Zimbus Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zimbus 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma
Zimbus Breezhaler je indiciran kao terapija održavanja u liječenju astme u odraslih bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani kombiniranom terapijom održavanja dugodjelujućeg beta2-agonista i visoke doze inhalacijskog kortikosteroida te koji su imali jednu ili više egzacerbacija astme u prethodnoj godini.
Doziranje
Preporučena doza je jedna kapsula koju je potrebno inhalirati jedanput na dan.
Najveća preporučena doza je 114 μg/46 μg/136 μg jedanput na dan.
Lijek se treba primjenjivati u isto vrijeme svakoga dana. Može se primijeniti neovisno o dobu dana. Ako se preskoči doza, potrebno ju je uzeti čim prije. Bolesnike treba uputiti da ne primjenjuju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (u dobi od 65 ili više godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se u ovih bolesnika smije primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zimbus Breezhaler u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za inhaliranje. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korištenjem inhalatora koji se dobije (vidjeti dio 6.6) sa svakim novim receptom.
Bolesnici moraju biti upućeni kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u
disanju treba upitati jesu li gutali lijek umjesto da ga inhaliraju. Kapsule se smiju izvaditi iz blistera tek neposredno prije uporabe.
Nakon inhalacije bolesnici trebaju isprati usta vodom, ali vodu ne smiju progutati (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).
Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Pogoršanje bolesti
Ovaj lijek se ne smije koristiti za liječenje simptoma akutne astme, uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje su potrebni kratkodjelujući bronhodilatatori. Povećanje primjene kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje kontrole pa bolesnike treba pregledati liječnik.
Bolesnici ne smiju prekinuti liječenje bez liječnikova nadzora jer se simptomi mogu vratiti nakon
prekida.
Preporučeno je da se liječenje ovim lijekom ne prekida naglo. Ako bolesnici smatraju da je liječenje neučinkovito, trebaju nastaviti s liječenjem, ali moraju potražiti liječničku pomoć. Povećana uporaba bronhodilatatora koji brzo ublažavaju simptome upućuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahtijeva ponovnu procjenu liječenja. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno za život i bolesnika treba podvrgnuti hitnom liječničkom pregledu.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti zabilježene su nakon primjene ovog lijeka. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijsku reakciju, osobito angioedem (uključujući poteškoće u disanju ili gutanju,
oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili kožni osip, liječenje treba odmah prekinuti i započeti
zamjensku terapiju. Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, primjena ovog lijeka može dovesti do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan za život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti zamjensku terapiju.
Kardiovaskularni učinci
Kao i drugi lijekovi koji sadrže beta2-adrenergičke agoniste, ovaj lijek može uzrokovati klinički značajan kardiovaskularni učinak u nekih bolesnika, mjeren povećanjem srčane frekvencije, krvnog tlaka i/ili drugih simptoma. Ako se pojave ovi učinci, možda će biti potrebno prekinuti liječenje.
Ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika koji imaju neuobičajen odgovor na beta2-adrenergičke agoniste.
Bolesnici s nestabilnom ishemijskom bolešću srca, infarktom miokarda u anamnezi u zadnjih
12 mjeseci, zatajivanjem lijeve klijetke stupnja III/IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva (engl. New York Heart Association, NYHA) klasifikaciji, aritmijom, nekontroliranom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću, sindromom dugog QT intervala u anamnezi i bolesnici liječeni lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval bili su isključeni iz ispitivanja u programu kliničkog razvoja indakaterola/glikopironija/mometazonfuroata. Stoga se sigurnosni ishodi u ovih populacija smatraju nepoznatima.
Premda je prijavljeno da beta2-adrenergički agonisti uzrokuju promjene na elektrokardiogramu (EKG), kao što su izravnati T val, produljenje QT intervala i depresija ST segmenta, nije poznata klinička značajnost tih pojava.
Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti (engl. long-acting beta2-adrenergic agonists, LABA) ili kombinirani lijekovi koji sadrže LABA-u kao što je Zimbus Breezhaler trebaju se stoga koristiti s oprezom u bolesnika s poznatim ili suspektnim produljenjem QT intervala ili u bolesnika liječenih s lijekovima koji utječu na QT interval.
Hipokalijemija uz beta-agoniste
Beta2-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju u nekih bolesnika, što može uzrokovati kardiovaskularne nuspojave. Sniženje kalija u serumu obično je prolazno i ne zahtijeva nadomještanje kalija. U bolesnika s teškom astmom hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istodobno primijenjenim lijekovima, što može povećati osjetljivost za srčane aritmije (vidjeti dio 4.5).
U kliničkim ispitivanjima indakaterola/glikopironija/mometazonfuroata nije uočena klinički značajna hipokalijemija pri preporučenoj terapijskoj dozi.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista i kortikosteroida može uzrokovati povećanje razine glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja, u bolesnika sa šećernom bolešću treba pomno pratiti razine glukoze u plazmi.
Ovaj lijek nije bio ispitivan u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I ili nekontroliranom šećernom bolešću tipa II.
Antikolinergički učinak povezan s glikopironijem
Kao i kod ostalih antikolinergičkih lijekova, ovaj lijek treba koristiti s oprezom u bolesnika s glaukomom uskog kuta ili urinarnom retencijom.
Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta i uputiti ih da prestanu koristiti terapiju te da odmah obavijeste svog liječnika ako se pojavi bilo koji od tih znakova ili simptoma.
