Metronidazol Noridem 5 mg/ml otopina za infuziju

Metronidazol Noridem 5 mg/ml otopina za infuziju indicirana je u odraslih i u djece za profilaksu i liječenje infekcija kod kojih postoji sumnja ili je utvrđeno da su uzročnici osjetljivi anaerobni mikroorganizmi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1) .

• Za profilaksu postoperativnih infekcija gdje se očekuje da su anaerobne bakterije patogeni uzročnici (ginekološke i intraabdominalne operacije)

• Liječenje peritonitisa, apscesa mozga, nekrotizirajuće pneumonije, osteomijelitisa,

  postporođajne sepse, zdjeličnih apscesa i infekcija postoperativnih rana iz kojih su izolirani patogeni anaerobi.

• Teške crijevne i jetrene amebijaze

  Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja se javlja uz neku od gore navedenih infekcija.

  U miješanim aerobnim i anaerobnim infekcijama, uz Metronidazol Noridem 5 mg/ml otopinu za infuziju moraju se koristiti odgovarajući antibiotici za liječenje aerobnih infekcija.

  Profilaktična uporaba indicirana je uvijek prije operacija s visokim rizikom anaerobnih infekcija (ginekološke i intraabdominalne operacije, u skladu s vrstom kirurškog zahvata i uzročnicima za koje se sumnja da su uzrokovali infekciju).

  Moraju se uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću uporabu antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Doziranje se mora prilagoditi prema individualnom odgovoru bolesnika na liječenje, njezinoj/njegovoj dobi i tjelesnoj težini te prema prirodi i težini bolesti.

Moraju se pratiti sljedeće smjernice za doziranje: Odrasli i adolescenti:

Amebijaza

1500 mg na dan (500 mg tri puta dnevno, intravenska infuzija).

Kod jetrene amebijaze, u stadiju apscesa, apsces se mora isprazniti istodobno s liječenjem metronidazolom.

Trajanje liječenja: 5 - 10 dana

Liječenje anaerobnih infekcija

500 mg (100 ml) svakih 8 sati. Alternativno se može primijeniti 1000 mg – 1500 mg dnevno u obliku jednokratne doze.

Trajanje terapije ovisi o učinku liječenja. U većini slučajeva dovoljan je ciklus od 7 dana liječenja. Ako je klinički indicirano, liječenje se može nastaviti nakon tog vremena iako se obično ne smije premašiti trajanje od 10 dana. (Vidjeti i dio 4.4.)

Profilaksa protiv postoperativne infekcije uzrokovane anaerobnim bakterijama:

500 mg, sa završenom primjenom približno jedan sat prije operativnog zahvata. Doza se ponavlja nakon 8 i 16 sati.

Starije osobe:

U starijih osoba preporučuje se oprez, osobito pri visokim dozama iako su informacije o prilagodbi doze ograničene.

Pedijatrijska populacija:

Amebijaza

35 do 50 mg/kg/dan intravenski, podijeljeno u 3 doze kroz 5 do 10 dana. Ne smije se prekoračiti najveća doza od 2400 mg/dan.

Alternativno, doza se može odrediti na temelju dobi:

Adolescenti i Djeca starosti > 10 godina: 500 mg 3 tri puta dnevno tijekom 5 – 10 dana. Djeca starosti od 7 do 10 godina: od 200 do 400 mg 3 puta dnevno tijekom 5 – 10 dana.

Djeca starosti od 3 do 7 godina: od 100 do 200 mg 4 puta dnevno tijekom 5 – 10 dana.

Djeca starosti od 1 do 3 godine: od 100 do 200 mg 3 puta dnevno tijekom 5 – 10 dana.

Kod jetrene amebijaze, u stadiju apscesa, apsces se mora isprazniti istodobno s liječenjem metronidazolom.

Liječenje anaerobnih infekcija

• Djeca > 8 tjedana do 12 godina starosti:

  Uobičajena dnevna doza iznosi 20 – 30 mg po kg t.t. na dan kao jednokratna doza ili raspodijeljena na 7,5 mg po kg t.t. svakih 8 sati. Dnevna doza može se povećati na 40 mg po kg t.t., ovisno o

  težini infekcije.

• Novorođenčad i djeca < 8 tjedana starosti:

  15 mg po kg t.t. na dan kao jednokratna doza ili raspodijeljena na 7,5 mg po kg t.t. svakih 12 sati.

• U novorođenčadi gestacijske dobi < 40 tjedana, unutar prvog tjedna života može doći do nakupljanja metronidazola; stoga se moraju kontrolirati koncentracije metronidazola u serumu nakon nekoliko dana terapije.

  Liječenje obično traje 7 dana.

