VANFLYTA 26,5 mg filmom obložene tablete

Ostali inhibitori protein kinaze Inhibitori protein kinaze

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Ostale informacije

Naziv

VANFLYTA 26,5 mg filmom obložene tablete

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Filmom obložena tableta (tableta)

Nositelj odobrenja

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zadnje ažuriranje SmPC-a

19. 08. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - VANFLYTA 26,5 mg

Indikacije

Lijek VANFLYTA je u kombinaciji sa standardnom indukcijskom kemoterapijom citarabinom i antraciklinom te standardnom konsolidacijskom kemoterapijom citarabinom, nakon kojih slijedi terapija održavanja lijekom VANFLYTA u monoterapiji, indiciran u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) pozitivnom na mutaciju FLT3-ITD.

Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom VANFLYTA mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije. Prije početka liječenja lijekom VANFLYTA, u bolesnika s AML-om se putem uređaja za in vitro

dijagnostiku (IVD) s oznakom CE, odgovarajućeg za tu namjenu, mora potvrditi da je AML pozitivan na FLT3-ITD. Ako IVD uređaj s oznakom CE nije dostupan, potrebno je drugim validiranim testom potvrditi da je AML pozitivan na FLT3-ITD.

Prije početka liječenja potrebno je snimiti EKG i korigirati poremećaje u vrijednostima elektrolita

(vidjeti dio 4.4). Doziranje

Lijek VANFLYTA primjenjuje se u kombinaciji sa standardnom kemoterapijom u dozi od 35,4 mg (2 × 17,7 mg) jedanput na dan tijekom dva tjedna u svakom ciklusu indukcijske terapije. U bolesnika koji postignu potpunu remisiju (engl. complete remission, CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim hematološkim oporavkom (engl. incomplete haematologic recovery, CRi), lijek VANFLYTA

primjenjuje se u dozi od 35,4 mg jedanput na dan tijekom dva tjedna u svakom ciklusu konsolidacijske kemoterapije, a nakon toga slijedi terapija održavanja lijekom VANFLYTA u monoterapiji koja započinje dozom od 26,5 mg jedanput na dan. Nakon dva tjedna, ako QT interval korigiran prema Fridericijinoj formuli (engl. Fridericia-corrected QT interval, QTcF) iznosi ≤ 450 ms, dozu održavanja potrebno je povećati na 53 mg (2 × 26,5 mg) jedanput na dan (vidjeti tablicu 2 i dio 4.4).

Terapija održavanja jednim lijekom može se nastaviti sve do 36 ciklusa. Dodatne informacije o doziranju vidjeti u tablicama 1, 2 i 3.

Tablica 1: Režim doziranja

Početakprimjene lijekaVANFLYTA	Indukcijaa	Konsolidacijab	Održavanje
Početakprimjene lijekaVANFLYTA	početak 8. dana(za režim 7 + 3)c	početak 6. dana	prvi dan terapije održavanja
Doza	35,4 mg jedanput na dan	35,4 mg jedanput na dan	≤ 450 ms.iznosi ≤ 450 ms, dozu je potrebno povećati na 53 mg jedanput na dan.
Trajanje(28-dnevni ciklusi)	Dva tjedna u svakom ciklusu	Dva tjedna u svakom ciklusu	Jedanput na dan, bez prekidaizmeđu ciklusa, do36 ciklusa.

Početna doza od 26,5 mg jedanput na dan tijekom dva tjedna ako je QTcF
Nakon dva tjedna, ako QTcF

a Bolesnici mogu primiti do 2 ciklusa indukcijske terapije.

b Bolesnici mogu primiti do 4 ciklusa konsolidacijske terapije.

c U režimu 5 + 2 kao drugom ciklusu indukcijske terapije, s primjenom lijeka VANFLYTA počinje se 6. dana.

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica

U bolesnika koji nastavljaju liječenje transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoetic stem cell transplantation, HSCT), primjenu lijeka VANFLYTA treba prekinuti 7 dana prije početka režima kondicioniranja. Nakon provedene transplantacije, s primjenom se može nastaviti ovisno o broju leukocita i prema odluci nadležnog liječnika u bolesnika u kojih je hematološki oporavak zadovoljavajući, a bolest presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD)

≤ 2. stupnja i u kojih nije potrebno započeti novu sistemsku terapiju protiv GVHD-a unutar 21 dana. Ako se s primjenom lijeka VANFLYTA nastavlja, potrebno je pridržavati se preporuka za doziranje navedenih iznad.

