Alopecija može napredovati do ćelavosti.

Može se očekivati da kosa ponovno naraste nakon liječenja ili čak tijekom neprekidnog liječenja, iako može biti drugačije strukture ili boje.

Mučnina i povraćanje

Primjena ciklofosfamida može uzrokovati mučninu i povraćanje.

Potrebno je uzeti u obzir važeće smjernice primjene antiemetika za prevenciju i liječenje mučnine i povraćanja.

Konzumiranje alkohola može povećati ciklofosfamidom prouzrokovanu mučninu i povraćanje. Stomatitis

Primjena ciklofosfamida može uzrokovati stomatitis (mukozitis usne šupljine).

Potrebno je uzeti u obzir važeće smjernice za prevenciju i liječenje stomatitisa. Paravenska primjena

Citostatski učinak ciklofosfamida se javlja nakon njegove aktivacije koja se odvija u jetri. Zbog toga je rizik oštećenja tkiva pri slučajnoj paravenskoj primjeni mala.

Ako dođe do slučajne paravenske primjene ciklofosfamida, infuziju je potrebno odmah prekinuti, ekstravaskularnu otopinu ciklofosfamida potrebno je aspirirati pomoću igle te poduzeti ostale potrebne mjere.

Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećane razine ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i to je potrebno uzeti u obzir pri određivanju doze u ovih bolesnika (vidjeti također dio 4.2.).

Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre

Teško oštećenje jetre može biti povezano sa sniženom aktivacijom ciklofosfamida. To može

promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom, stoga je to potrebno uzeti u obzir pri izboru doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu.

Primjena u bolesnika kojima su uklonjene nadbubrežne žlijezde

U bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde možda će biti potrebno povećati nadomjesnu dozu kortikosteroida dok su izloženi stresu zbog toksičnosti citostatika, uključujući ciklofosfamid.

Istovremena ili sekvencijska primjena drugih lijekova ili načina liječenja koji mogu povećati vjerojatnost ili težinu toksičnih učinaka (obzirom na farmakodinamičke ili farmakokinetičke interakcije), zahtijeva pažljivu individualnu procjenu očekivanih koristi i rizika. Bolesnike koji primaju takve kombinacije potrebno je pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi toksičnosti te pravodobno djelovalo.

Bolesnike koji se liječe ciklofosfamidom i lijekovima koji smanjuju njegovo djelovanje, potrebno je pratiti zbog mogućeg sniženja terapijske učinkovitosti i moguće potrebe za prilagođavanjem doze.

Interakcije koje utječu na farmakokinetiku ciklofosfamida i njegovih metabolita

• Smanjena aktivacija ciklofosfamida može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom. Tvari koje odgađaju aktivaciju ciklofosfamida su:

  • aprepitant

  • bupropion

  • busulfan: prijavljen je pad klirensa ciklofosfamida te produženo poluvrijeme života u bolesnika koji su primali visoke doze ciklofosfamida u manje od 24 sata nakon visoke doze busulfana

  • ciprofloksacin: kada se davao prije liječenja ciklofosfamidom (za pripremu prije

    transplantacije koštane srži), prijavljeno je da ciprofloksacin dovodi do relapsa osnovne bolesti

  • kloramfenikol

  • flukonazol

  • itrakonazol

  • prasugrel

  • sulfonamidi

  • tiotepa: prijavljena je snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom kod kemoterapije visokim dozama kada je tiotepa primjenjivana jedan sat prije ciklofosfamida

• Povećana koncentracija citotoksičnih metabolita se može pojaviti uz:

  • alopurinol

  • kloralhidrat

  • cimetidin

  • disulfiram

  • gliceraldehid

  • induktore ljudskih jetrenih i izvanjetrenih mikrosomalnih enzima (npr. citokrom P450 enzimi): potencijal indukcije jetrenih i izvanjetrenih mikrosomalnih enzima potrebno je imati na umu u slučaju prethodnog ili istodobnog liječenja tvarima za koje se zna da potiču pojačanu aktivnost tih enzima, kao što su rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, Gospina trava i kortikosteroidi

  • inhibitore proteaze: istodobna primjena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. Terapija koja se temelji na primjeni inhibitora proteaze bila je povezana s većom učestalošću infekcija i neutropenije u bolesnika koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etoposid (CDE) nego u onih koji su primali terapiju temeljenu na nenukleozidnim analozima – inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI).

• Ondansetron

  Postoje izvješća o farmakokinetičkoj interakciji između ondansetrona i visokih doza ciklofosfamida koja je dovela do pada AUC-a ciklofosfamida.