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] manja od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući i one sa završnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu, potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Prevencija orofaringealnih infekcija
Kako bi se smanjio rizik od orofaringealne infekcije kandidom, bolesnicima treba savjetovati da nakon inhalacije propisane doze usta ispiru ili grgljaju vodom bez gutanja ili da operu zube.
Sistemski učinci kortikosteroida
Mogu se pojaviti sistemski učinci inhalacijskih kortikosteroida, osobito pri visokim dozama koje su propisane za dulja razdoblja. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene peroralnih kortikosteroida i oni mogu varirati u pojedinih bolesnika te između različitih pripravaka kortikosteroida.
Mogući sistemski učinci mogu uključivati Cushingov sindrom, Cushingoidne karakteristike, supresiju nadbubrežne žlijezde, usporavanje rasta u djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu, glaukom i, rjeđe, niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno u djece). Stoga je važno da se doza inhalacijskog kortikosteroida titrira na najnižu dozu s kojom se održava učinkovita kontrola astme.
Poremećaj vida može se pojaviti pri sistemskoj i topikalnoj (uključujući intranazalnu, inhalacijsku i intraokularnu) uporabi kortikosteroida. Bolesnike koji imaju simptome poput zamagljenog vida ili drugih poremećaja vida potrebno je razmotriti radi upućivanja oftalmologu na procjenu mogućih uzroka poremećaja vida, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti poput centralne serozne korioretinopatije (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR) koja je bila prijavljena nakon uporabe sistemskih i topikalnih kortikosteroida.
Ovaj lijek potrebno je koristiti s oprezom u bolesnika s tuberkulozom pluća ili u bolesnika s kroničnim ili neliječenim infekcijama.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli primijenjivati ovaj lijek.
Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s indakaterolom/glikopironijem/mometazonfuroatom. Informacije o potencijalu za interakcije temelje se na potencijalu svake pojedine djelatne tvari.
Lijekovi za koje je poznato da produljuju QTc interval
Kao i druge lijekove koji sadrže beta2-adrenergički agonist, ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom bolesnicima koji se liječe inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima ili lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, jer se bilo koji od ovih učinaka na QT interval može potencirati. Lijekovi za koje je poznato da produljuju QT interval mogu povećati rizik od ventrikularne aritmije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Liječenje lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalijemiju
Istodobno liječenje lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalijemiju, tj. derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalij može potencirati mogući hipokalijemijski učinak beta2-adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta-adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili djelovati antagonistički na učinak beta2-adrenergičkih agonista. Zbog toga se ovaj lijek ne smije primjenjivati istodobno s beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba primjenjivati s oprezom.
Interakcija s inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina
Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) ne utječe na sigurnost terapijskih doza lijeka Zimbus Breezhaler.
Inhibicija ključnih čimbenika koji pridonose klirensu indakaterola (CYP3A4 i P-gp-a) ili mometazonfuroata (CYP3A4) povećava sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazonfuroatu do dva puta.
Zbog vrlo niske koncentracije u plazmi postignute nakon inhaliranja doze, klinički značajne interakcije s mometazonfuroatom nisu vjerojatne. Međutim, može doći do povećane sistemske izloženosti mometazonfuroatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) istodobno primjenjuju.
Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih kationa
U kliničkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih kationa za koji se smatra da doprinosi izlučivanju glikopironija putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (AUC) glikopironiju za 22 % te smanjio bubrežni klirens za 23 %. Na temelju opsega tih promjena, ne očekuje se nikakva klinički značajna interakcija kada se glikopironij primjenjuje istodobno s cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih kationa.
Drugi dugodjelujući antimuskarinici i dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti
Istodobna primjena ovog lijeka s drugim lijekovima koji sadrže dugodjelujuće muskarinske antagoniste ili dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne preporučuje se jer može potencirati nuspojave (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Zimbus Breezhaler ili njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterol, glikopironij i mometazonfuroat) u trudnica da bi se utvrdilo postoji li rizik.
Indakaterol i glikopironij nisu bili teratogeni u štakora i kunića nakon supkutane primjene ili primjene inhalacijom (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima reprodukcije na skotnim ženkama miševa, štakora i kunića, mometazonfuroat je uzrokovao povećane malformacije fetusa i smanjio preživljenje i rast fetusa.
Kao i svi drugi lijekovi koji sadrže beta2-adrenergičke agoniste, indakaterol može inhibirati porod zbog učinka relaksacije na glatke mišiće maternice.
Ovaj lijek se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist za majku opravdava mogući
rizik za fetus. Dojenje
Nema dostupnih podataka o prisutnosti indakaterola, glikopironija ili mometazonfuroata u majčinom mlijeku, o učincima na dojenče ili o učincima na stvaranje mlijeka. Drugi inhalacijski kortikosteroidi slični mometazonfuroatu prelaze u majčino mlijeko. Indakaterol, glikopironij i mometazonfuroat opaženi su u mlijeku štakorica u laktaciji. Glikopironij je dosegao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku štakorica u laktaciji, nego u krvi matične životinje nakon intravenske primjene.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci u životinja ne ukazuju na zabrinutost oko plodnosti u
muškaraca ili žena.
Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave lijeka tijekom 52 tjedna bile su astma (egzacerbacija) (41,8 %), nazofaringitis (10,9 %), infekcija gornjih dišnih puteva (5,6 %) i glavobolja (4,2 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (Tablica 1). Učestalost nuspojava temelji se na ispitivanju IRIDIUM. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećem načelu (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000);
vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 1 Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Kategorijaučestalosti |
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Vrlo često |
| Infekcija gornjih dišnihputeva | Često | |
| Kandidijaza*1 | Često | |
| Infekcija mokraćnogsustava*2 | Često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost*3 | Često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Hiperglikemija*4 | Manje često |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja*5 | Često |
| Poremećaji oka | Katarakta | Manje često |
| Srčani poremećaji | Tahikardija*6 | Često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Astma (egzacerbacija) | Vrlo često |
| Orofaringealna bol *7 | Često | |
| Kašalj | Često | |
| Disfonija | Često | |
| Poremećaji probavnog sustava | Gastroenteritis*8 | Često |
| Suha usta*9 | Manje često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip*10 | Manje često |
| Svrbež*11 | Manje često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | Mišićno-koštana bol*12 | Često |
| Spazmi mišića | Često | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Dizurija | Manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Pireksija | Često |
| * Ukazuje na grupiranje preporučenih pojmova:mokraćnog sustava. | ||
-
Oralna kandidijaza, orofaringealna kandidijaza.
-
Asimptomatska bakteriurija, bakteriurija, cistitis, uretritis, infekcija mokraćnog sustava, virusna infekcija
-
Izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, preosjetljivost na lijek, preosjetljivost, osip, pruritički osip, urtikarija.
-
Povećana razina glukoze u krvi, hiperglikemija.
-
Glavobolja, tenzijska glavobolja.
-
Sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija, tahikardija.
-
Odinofagija, orofaringealna nelagoda, orofaringealna bol, nadražaj grla.
-
Kronični gastritis, enteritis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinalna upala.
-
Suha usta, suho grlo.
-
Izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, osip, papularni osip, pruritički osip.
-
Svrbež oka, svrbež, svrbež genitalija.
-
Bol u leđima, mišićno-koštana bol u prsištu, mišićno-koštana bol, mialgija, bol u vratu.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučajevima sumnje na predoziranje potrebno je započeti opće potporne mjere i simptomatsko
liječenje.
Predoziranje će vjerojatno izazvati znakove, simptome ili štetne učinke povezane s farmakološkim djelovanjima pojedinačnih komponenti (npr. tahikardiju, tremor, palpitacije, glavobolju, mučninu, povraćanje, omamljenost, ventrikularne aritmije, metaboličku acidozu, hipokalijemiju, hiperglikemiju,
povišeni intraokularni tlak [koji uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju], konstipaciju ili
poteškoće s pražnjenjem, supresiju funkcije osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda).
Može se razmotriti primjena kardioselektivnih beta-blokatora za liječenje beta2-adrenergičkih učinaka, ali samo uz liječnički nadzor i krajnji oprez jer primjena beta2-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam. U ozbiljnim slučajevima bolesnike je potrebno hospitalizirati.
Farmakološka svojstva - Zimbus 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, kombinacije adrenergika s antikolinergicima uključujući trostruke kombinacije s kortikosteroidima,
ATK oznaka: R03AL12 Mehanizam djelovanja
Ovaj lijek je kombinacija indakaterola, dugodjelujućeg beta2-adrenergičkog agonista (LABA), glikopironija, dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora (engl. long-acting muscarinic receptor antagonist, LAMA), i mometazonfuroata, inhalacijskog sintetskog kortikosteroida (IKS).
Indakaterol
Farmakološki učinci beta2-adrenoceptorskih agonista, uključujući indakaterol, mogu se barem djelomično pripisati povišenim razinama cikličkog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklički AMP), koje uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića.
Kada se inhalira, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je djelomičan agonist ljudskog beta2-adrenergičkog receptora s nanomolarnom snagom. U izoliranom ljudskom bronhu indakaterol ima brz početak djelovanja i dugo trajanje djelovanja.
Premda su beta2-adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta1-receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i
beta2-adrenergički receptori koji čine 10 % - 50 % ukupnih adrenergičkih receptora.
Glikopironij
Glikopironij djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilkolina na glatke mišićne stanice dišnih puteva te time širi dišne puteve. Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptora visokog afiniteta. Dokazana je selektivnost za ljudske M3 i M1 receptore koja je za 4 do 5 puta veća od one za ljudski M2 receptor u ispitivanjima kompetitivnog vezanja. Ima brz početak djelovanja, što je vidljivo iz uočenih kinetičkih parametara otpuštanja/vezanja za receptor i početka djelovanja nakon inhalacije u kliničkim ispitivanjima. Dugo trajanje djelovanja djelomično se može pripisati održanim koncentracijama lijeka u plućima, što se odražava produljenim terminalnim poluvijekom eliminacije glikopironija nakon inhalacije putem inhalatora za razliku od poluvijeka nakon intravenske primjene (vidjeti dio 5.2).
Mometazonfuroat
Mometazonfuroat je sintetski kortikosteroid s visokim afinitetom za glukokortikoidne receptore i s lokalnim protuupalnim svojstvima. In vitro, mometazonfuroat inhibira otpuštanje leukotriena iz leukocita alergičnih bolesnika. Mometazonfuroat je u staničnoj kulturi pokazao visoku potentnost u inhibiciji sinteze i otpuštanja IL-1, IL-5, IL-6 i TNF-alfa. On je također potentan inhibitor proizvodnje leukotriena i proizvodnje Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz ljudskih CD4+ T-stanica.
Farmakodinamički učinci
Profil farmakodinamičkog odgovora ovog lijeka karakterizira brz početak djelovanja u roku od
5 minuta nakon doziranja i postojani učinak tijekom cijelog razdoblja doziranja od 24 h.