Prilagodbe doze

Primjenu lijeka VANFLYTA treba započeti samo ako je QTcF ≤ 450 ms (vidjeti dio 4.4).

Preporuke za prilagodbe doze zbog nuspojava vidjeti u tablici 2. Prilagodbe doze zbog nuspojava i/ili istodobne primjene s jakim inhibitorima CYP3A vidjeti u tablici 3.

Tablica 2: Preporučene prilagodbe doze zbog nuspojava

Nuspojava	Preporučeno postupanje
QTcF 450 ‒ 480 ms(1. stupanj)
QTcF 481 ‒ 500 ms(2. stupanj)	pratiti zbog mogućeg produljenja QT intervala.
QTcF ≥ 501 ms (3. stupanj)	jedanput na dan.
Ponavljajući QTcF≥ 501 ms(3. stupanj)	QTcF > 500 ms ponavlja unatoč odgovarajućem smanjenju doze i korekciji/eliminaciji drugih čimbenika rizika (npr. poremećene vrijednosti elektrolita u serumu, istodobna primjena lijekova koji uzrokuju produljenje QT intervala).
Torsade de pointes; polimorfne ventrikularne tahikardije; znakovi/simptomi artimije opasne za život(4. stupanj)
nuspojava	prethodnom dozom.smanjenom dozom (vidjeti tablicu 3).primjenu.
Perzistentna neutropenija ili trombocitopenija4. stupnja bez aktivnebolesti koštane srži

Nastaviti s dozom lijeka VANFLYTA.

Smanjiti dozu lijeka VANFLYTA (vidjeti tablicu 3) bez prekida primjene.
U sljedećem ciklusu nastaviti s primjenom lijeka VANFLYTA u prethodnoj dozi ako se QTcF smanjio na < 450 ms. U prvom ciklusu primjene povećane doze, bolesnika je potrebno pažljivo

Privremeno prekinuti primjenu lijeka VANFLYTA.
Kada se QTcF vrati na < 450 ms, nastaviti s primjenom lijeka VANFLYTA u smanjenoj dozi (vidjeti tablicu 3).
Ne povećavati dozu na 53 mg jedanput na dan tijekom terapije održavanja ako se tijekom indukcijske i/ili konsolidacijske terapije primijeti da je QTcF > 500 ms i ako se posumnja da je to povezano s primjenom lijeka VANFLYTA. Nastaviti s dozom od 26,5 mg

Trajno prekinuti primjenu lijeka VANFLYTA ako se

Trajno prekinuti primjenu lijeka VANFLYTA.

ili
stupanj nehematoloških

Privremeno prekinuti primjenu lijeka VANFLYTA.
Ako se nuspojava smanji na ≤ 1. stupnja, nastaviti liječenje
Ako se nuspojava smanji na < 3. stupnja, nastaviti liječenje
Ako se nuspojava 3. ili 4. stupnja nastavi i nakon 28 dana, i sumnja se da je povezana s lijekom VANFLYTA, trajno prekinuti

Smanjiti dozu (vidjeti tablicu 3).

Stupnjevi su određeni prema zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak, verzija 4.03 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v4.03).

Prilagodbe doze zbog nuspojava i/ili istodobne primjene s jakim inhibitorima CYP3A

Tablica 3: Prilagodbe doze po fazama zbog nuspojava i/ili istodobne primjene s jakim

inhibitorima CYP3A tijekom liječenja lijekom VANFLYTA

Faza liječenja	Puna doza	Smanjenje doze
Faza liječenja	Puna doza	Nuspojava	Istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A	Nuspojava i istodobna primjena jakih inhibitoraCYP3A
Indukcija ili konsolidacija	35,4 mg	26,5 mg	17,7 mg	Privremeno prekinuti
Održavanje (prva dva tjedna)	26,5 mg	Privremenoprekinuti	17,7 mg	Privremenoprekinuti
Održavanje (nakon dvatjedna)	53 mg	35,4 mg	26,5 mg	17,7 mg

Propuštena doza ili povraćanje

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka VANFLYTA ili je ne uzme u uobičajeno vrijeme, treba je uzeti što prije u istom danu, a sljedećeg dana nastaviti s uzimanjem doze prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze u istom danu.

Ako bolesnik povraća nakon uzimanja lijeka VANFLYTA, ne smije uzeti dodatnu dozu toga dana, nego pričekati do sljedećeg dana i tada uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba.

Oštećenje jetrene funkcije

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Primjena lijeka VANFLYTA ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije

(Child-Pugh stadij C), jer u toj populaciji sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene.