  Farmakodinamičke interakcije i interakcije nepoznatog mehanizma koje utječu na primjenu ciklofosfamida

  Kombinirana ili sekvencijalna primjena ciklofosfamida i drugih lijekova slične toksičnosti može imati kombinirane (povećane) toksične učinke.

• Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.:

  • ACE inhibitora: ACE inhibitori mogu uzrokovati leukopeniju

  • natalizumaba

  • paklitaksela: povećana hematotoksičnost je bila prijavljena kada se ciklofosfamid primjenjivao nakon infuzije paklitaksela

  • tiazidnih diuretika

  • zidovudina

  • klozapina

• Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.:

  • antraciklina

  • citarabina

  • pentostatina

  • radioterapije područja srca

  • trastuzumaba

• Povećana plućna toksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.:

  • amiodarona

  • G-CSF-a, GM-CSF-a (engl. granulocyte colony-stimulating factor/čimbenik stimulacije kolonije granulocita, engl. granulocyte macrophage colony-stimulating factor/čimbenik stimulacije kolonije granulocita makrofaga): izvješća ukazuju na povećanu opasnost od plućne toksičnosti u bolesnika liječenih citotoksičnom kemoterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GM-CSF

• Povećana nefrotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.:

  • amfotericina B

  • indometacina: akutna intoksikacija vodom je bila prijavljena uz istodobnu primjenu indometacina

• Povećanje ostalih toksičnosti

  • azatioprin: povećana opasnost od hepatotoksičnosti (nekroza jetre)

  • busulfan: prijavljena je povećana učestalost venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa

  • inhibitori proteaze: povećana učestalost mukozitisa Ostale interakcije

• Alkohol

  Smanjeno protutumorsko djelovanje je bilo zapaženo u životinja s tumorom koje su istodobno dobivale etanol (alkohol) i niske doze ciklofosfamida oralno.

  U nekih bolesnika alkohol može povećati ciklofosfamidom izazvanu mučninu i povraćanje.

• Etanercept

  U bolesnika s Wegenerovom granulomatozom, dodatak etanercepta standardnom liječenju, uključujući ciklofosfamid, bio je povezan s porastom učestalosti solidnih malignih tumora koji nisu uključivali kožne maligne tumore.

• Metronidazol

  Bila je prijavljena akutna encefalopatija u bolesnika koji je primao ciklofosfamid i metronidazol. Uzročna povezanost nije jasna. U ispitivanju u životinja, kombinacija

  ciklofosfamida i metronidazola je bila povezana s porastom toksičnosti ciklofosfamida.

• Tamoksifen

  Istodobna primjena tamoksifena i kemoterapije može povećati opasnost za tromboembolijske komplikacije.

  Interakcije koje utječu na farmakokinetiku i/ili djelovanje drugih lijekova

• Bupropion

  Metabolizam ciklofosfamida putem CYP2B6 može inhibirati metabolizam bupropiona.

• Kumarini

  Prijavljeni su i pojačani i smanjeni učinak varfarina u bolesnika koji su primali varfarin i ciklofosfamid.

• Ciklosporin

  Zapažene su niže koncentracije ciklosporina u serumu u bolesnika koji su primali kombinaciju ciklofosfamida i ciklosporina u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo ciklosporin. Ova interakcija može dovesti do porasta učestalosti bolesti transplantata protiv domaćina (engl. graft-versus-host disease).

• Depolarizirajući mišićni relaksansi

  Liječenje ciklofosfamidom uzrokuje značajnu i trajnu inhibiciju aktivnosti kolinesteraze. Može doći do produžene apneje tijekom istodobne primjene s depolarizirajućim mišićnim relaksansima (npr. sukcinilkolin). Ako je bolesnik bio liječen ciklofosfamidom unutar 10 dana od opće anestezije, potrebno je upozoriti anesteziologa.

• Digoksin, β-acetildigoksin

  Prijavljeno je da citotoksično liječenje smanjuje crijevnu apsorpciju tableta digoksina i β- acetildigoksina.

• Cjepiva

  Može se očekivati da imunosupresivni učinci ciklofosfamida snižavaju odgovor na cjepiva. Primjena živih cjepiva može dovesti do cjepivom inducirane infekcije.

• Verapamil

  Citotoksično liječenje je prijavljeno kao uzrok smanjene crijevne apsorpcije oralno primijenjenog verapamila.

Trudnoća

Lijek ENDOXAN je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3.).

Ciklofosfamid prolazi kroz placentu. Liječenje ciklofosfamidom ima genotoksični učinak i može uzrokovati oštećenje ploda kada se daje trudnicama.

I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom prije nego pokušaju zatrudnjeti, odnosno začeti djecu.