Profil farmakodinamičkog odgovora dodatno je karakteriziran povećanjem srednje vrijednosti vršnog forsiranog ekspiracijskog volumena u prvoj sekundi (engl. forced expiratory volume in the first second, FEV1) od 172 ml nakon primjene indakaterola/glikopironija/mometazonfuroata
114 μg/46 μg/136 μg jednom dnevno u usporedbi sa salmeterolom/flutikazonom 50 μg/500 μg dvaput na dan.
Nije zapažena tahifilaksija u pogledu koristi lijeka Zimbus Breezhaler za plućnu funkciju tijekom
vremena.
QTc interval
Učinak ovog lijeka na QTc interval nije ocijenjen u temeljitom ispitivanju QT-a
(engl. thorough QT, TQT). Za mometazonfuroat svojstva produljenja QTc intervala nisu poznata. Klinička djelotvornost i sigurnost
Usporedba lijeka Zimbus Breezhaler s fiksnim kombinacijama lijekova LABA/IKS
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zimbus Breezhaler u odraslih bolesnika s perzistentnom astmom bile su ocijenjene u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (IRIDIUM). Ispitivanje IRIDIUM bilo je 52-tjedno ispitivanje u kojem se ocjenjivao Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/68 μg jedanput na dan (N = 620) i 114 μg/46 μg/136 μg jedanput na dan (N = 619) u usporedbi s indakaterolom/mometazonfuroatom 125 μg/127,5 μg jedanput na dan (N = 617) i 125 μg/260 μg jedanput na dan (N = 618). Treća skupina s aktivnom kontrolom uključivala je ispitanike liječene salmeterolom/flutikazonpropionatom 50 μg/500 μg dvaput na dan (N = 618). Svi ispitanici morali su imati simptome astme ( rezultat prema upitniku o kontroli astme od 7 pitanja [engl. Asthma Control Questionnaire, ACQ-7] ≥ 1,5) i biti na terapiji održavanja za astmu koristeći kombiniranu terapiju srednje ili visoke doze IKS-a i LABA lijeka tijekom najmanje 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje. Srednja vrijednost dobi bila je 52,2 godine. Kod probira je 99,9 % bolesnika prijavilo egzacerbaciju u anamnezi u prethodnoj godini. Pri uključivanju u ispitivanje, najčešći korišteni lijekovi za astmu bili su srednja doza IKS-a u kombinaciji s LABA-om (62,6 %) i visoka doza IKS-a u kombinaciji s LABA-om (36,7 %).
Primarni cilj ispitivanja bio je dokazati superiornost ili lijeka Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/68 μg jedanput na dan u odnosu na indakaterol/mometazonfuroat 125 μg/127,5 μg jedanput na dan ili lijeka Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg jedanput na dan u odnosu na indakaterol/mometazonfuroat 125 μg/260 μg jedanput na dan u pogledu najnižeg FEV1 u 26. tjednu.
U 26. tjednu, Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg jedanput na dan pokazao je statistički značajna poboljšanja najnižeg FEV1 u usporedbi s indakaterolom/mometazonfuroatom pri odgovarajućoj dozi. Klinički značajna poboljšanja plućne funkcije (promjena od početnih vrijednosti u najnižem FEV1 u 26. tjednu, jutarnjem i večernjem vršnom ekspiracijskom protoku zraka) također su opažena u usporedbi sa salmeterolom/flutikazonpropionatom 50 μg/500 μg dvaput na dan. Nalazi u 52. tjednu bili su u skladu s onima u 26. tjednu (vidjeti Tablicu 2).
Sve terapijske skupine pokazale su klinički značajna poboljšanja od početne vrijednosti u ACQ-7 rezultatu u 26. tjednu, međutim nisu zabilježene statistički značajne razlike između skupina. Srednja vrijednost promjene ACQ-7 rezultatu u 26. tjednu (ključna mjera sekundarnog ishoda) i 52. tjednu u odnosu na početni rezultat bila je oko -1 za sve terapijske skupine. Stope ispitanika koji su postigli odgovor ACQ-7 (definirano kao promjena u smanjenju rezultata od ≥ 0,5) u različitim vremenskim točkama opisane su u Tablici 2.
Egzacerbacije su bile mjere sekundarnog ishoda (nisu bile dio konfirmatorne strategije ispitivanja). Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg jedanput na dan pokazao je smanjenje anualizirane stope egzacerbacija u usporedbi sa salmeterolom/flutikazonpropionatom 50 μg/500 μg dvaput na dan i indakaterolom/mometazonfuroatom 125 μg/260 μg jedanput na dan (vidjeti Tablicu 2).
Rezultati za klinički najznačajnije mjere ishoda opisani su u Tablici 2.