Oštećenje bubrežne funkcije

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Primjena lijeka VANFLYTA ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min, procijenjeno prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), jer u toj populaciji sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka VANFLYTA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

VANFLYTA je namijenjena za peroralnu primjenu.

Tablete je potrebno uzimati svaki dan u približno isto vrijeme, s hranom ili bez nje.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Kongenitalni sindrom dugog QT intervala (vidjeti dio 4.4).
Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Posebna upozorenja

Produljenje QT intervala

Primjena kvizartiniba povezana je s produljenjem QT intervala (vidjeti dio 4.8). Produljenje QT intervala može povećati rizik od ventrikularnih aritmija ili torsade de pointes. Bolesnici s

kongenitalnim sindromom dugog QT intervala i/ili s torsade de pointes u anamnezi bili su isključeni iz razvojnog programa kvizartiniba. Lijek VANFLYTA ne smije se primjenjivati u bolesnika s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala.

Lijek VANFLYTA treba primjenjivati s oprezom u bolesnika u kojih postoji značajan rizik od razvoja produljenja QT intervala. To uključuje bolesnike s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću (npr. sa srčanim blokom drugog ili trećeg stupnja (bez elektrostimulatora srca) u anamnezi, s infarktom miokarda unutar 6 mjeseci, nekontroliranom anginom pektoris, nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajivanjem srca, klinički značajnim ventrikularnim aritmijama ili torsade de pointes u anamnezi) i bolesnike koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval. Vrijednosti elektrolita treba održavati u normalnom rasponu (vidjeti dio 4.2).

Liječenje lijekom VANFLYTA ne smije se započeti ako je QTcF interval veći od 450 ms. Tijekom indukcijske i konsolidacijske kemoterapije, EKG treba snimiti prije početka liječenja

kvizartinibom, a zatim jednom tjedno ili češće, kako je klinički indicirano.

Tijekom terapije održavanja, EKG treba snimiti prije početka liječenja, zatim jednom tjedno tijekom prvog mjeseca nakon početka primjene i povećanja doze, a potom kako je klinički indicirano. Početnu dozu u terapiji održavanja ne smije se povećati ako je QTcF interval veći od 450 ms (vidjeti tablicu 1).

Potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka VANFLYTA u bolesnika koji razviju produljenje QT intervala sa znakovima ili simptomima aritmije opasne za život (vidjeti dio 4.2).

Elektrokardiografsko praćenje QT intervala treba provoditi češće u bolesnika u kojih postoji značajan

rizik od produljenja QT intervala i torsade de pointes.

Prije i tijekom liječenja lijekom VANFLYTA potrebno je pratiti i korigirati hipokalijemiju i hipomagnezijemiju. U bolesnika koji dobiju proljev ili povraćaju potrebno je češće pratiti vrijednosti elektrolita i snimati EKG.

Praćenje EKG-a kod primjene lijekova koji produljuju QT interval

Praćenje EKG-a treba provoditi češće ako je uz lijek VANFLYTA potrebno istodobno primjenjivati i

lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A

Dozu lijeka VANFLYTA treba smanjiti kad se primjenjuje istodobno s jakim inhibitorima CYP3A, jer

oni mogu povećati izloženost kvizartinibu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Infekcije u starijih bolesnika

Infekcije sa smrtnim ishodom češće su zabilježene uz primjenu kvizartiniba u starijih bolesnika (tj. starijih od 65 godina) nego u mlađih bolesnika, osobito u ranom razdoblju liječenja. Bolesnike starije od 65 godina treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave teških infekcija tijekom indukcijske terapije.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Na temelju nalaza iz ispitivanja na životinjama, primjena kvizartiniba u trudnica može uzrokovati embriofetalna oštećenja. Žene reproduktivne dobi trebaju se testirati na trudnoću unutar 7 dana prije

početka liječenja lijekom VANFLYTA. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom VANFLYTA i još najmanje 7 mjeseci nakon zadnje doze. Muškarci čije su partnerice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom VANFLYTA i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).

Kartica za bolesnika

Pri propisivanju lijeka liječnik mora bolesniku objasniti rizike terapije lijekom VANFLYTA. Uz svaki recept bolesnik će dobiti karticu za bolesnika (priloženu u pakiranju lijeka).