  Profilaksa protiv postoperativnih infekcija uzrokovanih anaerobnim bakterijama

• Djeca < 12 godina:

  20 - 30 mg/kg t.t. kao jednokratna doza primijenjena 1 – 2 sata prije operativnog zahvata

• Novorođenčad gestacijske dobi < 40 tjedana:

10 mg/kg t.t. kao jednokratna doza prije operativnog zahvata

Bolesnici s renalnom insuficijencijom

Za ovu su populaciju dostupni ograničeni podaci. Ti podaci ne ukazuju na potrebu za smanjenjem doze (vidjeti dio 5.2.)

U bolesnika na hemodijalizi kovencionalna doza metronidazola na dane dijalize mora se planirati nakon hemodijalize da bi se nadoknadilo uklanjanje metronidazola tijekom postupka.

U bolesnika sa zatajenjem bubrega podvrgnutih intermitentnoj peritonealnoj dijalizi (IPD) ili kontinuiranoj ambulatornoj peritonealnoj dijalizi (KAPD) nije potrebna prilagodba doze.

Bolesnici s hepatalnom insuficijencijom

Budući da je kod teške hepatalne insuficijencije produženo vrijeme poluvijeka u serumu i odgođen klirens iz plazme, bolesnici s teškom bolesti jetre zahtijevaju niže doze (vidjeti dio 5.2.).

U bolesnika s hepatalnom encefalopatijom dnevna doza mora se smanjiti na trećinu i smije se primijeniti jednom dnevno (vidjeti dio 4.4.).

Način primjene

Intravenska primjena.

Sadržaj jedne bočice primijeniti polagano putem intravenske infuzije, tj. najviše 100 ml tijekom ne manje od 20 minuta, no uobičajeno tijekom sat vremena.

Istovremeno propisani antibiotici moraju se primijeniti odvojeno.

Preosjetljivost na metronidazol ili derivate nitroimidazola ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Redoviti klinički i laboratorijski nadzor (uključujući kompletnu krvnu sliku) preporučuje se u

slučajevima visoke doze ili produljenog liječenja, u slučaju prethodnih krvnih diskrazija, u slučaju teške infekcije i teške hepatalne insuficijencije.

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili oštećenom hematopoezom (npr. granulocitopenijom), metronidazol se smije uzimati samo ako očekivana korist jasno premašuje potencijalne rizike.

Metronidazol se uglavnom metabolizira hepatalnom oksidacijom. U slučaju uznapredovale

hepatalne insuficijencije može doći do znatnog pogoršanja klirensa metronidazola. U bolesnika s

hepatalnom encefalopatijom može se javiti značajno nakupljanje te nastale visoke koncentracije metronidazola u plazmi mogu doprinijeti simptomima encefalopatije. Stoga se u bolesnika s hepatalnom encefalopatijom metronidazol mora primijeniti s oprezom (vidjeti dio 4.2.).

Zbog rizika od pogoršanja metronidazol se u bolesnika s aktivnim ili kroničnim teškim bolestima perifernog i središnjeg živčanog sustava smije primjenjivati samo ako očekivana korist jasno

premašuje potencijalne rizike.

U bolesnika liječenih metronidazolom zabilježeni su konvulzivni napadaji, mioklonus i periferna neuropatija, a posljednje je obilježeno utrnulošću ili parestezijama ekstremiteta. Pojava

abnormalnih neuroloških znakova zahtijeva hitnu procjenu omjera koristi/rizika za nastavak terapije (vidjeti dio 4.8.).

U slučaju teških reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktičkog šoka; vidjeti također dio 4.8.), potrebno je odmah obustaviti liječenje Metronidazol Noridem 5 mg/ml otopinom za infuziju, a kvalificirani zdravstveni djelatnici moraju započeti hitno liječenje.

Jaki, stalni proljev koja se pojavljuje tijekom liječenja ili u sljedećim tjednima može nastati uslijed pseudomembranoznog kolitisa (u većini slučajeva uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile), vidjeti dio 4.8. Ta bolest crijeva, potaknuta liječenjem antibioticima, može biti opasna po život i zahtijeva neposredno odgovarajuće liječenje. Ne smiju se davati lijekovi za zaustavljanje peristaltike.

Trajanje terapije metronidazolom ili lijekovima koji sadrže druge nitroimidazole ne smije prelaziti 10 dana. Samo u određenim elektivnim slučajevima i ako je to izričito potrebno, moguće je produljiti period liječenja uz odgovarajući klinički i laboratorijski nadzor. Ponavljanje terapije mora biti što je više moguće ograničeno i to samo na određene elektivne slučajeve. Potrebno je

strogo razmotriti ova ograničenja jer se ne može u potpunosti isključiti mogućnost da metronidazol razvije mutagenu aktivnost te jer je u ispitivanjima na životinjama zabilježena učestalija pojava određenih tumora.