Tablica 2 Rezultati mjera primarnih i sekundarnih ishoda u IRIDIUM ispitivanju u 26. i 52. tjednu| Mjera ishoda | Vremenska točka / trajanje | Zimbus Breezhaler1 naspram IND/MF2 | Zimbus Breezhaler1 naspram SAL/FP3 |
| Plućna funkcija | |||
| 4Najniži FEV1 | |||
| Razlika između liječenjap-vrijednost (95 % CI) | 26. tjedan(mjera primarnog ishoda) | 65 ml< 0,001(31, 99) | 119 ml< 0,001(85, 154) |
| 52. tjedan | 86 ml< 0,001(51, 120) | 145 ml< 0,001(111, 180) | |
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspiracijskog protoka zraka (PEF) | |||
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 52. tjedan* | 18,7 l/min(13,4; 24,1) | 34,8 l/min(29,5; 40,1) |
| Srednja vrijednost večernjeg vršnog ekspiracijskog protoka zraka (PEF) | |||
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 52. tjedan* | 17,5 l/min(12,3; 22,8) | 29,5 l/min(24,2; 34,7) |
| Simptomi | |||
| Bolesnici koji su postigli odgovor ACQ (postotak bolesnika koji su postigli najmanju klinički značajnu razliku (engl. minimal clinical important difference, MCID) od početnih vrijednosti u ACQ ≥ 0,5) | |||
| Postotak | 4. tjedan | 66 % naspram 63 % | 66 % naspram 53 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 1,21(0,94; 1,54) | 1,72(1,35; 2,20) | |
| Postotak | 12. tjedan | 68 % naspram 67 % | 68 % naspram 61 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 1,11(0,86; 1,42) | 1,35(1,05; 1,73) | |
| Postotak | 26. tjedan | 71 % naspram 74 % | 71 % naspram 67 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 0,92(0,70; 1,20) | 1,21(0,93; 1,57) | |
| Postotak | 52. tjedan | 79 % naspram 78 % | 79 % naspram 73 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 1,10(0,83; 1,47) | 1,41(1,06; 1,86) | |
| Anualizirana stopa egzacerbacija astme | |||
| Umjerene ili teške egzacerbacije | |||
| AR | 52. tjedan | 0,46 naspram 0,54 | 0,46 naspram 0,72 |
| RR**(95 % CI) | 52. tjedan | 0,85(0,68; 1,04) | 0,64(0,52; 0,78) |
| Teške egzacerbacije | |||
| AR | 52. tjedan | 0,26 naspram 0,33 | 0,26 naspram 0,45 |
| RR**(95 % CI) | 52. tjedan | 0,78(0,61; 1,00) | 0,58(0,45; 0,73) |
| * Srednja vrijednost za vrijeme trajanja liječenja.** RR < 1,00 u korist indakaterola/glikopironija/mometazonfuroata.1 Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg jedanput na dan.2 IND/MF: indakaterol/mometazonfuroat visoka doza: 125 μg/260 μg jedanput na dan. Mometazonfuroat 136 μg u lijeku Zimbus Breezhaler usporediv je s mometazonfuroatom 260 μg u lijeku indakaterol/mometazonfuroat.3 SAL/FP: salmeterol/flutikazonpropionat visoka doza: 50 μg/500 μg dvaput na dan (doza sadržaja).4 Najniži FEV1: srednja vrijednost dviju vrijednosti FEV1 mjerenih u 23 sata i 15 min i 23 sata i 45 minnakon večernje doze.Mjera primarng ishoda (najniži FEV1 u 26. tjednu) i ključna mjera sekundarnog ishoda (ACQ-7 rezultat u 26. tjednu) bili su dio konfirmatorne strategije ispitivanja i tako kontrolirani za multiplicitet. Sve ostale mjere ishoda nisu bile dio konfirmatorne strategije ispitivanja.RR (engl. rate ratio) = omjer stopa, AR (engl. annualised rate) = anualizirana stopa | |||
Usporedba lijeka Zimbus Breezhaler s istodobnom nemaskiranom primjenom salmeterola/flutikazona
+ tiotropij
Provedeno je randomizirano, djelomično maskirano, aktivnim liječenjem kontrolirano ispitivanje neinferiornosti (ARGON) u kojem su se uspoređivali Zimbus Breezhaler u dozama
114 µg/46 µg/136 µg jedanput na dan (N = 476) i 114 µg/46 µg/68 µg jedanput na dan (N = 474) s istodobnom primjenom salmeterola/flutikazonpropionata u dozama 50 µg/500 µg dvaput na dan + tiotropij u dozi 5 µg jedanput na dan (N = 475) tijekom 24 tjedna liječenja.
Zimbus Breezhaler se pokazao neinferiornim u odnosu na salmeterol/flutikazon + tiotropij u pogledu mjere primarnog ishoda (promjena u rezultatu Upitnika o kvaliteti života s astmom [engl. Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ-S] u odnosu na početni rezultat), u prethodno simptomatskih bolesnika na terapiji IKS-om i LABA-om uz razliku od 0,073 (jednostrana donja granica intervala pouzdanosti od 97,5 % [engl. confidence limit, CL]: -0,027).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja indakaterola/glikopironija/mometazonfuroata u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u astmi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon inhalacije lijeka Zimbus Breezhaler, medijan vremena do postizanja vršnih koncentracija indakaterola, glikopironija, odnosno mometazonfuroata u plazmi bio je otprilike 15 minuta, 5 minuta, odnosno 1 sat.
Na temelju podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza isporučena u pluća svake od komponenti u monoterapiji biti slična za kombinaciju indakaterola/glikopironija/mometazonfuroata i za lijekove u monoterapiji. Izloženost indakaterolu, glikopironiju i mometazonfuroatu u stanju dinamičke ravnoteže nakon inhalacije kombinacije bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolmaleatom, glikopironijem ili mometazonfuroatom.
Nakon inhalacije kombinacije, procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oko 45 % za indakaterol, 40 % za glikopironij i manje od 10 % za mometazonfuroat.
Indakaterol
Koncentracije indakaterola povećavale su se uz ponovljenu primjenu jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednja vrijednost omjera nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u usporedbi s 1. danom, bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 i 480 μg (isporučena doza) inhalirane jedanput na dan.