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Kvizartinib i njegov aktivni metabolit AC886 in vitro se pretežno metaboliziraju putem CYP3A. Učinak drugih lijekova na lijek VANFLYTA

Jaki inhibitori CYP3A/P-glikoproteina (P-gp)

U usporedbi s primjenom samo lijeka VANFLYTA, istodobna primjena jednokratne doze lijeka VANFLYTA s ketokonazolom (200 mg dvaput na dan tijekom 28 dana), jakim inhibitorom CYP3A/P-gp-a, povećala je najveću koncentraciju kvizartiniba u plazmi (Cmax) i površinu ispod krivulje (AUCinf) za 1,17 puta odnosno 1,94 puta, a smanjila Cmax i AUCinf metabolita AC886 za

2,5 puta odnosno 1,18 puta. Procijenjeno je da se u stanju dinamičke ravnoteže izloženost kvizartinibu (Cmax i AUC0-24h) povećala za 1,86 puta odnosno 1,96 puta, dok se izloženost metabolitu AC886 (Cmax i AUC0-24h) smanjila za 1,22 puta odnosno 1,17 puta. Povećana izloženost kvizartinibu može povećati rizik od toksičnosti.

Ako se istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A ne može izbjeći, dozu lijeka VANFLYTA treba smanjiti kako je prikazano u tablici u nastavku. Za detalje o prilagodbi doze vidjeti tablicu 3 u dijelu 4.2.

Puna doza	Smanjenje doze pri istodobnoj primjenis jakim inhibitorima CYP3A
26,5 mg	17,7 mg
35,4 mg	17,7 mg
53 mg	26,5 mg

Primjeri jakih inhibitora CYP3A/P-gp-a uključuju itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, nefazodon, telitromicin i antiretrovirusne lijekove (neki lijekovi za liječenje HIV-a mogu ili povećati rizik od nuspojava (npr. ritonavir) ili smanjiti učinkovitost (npr. efavirenz ili etravirin) lijeka VANFLYTA).

Umjereni inhibitori CYP3A

Istodobna primjena jednokratne doze lijeka VANFLYTA s flukonazolom (200 mg dvaput na dan tijekom 28 dana), umjerenim inhibitorom CYP3A, povećala je Cmax kvizartiniba i metabolita AC886 za 1,11 puta odnosno 1,02 puta, a AUCinf za 1,20 puta odnosno 1,14 puta. Ova se promjena nije smatrala klinički značajnom. Ne preporučuje se prilagodba doze.

Jaki ili umjereni induktori CYP3A

U usporedbi s primjenom samo lijeka VANFLYTA, istodobna primjena jednokratne doze lijeka VANFLYTA s efavirenzom (600 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u uvodnom (engl. lead-in) liječenju), umjerenim induktorom CYP3A, smanjila je Cmax i AUCinf kvizartiniba približno 1,81 puta odnosno 9,7 puta. Vrijednosti Cmax i AUCinf metabolita AC886 smanjile su se približno 3,1 puta odnosno 26 puta (vidjeti dio 5.2).

Smanjena izloženost kvizartinibu može dovesti do smanjene djelotvornosti. Istodobnu primjenu lijeka

VANFLYTA i jakih ili umjerenih induktora CYP3A treba izbjegavati.

Primjeri jakih induktora CYP3A4 uključuju apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin, rifampicin i određene biljne lijekove kao što je gospina trava (poznata i kao Hypericum perforatum). Primjeri umjerenih induktora CYP3A4 uključuju efavirenz, bosentan, etravirin, fenobarbital i primidon.

Slabi induktori CYP3A

Istodobna primjena rufinamida (400 mg dvaput na dan tijekom 11 dana u uvodnom liječenju) s jednokratnom dozom lijeka VANFLYTA u zdravih ispitanika smanjila je Cmax i AUCinf kvizartiniba približno 1,24 puta odnosno 1,52 puta, a vrijednosti Cmax i AUCinf aktivnog metabolita AC886 smanjile su se približno 1,88 puta odnosno 2,12 puta. Nije bilo klinički značajnih promjena izloženosti kvizartinibu pri istodobnoj primjeni slabih induktora CYP3A. Ne preporučuje se prilagodba doze.

Lijekovi koji produljuju QT interval

Istodobna primjena lijeka VANFLYTA s drugim lijekovima koji produljuju QT interval može dodatno povećati incidenciju produljenja QT intervala. Primjeri lijekova koji produljuju QT interval uključuju, između ostalog, azolne antimikotike, ondanzetron, granizetron, azitromicin, pentamidin, doksiciklin, moksifloksacin, atovakvon, proklorperazin i takrolimus. Potreban je oprez kad se lijekovi koji produljuju QT interval primjenjuju istodobno s lijekom VANFLYTA (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi za smanjenje želučane kiseline

Inhibitor protonske pumpe lanzoprazol smanjio je Cmax kvizartiniba za 1,16 puta, a AUCinf za

1,05 puta. Ovo smanjenje apsorpcije kvizartiniba nije se smatralo klinički značajnim. Ne preporučuje

se prilagodba doze.