Prijavljene su malformacije u djece majki liječenih ciklofosfamidom tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, također postoje izvješća o djeci bez malformacija koje su rodile majke liječene ciklofosfamidom tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Izloženost ciklofosfamidu in utero može uzrokovati pobačaj, zastoj rasta ploda te fenotoksične učinke u novorođenčadi, uključujući leukopeniju, anemiju, pancitopeniju, tešku hipoplaziju koštane srži i gastroenteritis.

Podaci u životinja ukazuju da povećani rizik za neuspjele trudnoće i malformacije može trajati nakon prestanka primjene ciklofosfamida toliko dugo koliko postoje oociti/folikuli koji su bili izloženi ciklofosfamidu tijekom bilo koje od njihove faze sazrijevanja (vidjeti dio 4.4. Genotoksičnost).

Ako se ciklofosfamid koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka ili nakon liječenja (vidjeti dio 4.4. Genotoksičnost), bolesnicu je potrebno upozoriti na moguće opasnosti za plod.

Dojenje

Lijek ENDOXAN je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Ciklofosfamid prolazi u majčino mlijeko. Prijavljeni su neutropenija, trombocitopenija, nizak hemoglobin i proljev u djece dojilja liječenih ciklofosfamidom.

Plodnost

Ciklofosfamid interferira s oogenezom i spermatogenezom. Može uzrokovati sterilitet u oba spola.

Čini se da razvoj steriliteta ovisi o dozi ciklofosfamida, trajanju liječenja i stanju funkcije gonada u vrijeme liječenja.

Sterilitet izazvan ciklofosfamidom u nekih bolesnika može biti ireverzibilan.

Spolno aktivne žene i muškarci moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom ovog razdoblja.

Bolesnice (žene)

• U značajnog broja žena liječenih ciklofosfamidom dolazi do prolazne ili trajne amenoreje, povezane s padom estrogena i porastom lučenja gonadotropina.

• Osobito u starijih žena, amenoreja može biti trajna.

• Oligomenoreja povezana s liječenjem ciklofosfamidom također je bila prijavljena.

• Djevojčice liječene ciklofosfamidom tijekom pretpuberteta u pravilu razvijaju sekundarne spolne osobine i imaju redovite menstruacije.

• Djevojčice liječene ciklofosfamidom tijekom pretpuberteta su kasnije zatrudnjele.

• Djevojčice liječene ciklofosfamidom, koje su sačuvale funkciju jajnika, nakon završetka

  liječenja su u većoj opasnosti za preranu menopauzu (prestanak menstruacije u dobi ispod 40 godina starosti).

  Bolesnici (muškarci)

• Muškarci liječeni ciklofosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju, što je u pravilu povezano s povećanim lučenjem gonadotropina, ali normalnim lučenjem testosterona.

• Spolna moć i libido u pravilu nisu poremećeni u ovih bolesnika.

• Dječaci liječeni ciklofosfamidom tijekom pretpuberteta mogu razviti normalne sekundarne spolne osobine, ali mogu imati oligospermiju ili azoospermiju.

• Može se pojaviti određeni stupanj atrofije testisa.

• Ciklofosfamidom uzrokovana azoospermija je reverzibilna u nekih bolesnika, iako se reverzibilnost možda neće pojaviti nekoliko godina nakon prestanka liječenja.

• Muškarci koji su privremeno bili sterilni zbog ciklofosfamida kasnije su postali očevi.

Bolesnici liječeni ciklofosfamidom mogu razviti nuspojave (uključujući omaglicu, zamagljen vid, oštećenje vida) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Odluku o upravljanju vozilima ili strojevima potrebno je donijeti na individualnoj osnovi.

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i

<1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1 povezano s preosjetljivošću

2 uključujući fatalne ishode

3 trajno

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ozbiljne posljedice predoziranja uključuju pojavu o dozi ovisnih toksičnosti kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući zatajenje srca), venookluzivna bolest jetre i stomatitis (vidjeti dio 4.4.).

Predozirane bolesnike potrebno je pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti, osobito hematotoksičnosti. Nema posebnog antidota za ciklofosfamid.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati te je stoga indicirana brza hemodijaliza u slučaju suicidalnog ili slučajnog predoziranja ili intoksikacije.

Predoziranje zahtijeva suportivno liječenje, uključujući prikladno liječenje bilo koje prateće infekcije, mijelosupresije ili drugih toksičnosti koje se mogu pojaviti, u skladu s najnovijim smjernicama.

Profilaktičko liječenje cistitisa primjenom mesne može pomoći spriječiti ili smanjiti urotoksične učinke predoziranja ciklofosfamidom.