Sistemska izloženost rezultat je zbroja plućne i gastrointestinalne apsorpcije; oko 75 % sistemske
izloženosti rezultat je plućne apsorpcije, dok je oko 25 % rezultat gastrointestinalne apsorpcije.
Glikopironij
Oko 90 % sistemske izloženosti nakon inhalacije rezultat je plućne apsorpcije, dok je 10 % rezultat gastrointestinalne apsorpcije. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog glikopironija oko 5 %.
Mometazonfuroat
Koncentracije mometazonfuroata povećavale su se uz ponovljenu primjenu jedanput na dan pomoću Breezhaler inhalatora. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto nakon 12 dana. Srednja vrijednost omjera nakupljanja mometazonfuroata, tj. AUC tijekom 24-satnog intervala doziranja
14. dana u usporedbi s 1. danom, bila je u rasponu od 1,28 do 1,40 za doze između 68 i 136 μg u sklopu kombinacije indakaterola/glikopironija/mometazonfuroata inhalirane jedanput na dan.
Nakon peroralne primjene mometazonfuroata, procijenjeno je da je apsolutna peroralna sistemska
bioraspoloživost mometazonfuroata vrlo niska (< 2 %). Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije volumen distribucije (Vz) indakaterola bio je 2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje za ljudske proteine seruma odnosno plazme bilo je 94,1 do 95,3 % odnosno 95,1 do 96,2 %.
Glikopironij
Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije (Vss) glikopironija u stanju dinamičke ravnoteže bio je 83 litre, a volumen distribucije u terminalnoj fazi (Vz) bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije (Vz/F) bio je 7310 litara, što odražava puno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezanje glikopironija za proteine ljudske plazme bilo je 38 % do 41 % pri koncentracijama od 1 do 10 ng/ml. Te su koncentracije bile barem 6 puta veće od srednjih vrijednosti vršnih razina u stanju dinamičke ravnoteže postignutih u plazmi za režim doziranja od
44 μg jedanput na dan.
Mometazonfuroat
Nakon intravenske primjene bolusa, volumen distribucije iznosi 332 litre. In vitro vezanje za proteine za mometazonfuroat je visoko, 98 % do 99 % u rasponu koncentracije od 5 do 500 ng/ml.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon peroralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi, glavna komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog AUC-a tijekom 24 sata. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol bili su drugi važni metaboliti. Dijastereomer hidroksiliranog derivata, N- glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilirani produkti bili su sljedeći identificirani metaboliti.
In vitro istraživanja ukazuju na to da je UGT1A1 bio jedina UGT izoforma koja je metabolizirala indakaterol do fenolnog O-glukuronida. Oksidativni metaboliti nađeni su u inkubacijama s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za P-gp pumpu za izbacivanje.
In vitro, UGT1A1 izoforma uvelike doprinosi metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na populacijama s različitim genotipovima UGT1A1, UGT1A1 genotip ne utječe značajno na sistemsku izloženost indakaterolu.
Glikopironij
In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su dosljedne metaboličke puteve za glikopironijev bromid između životinja i ljudi. Nisu pronađeni metaboliti specifični za ljude. Uočena je hidroksilacija koja je rezultirala raznim mono- i bis-hidroksiliranim metabolitima te direktna hidroliza koja je rezultirala stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9).
In vitro istraživanja pokazala su da više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji glikopironija. Hidrolizu do M9 vjerojatno kataliziraju članovi obitelji kolinesteraze.
Nakon inhalacije, sistemska izloženost M9 u prosjeku je bila istog reda veličine kao izloženost ishodišnom lijeku. Budući da in vitro ispitivanja nisu pokazala metabolizam u plućima te da je M9 imao malu važnost u cirkulaciji (oko 4 % Cmax i AUC-a ishodišnog lijeka) nakon intravenske primjene, pretpostavlja se da M9 nastaje iz progutanog djelića doze peroralno inhaliranog glikopironijeva bromida predsistemskom hidrolizom i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru. Nakon inhalacije
kao i nakon intravenske primjene pronađene su samo minimalne količine M9 u mokraći (tj. ≤ 0,5 % doze). Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironija bili su pronađeni u mokraći ljudi nakon ponovljene inhalacije i predstavljali su oko 3 % doze.
In vitro ispitivanja inhibicije pokazala su da glikopironijev bromid nema značajnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5,
transportnih proteina MDR1, MRP2 ili MXR za izbacivanje, te transportnih proteina OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2 za unos. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala na klinički značajnu indukciju glikopironijevim bromidom za testirane citokrom P450 izoenzime ili za UGT1A1 i transportne proteine MDR1 i MRP2.
Mometazonfuroat
Mala količina inhalirane doze mometazonfuroata koja se proguta i apsorbira u gastrointestinalnom sustavu podliježe opsežnom metabolizmu na više metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu uočiti u plazmi. U mikrosomima ljudske jetre mometazonfuroat se metabolizira putem CYP3A4.
Eliminacija
Indakaterol
U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala sakupljanje mokraće, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u mokraću u pravilu je bila manja od 2 % doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i 1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 18,8 do 23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu (oko 2 do 6 % sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola.
U ADME ispitivanju u ljudi, u kojem je indakaterol davan peroralno, izlučivanje putem stolice je bio dominantni put izlučivanja u odnosu na izlučivanje putem mokraće. Indakaterol se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54 % doze) te u manjem dijelu, kao hidroksilirani metaboliti indakaterola (23 % doze). Masena bilanca je bila potpuna uz ≥ 90 % doze prikupljene u izlučevinama.
Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni terminalni poluvijek u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivni poluvijek, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno 12 do 14 dana.
Glikopironij
Nakon intravenske primjene glikopironijeva bromida označenog sa [3H] u ljudi, srednja vrijednost urinarnog izlučivanja radioaktivnosti u 48 sati iznosila je 85 % doze. Dodatnih 5 % doze pronađeno je u žuči. Prema tome, masena bilanca bila je gotovo potpuna.
Bubrežna eliminacija ishodišnog lijeka predstavlja oko 60 do 70 % ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironija, dok procesi nebubrežnog klirensa predstavljaju oko 30 do 40 %. Klirens preko žuči doprinosi nebubrežnom klirensu, ali smatra se da je većina nebubrežnog klirensa uzrokovana metabolizmom.
Srednji bubrežni klirens glikopironija nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litre/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironija. Do 20 % doze bilo je pronađeno u mokraći kao ishodišni lijek.
Koncentracije glikopironija u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednji terminalni poluvijek eliminacije bio je puno dulji nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sata) i peroralne primjene (2,8 sati). Način eliminacije ukazuje na održanu plućnu apsorpciju i/ili prijenos glikopironija u sistemsku cirkulaciju u trenutku 24 sata od inhalacije i nakon toga.
Mometazonfuroat
Nakon intravenske primjene bolusa, mometazonfuroat ima terminaln poluvrijeme eliminacije T½ od približno 4,5 sati. Radiooznačena, peroralno inhalirana doza izlučuje se uglavnom u stolicu (74 %) i u manjoj mjeri u mokraću (8 %).
Interakcije
Istodobna primjena peroralno inhaliranog indakaterola, glikopironija i mometazonfuroata u stanju
dinamičke ravnoteže nije utjecala na farmakokinetiku niti jedne od djelatnih tvari. Posebne populacije
Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika s astmom nakon inhalacije lijeka Zimbus Breezhalera ukazala je na nepostojanje značajnog učinka dobi, spola, tjelesne težine, pušačkog statusa, početne procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i početnog FEV1 na sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironiju ili mometazonfuroatu.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku indakaterola, glikopironija i mometazonfuroata nije ocijenjen u specifičnim ispitivanjima lijeka Zimbus Breezhaler. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika, procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) nije bila statistički značajna kovarijata za sistemsku izloženost indakaterola, glikopironija i mometazonfuroata nakon primjene lijeka Zimbus Breezhaler u bolesnika s astmom.
Zbog vrlo malog doprinosa mokraćnog puta u ukupnoj eliminaciji indakaterola i mometazonfuroata iz tijela, učinci oštećenja funkcije bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega ima učinak na sistemsku izloženost glikopironiju primjenjenom kao monoterapija. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem bolesti bubrega. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize glikopironija u populaciji bolesnika s astmom nakon primjene lijeka Zimbus Breezhaler, AUC0-24h se povećao za 27 % ili se smanjio za 19 % u bolesnika s apsolutnim GFR-om od 58 ili 143 ml/min u usporedbi s bolesnikom s apsolutnim GFR-om od 93 ml/min. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize glikopironija u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2), glikopironij se može koristiti pri preporučenoj dozi.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku indakaterola, glikopironija i mometazonfuroata
nije ocijenjen u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre nakon primjene lijeka Zimbus Breezhaler. Međutim, provedena su ispitivanja s monoterapijskim komponentama indakaterolom i mometazonfuroatom (vidjeti dio 4.2).
Indakaterol
U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo značajnih promjena u Cmax ili AUC-u indakaterola, niti je bilo razlika u vezanju za proteine između osoba s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih kontrola. Ispitivanja u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu provedena.
Glikopironij
Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Klirens glikopironija iz sistemske cirkulacije odvija se uglavnom bubrežnim izlučivanjem. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironija ne rezultira klinički značajnim povećanjem sistemske izloženosti.
Mometazonfuroat
Ispitivanje u kojem se ocjenjivala primjena jednokratne inhalirane doze od 400 μg mometazonfuroata pomoću inhalatora za suhi prašak u ispitanika s blagim (n = 4), umjerenim (n = 4) i teškim (n = 4) oštećenjem funkcije jetre dovelo je do toga da su samo 1 ili 2 ispitanika u svakoj skupini imala mjerljive vršne koncentracije mometazonfuroata u plazmi (u rasponu od 50 do 105 pg/ml). Čini se da se opažene vršne koncenrtacije u plazmi povećavaju s težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je vrlo malo mjerljivih razina (ispitivana donja granica kvantifikacije bila je 50 pg/ml).
Druge posebne populacije
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) za indakaterol, glikopironij ili mometazonfuroat između ispitanika japanskog podrijetla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne skupine su nedostatni. Ukupna sistemska izloženost (AUC) za glikopironij može biti do 1,8 puta viša u bolesnika s astmom sa smanjenom tjelesnom težinom (35 kg) i do 2,5 puta viša u bolesnika s astmom sa smanjenom tjelesnom težinom (35 kg) i niskim apsolutnim GFR-om
(45 ml/min).
Farmaceutski podaci - Zimbus 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma
Sadržaj kapsule
laktoza hidrat magnezijev stearat
Ovojnica kapsule
hipromeloza (E464) karagenan
kalijev klorid
željezov oksid, žuti (E172) Indigo carmine (E132) voda, pročišćena
Tinta za označavanje
voda, pročišćena
željezov oksid, crni (E172) izopropilni alkohol propilenglikol (E1520) hipromeloza (E464)
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Tijelo i poklopac inhalatora napravljeni su od akronitril-butadien-stirena, tipke su napravljene od (metil-metakrilat)-akrilonitril-butadien-stirena. Igle i opruge su napravljene od nehrđajućeg čelika.