Produljena terapija metronidazolom može biti povezana sa supresijom koštane srži koja dovodi do oštećenja hematopoeze. Za manifestacije vidjeti dio 4.8. Tijekom produljene terapije mora se

pažljivo kontrolirati krvnu sliku.

Utjecaj na laboratorijske pretrage

Metronidazol interferira s enzimatskim spektrofotometrijskim određivanjem aspartat aminotransferaze (AST-a), alanin aminotransferaze (ALT-a), laktat dehidrogenaze (LDH), triglicerida i heksokinaze glukoze uzrokujući smanjene vrijednosti (moguće spuštanje na nulu).

Metronidazol ima visoku apsorpciju pri valnoj duljini na kojoj se određuje nikotinamid adenin dinukleotid (NADH). Stoga povišene koncentracije jetrenih enzima mogu biti prikrivene metronidazolom pri mjerenju metodama kontinuiranog protoka na temelju krajnje točke pada u reduciranom NADH-u. Prijavljene su neobično niske koncentracije jetrenih enzima, uključujući nulte vrijednosti.

Bolesnike se mora upozoriti da metronidazol može učiniti urin tamnijim.

Hepatotoksičnost u bolesnika s Cockayneovim sindromom

Uz uporabu lijekova koji sadrže metronidazol za sistemsku uporabu, prijavljeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutnog zatajenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom s vrlo naglim nastupom po početku liječenja u bolesnika s Cockayneovim sindromom. U toj populaciji metronidazol se ne smije upotrebljavati osim ako se ne smatra da prednost nadmašuju rizik i ako alternativno liječenje nije dostupno. Pretrage jetrene funkcije moraju se provesti neposredno prije

početka terapije, tijekom i po završetku liječenja sve dok jetrena funkcija nije unutar normalnih raspona ili dok se ne postignu početne vrijednosti. Ako pretrage jetrene funkcije pokažu značajno povišene vrijednosti tijekom liječenja, mora se obustaviti liječenje.

Bolesnicima s Cockayneovim sindromom mora se savjetovati da sve simptome potencijalnog oštećenja jetre odmah prijave svom liječniku i prestanu uzimati metronidazol (vidjeti dio 4.8).

Ovaj lijek sadrži 3,11 mg/ml natrija (310,58 mg na 100 ml), što odgovara 15,5%

preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema WHO-u za odraslu osobu.

Interakcije s drugim lijekovima

Amiodaron

Prijavljeno je produljenje QT intervala i torsade de pointes uz istodobnu primjenu metronidazola i amiodarona. Ako se amiodaron upotrebljava u kombinaciji s metronidazolom, potrebno je kontrolirati QT interval na EKG-u. Bolesnicima koji se liječe ambulantno mora se savjetovati da potraže pomoć liječnika ako primijete simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu torsade de pointes kao što su omaglica, palpitacije ili sinkopa.

Barbiturati

Fenobarbital može povećati hepatalni metabolizam metronidazola, smanjujući njegov poluvijek u plazmi na 3 sata.

Busulfan

Istodobna primjena s metronidazolom može značajno povećati koncentracije busulfana u plazmi. Mehanizam interakcije nije opisan. Zbog potencijalne opasnosti od teške toksičnosti i smrtnosti povezane s povišenim razinama busulfana u plazmi, mora se izbjegavati istodobnu primjenu s metronidazolom.

Karbamazepin

Metronidazol može inhibirati metabolizam karbamazepina i posljedično povisiti njegovu koncentraciju u plazmi.

Cimetidin

Istovremena primjena cimetidina može u izoliranim slučajevima smanjiti eliminaciju metronidazola i naknadno izazvati povećanje koncentracije metronidazola u serumu.

Derivati kumarina

Istodobno liječenje metronidazolom može pojačati njihov antikoagulacijski učinak i povećati rizik od krvarenja uslijed smanjene hepatalne degradacije. Može biti potrebno prilagoditi dozu antikoagulansa.

Ciklosporin

Tijekom istovremenog terapije ciklosporinom i metronidazolom postoji rizik od povećanih serumskih koncentracija ciklosporina. Potrebna je česta kontrola ciklosporina i kreatinina.

Disulfiram

Istovremena primjena disulfirama može uzrokovati stanja konfuzije ili čak psihotične reakcije. Mora se izbjegavati kombinaciju oba lijeka.

Fluorouracil

Metronidazol inhibira metabolizam istovremeno primijenjenog fluorouracila, tj. povećava se koncentracija fluorouracila u plazmi.

Litij

Potreban je oprez kod istovremene primjene metronidazola i soli litija, jer su tijekom terapije metronidazolom primijećene povećane koncentracije litija u serumu. Liječenje litijem mora se

smanjivati ili obustaviti prije primjene metronidazola. Tijekom primjene metronidazola u bolesnika u kojih je u tijeku liječenje litijem mora se kontrolirati koncentracije litija, kreatinina i elektrolita u plazmi.