PA/Al/PVC//Al perforirani blister s jediničnim dozama. Jedan blister sadrži 10 tvrdih kapsula.
Jedno pakiranje koje sadrži 10 x 1, 30 x 1 ili 90 x 1 tvrdu kapsulu, zajedno s 1 inhalatorom.
Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (15 pakiranja od 10 x 1) tvrdih kapsula i 15 inhalatora. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Inhalator iz svakog pakiranja treba zbrinuti (baciti) nakon što su sve kapsule u tom pakiranju iskorištene.
Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Upute za rukovanje i primjenu
Pročitajte u cijelosti „Upute za primjenu” prije korištenja lijeka Zimbus Breezhaler.
Umetnite Probušite i otpustite Duboko udahnite Provjerite je li kapsula
1
3
2
Provjera
prazna
| Korak 1a:Skinite poklopac | Korak 2a: Probušite kapsulu jedanputDržite inhalatoruspravno.Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istovremeno. | Korak 3a: Izdahnite do kraja Nemojte puhati u inhalator. | Provjerite je li kapsula praznaOtvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.Ako je ostalo praška ukapsuli: |
-
zatvorite inhalator.
-
onovite korake od 3a do 3d.
Korak 1b:
Otvorite inhalator
Korak 1c:
Izvadite kapsulu Odvojite jedan od blistera od blister kartice.
Skinite zaštitni sloj s blistera i izvadite kapsulu. Ne gurajte kapsulu kroz foliju.
Ne gutajte kapsulu.
Trebate čuti zvuk kad se probuši kapsula.
Ostalo je
praška
Prazna
Izvadite praznu kapsulu Odložite praznu kapsulu u kućni otpad.
Zatvorite inhalator i vratite poklopac.
Korak 3b:
Duboko udahnite lijek Držite inhalator kako je prikazano na slici.
Stavite nastavak za usta u usta i usnama ga čvrsto obujmite.
Nemojte pritiskati bočne
tipke.
Udahnite brzo i što dublje možete.
Tijekom inhalacije čut ćete zujanje.
Mogli biste osjetiti okus lijeka dok inhalirate.
Korak 3c: Zadržite dah Zadržite dah do 5 sekundi.
Korak 3d:
Isperite usta Isperite usta vodom nakon svake doze i ispljunite.
Probušite kapsulu samo
jedanput.
Korak 2b:
Otpustite bočne tipke
| Korak 1d: Umetnite kapsulu Nikad ne stavljajte kapsulu izravno u nastavak za usta.Korak 1e:Zatvorite inhalator | Važne informacije |
-
Zimbus Breezhaler kapsule moraju se uvijek čuvati u blister kartici i izvaditi tek neposredno prije primjene.
-
Ne gurajte kapsulu kroz foliju da biste je izvadili iz blistera.
-
Nemojte gutati kapsulu.
-
Nemojte koristiti Zimbus Breezhaler kapsule s drugim inhalatorima.
-
Nemojte koristiti Zimbus Breezhaler inhalator za uzimanje kapsula bilo kojeg drugog lijeka.
-
Nikad ne stavljajte kapsulu u usta ili nastavak inhalatora.
-
Ne pritišćite bočne tipke više od jedanput.
-
Ne pušite u nastavak za usta.
-
Ne pritišćite bočne tipke dok udišete kroz nastavak za usta.
-
Ne dirajte kapsule mokrim rukama.
-
Nikad ne ispirite svoj inhalator vodom.
| Vaše pakiranje Zimbus Breezhaler inhalatora sadrži:Nastavak zaKomora za usta kapsuluPoklopacRešetkaBočnetipkeDonji dio BlisterInhalator Donji dio inhalatora Blister kartica | Često postavljana pitanjaZašto se nije čuo zvuk u inhalatoru kad sam inhalirao/la?Moguće je da je kapsula zapela u komori za kapsulu. Ako se to dogodi, pažljivo oslobodite kapsulu tapkanjem po donjem dijelu inhalatora. Ponovo inhalirajte lijek ponavljajući korake od 3a do 3d.Što trebam napraviti ako je ostalo praška u kapsuli?Niste primili dovoljno lijeka. Zatvorite inhalator i ponovite korake od 3a do 3d. | Čišćenje inhalatora Obrišite nastavak za usta iznutra i izvana suhom, čistom tkaninom koja ne ostavlja dlačice da biste uklonili ostatke praška ako ih ima. Držite inhalator suhim. Nikad ne perite inhalator vodom. |
| Odlaganje inhalatora nakon uporabeSvaki inhalator treba odložiti nakon što ste iskoristili sve kapsule. Upitajte svog ljekarnika kako odložiti lijekove i inhalatore koje više netrebate. | ||
| Zakašljao/la sam nakoninhaliranja – je li tovažno?To se može dogoditi. Ako je kapsula prazna, primili ste dovoljno lijeka. | ||
| Osjetio/la sam komadiće kapsule na jeziku – je li to važno?To se može dogoditi i nije štetno. Vjerojatnost da će se kapsula zdrobiti veća je ako se kapsula probuši višeod jedanput. |
-
Jedan Zimbus Breezhaler inhalator
-
Jednu ili više blister kartica, od kojih svaka sadrži 10 Zimbus Breezhaler kapsula za korištenje u inhalatoru