Mikofenolat mofetil

Tvari koje mijenjanju gastrointestinalnu floru (npr. antibiotici) mogu smanjiti peroralnu

bioraspoloživost proizvoda mikofenolne kiseline. Tijekom istodobne terapije lijekovima protiv infekcije preporučuje se pažljiva klinička i laboratorijska kontrola radi utvrđivanja smanjenog imunosupresivnog učinka mikofenolne kiseline.

Fenitoin

Metronidazol inhibira metabolizam istovremeno primijenjenog fenitoina, tj. povećava se koncentracija fenitoina u plazmi. S druge strane, tijekom istovremene primjene fenitoina smanjuje se djelotvornost metronidazola.

Takrolimus

Istodobna primjena s metronidazolom može znatno povećati koncentracije takrolimusa u krvi. Pretpostavljani mehanizam je inhibicija hepatalnog metabolizma takrolimusa putem CYP 3A4. Moraju se često kontrolirati razine takrolimusa u krvi i bubrežna funkcija te prema tome prilagoditi dozu, osobito nakon uvođenja ili prestanka terapije metronidazolom u bolesnika koji imaju

stabilizirani režim primjene takrolimusa.

Drugi oblici interakcija

Alkohol

Tijekom terapije metronidazolom mora se izbjegavati uzimanje alkoholnih pića jer se mogu javiti nuspojave poput omaglice i povraćanja (učinak nalik disulfiramu).

Trudnoća

Sigurnost uporabe metronidazola tijekom trudnoće nije dovoljno dokazana. Posebno su

kontradiktorna izvješća o uporabi tijekom rane trudnoće. Neka ispitivanja ukazala su na povećanu učestalost malformacija. U ispitivanjima na životinjama s metronidazolom nije uočena teratogenost (vidjeti dio 5.3.).

Tijekom prvog tromjesečja Metronidazol Noridem 5 mg/ml otopina za infuziju smije se koristiti samo za liječenje teških infekcija opasnih po život, ako ne postoji sigurnija alternativa. Tijekom drugog i trećeg tromjesečja Metronidazol Noridem 5 mg/ml otopina za infuziju može se također

koristiti za liječenje drugih infekcija ako očekivane prednosti jasno nadmašuju sve moguće rizike.

Dojenje

Budući da se metronidazol izlučuje u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti tijekom terapije. Također, nakon prekida liječenja metronidazolom ne smije se nastaviti s dojenjem još 2 - 3 dana zbog produljenog poluvijeka metronidazola.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ukazuju na potencijalno negativan utjecaj metronidazola samo na muški reproduktivni sustav kad su se primjenjivale visoke doze, daleko iznad najviših preporučenih doza za ljude.

Iako su uvjeti primjene nekompatibilni s upravljanjem vozilima i radom sa strojevima, bolesnike se mora upozoriti o potencijalnom riziku od omaglice, konfuzije, halucinacija, konvulzija ili smetnji vida te im savjetovati da ne voze i da ne upravljaju strojevima ako se jave takvi problemi.

Nuspojave su uglavnom povezane s produljenom primjenom ili visokim dozama. Najčešće primijećeni učinci uključuju mučninu, neuobičajen osjet okusa i rizik od neuropatije u slučaju dugotrajnog liječenja.

Na sljedećem popisu koriste se sljedeći termini za opis učestalosti nuspojava:

- vrlo često (≥ 1/10)

- često (≥ 1/100 do < 1/10)

- manje često (≥ 1/1000 do < 1/100)

- rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

• vrlo rijetko (< 1/10 000)

• nije poznato (učestalost nije moguće procijeniti na temelju dostupnih podataka)

• Somnolentnost ili nesanica, mioklonus, napadaji, periferna neuropatija

• Ako se pojave napadaji ili znakovi periferne neuropatije ili encefalopatije, mora se odmah obavijestiti

• Abnormalne

• Hepatitis, žutica, pankreatitis

U bolesnika s Cockayneovim sindromom prijavljeni su slučajevi teške ireverzibilne

hepatotoksičnosti/akutnog zatajenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodima s vrlo naglim nastupom po početku sistemske uporabe metronidazola (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Učestalost, tip i težina nuspojava u djece jednaka je kao i u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Kao znakovi i simptomi predoziranja, mogu se pojaviti nuspojave opisane u dijelu 4.8. Jednokratne doze metronidazola, sve do 12 g, prijavljene su u pokušajima samoubojstva i slučajnim predoziranjima.

Ti su simptomi bili ograničeni na povraćanje, ataksiju i blagu dezorijentaciju.

Liječenje

Ne postoji specifično liječenje ili protuotrov koji se može primijeniti u slučaju visokog predoziranja metronidazolom. Ako je potrebno, metronidazol se može učinkovito ukloniti hemodijalizom.