Učinak lijeka VANFLYTA na druge lijekove

Supstrati P-glikoproteina (P-gp)

Istodobna primjena kvizartiniba i dabigatraneteksilata (supstrata P-gp-a) povećala je Cmax ukupnog i slobodnog dabigatrana za 1,12 puta odnosno 1,13 puta, a AUCinf ukupnog i slobodnog dabigatrana za 1,13 puta odnosno 1,11 puta (vidjeti dio 5.2). Kvizartinib je slabi inhibitor P-gp-a, pa se pri istodobnoj primjeni supstrata P-gp-a i lijeka VANFLYTA ne preporučuje prilagodba doze.

Supstrati proteina rezistencije raka dojke (BCRP)

Podaci dobiveni in vitro pokazuju da je kvizartinib inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Klinička važnost toga trenutačno nije poznata. Potreban je oprez kad se kvizartinib primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati BCRP-a.

Potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka koji je supstrat BCRP-a kad se primjenjuje istodobno s kvizartinibom.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi trebaju se testirati na trudnoću unutar 7 dana prije početka liječenja lijekom

VANFLYTA.

VANFLYTA može uzrokovati embriofetalna oštećenja kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti

dio 5.3); stoga žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom VANFLYTA i još najmanje 7 mjeseci nakon zadnje doze.

Muškarci čije su partnerice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom VANFLYTA i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kvizartiniba u trudnica. Na temelju nalaza iz ispitivanja na životinjama, primjena kvizartiniba u trudnica može uzrokovati embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

VANFLYTA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje. Trudnice se mora upoznati s mogućim rizikom za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se kvizartinib ili njegovi aktivni metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Zbog mogućeg nastanka ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja lijekom VANFLYTA i još najmanje 5 tjedana nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nema podataka o učinku kvizartiniba na plodnost u ljudi. Na temelju ispitivanja na životinjama, liječenje lijekom VANFLYTA može smanjiti mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

VANFLYTA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bile su povišena vrijednost alanin aminotransferaze (58,9 %), smanjen broj trombocita (40,0 %), snižena vrijednost hemoglobina (37,4 %), proljev (37,0 %), mučnina (34,0 %), bol u abdomenu (29,4 %), glavobolja (27,5 %), povraćanje (24,5 %) i smanjen broj neutrofila

(21,9 %).

Najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su smanjen broj trombocita (40 %), snižena vrijednost hemoglobina (35,5 %), smanjen broj neutrofila (21,5 %), povišena vrijednost alanin aminotransferaze (12,1 %), bakterijemija (7,2 %) i gljivične infekcije (5,7 %). Najčešće ozbiljne nuspojave u skupini koja je primala lijek VANFLYTA bile su neutropenija (3,0 %), gljivične infekcije (2,3 %) i infekcije virusom herpesa (2,3 %). Nuspojave sa smrtnim ishodom bile su gljivične infekcije (0,8 %) i srčani zastoj (0,4 %).

Najčešće nuspojave povezane s privremenim prestankom primjene lijeka VANFLYTA bile su neutropenija (10,6 %), trombocitopenija (4,5 %) i produljeni QT interval na elektrokardiogramu (2,6 %). Najčešće nuspojave povezane sa smanjenjem doze bile su neutropenija (9,1 %), trombocitopenija (4,5 %) i produljeni QT interval na elektrokardiogramu (3,8 %).

Najčešća nuspojava povezana s trajnim prestankom primjene lijeka VANFLYTA bila je

trombocitopenija (1,1 %).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost primjene lijeka VANFLYTA ispitana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju QuANTUM-First, provedenom u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om pozitivnim na FLT3-ITD.

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su prikazane prema učestalosti, pri čemu su najčešće nuspojave navedene prve, sukladno sljedećem: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave

Nuspojava	Svi stupnjevi%	3. ili 4. stupanj%	Kategorija učestalosti (svi stupnjevi)
Infekcije i infestacije
infekcije gornjih dišnih puteva^a	18,1	1,9	vrlo često
gljivične infekcije^b	15,1	5,7	vrlo često
infekcije virusom herpesa^c	14,0	3,0	vrlo često
bakterijemija^d	11,3	7,2	vrlo često
Poremećaji krvi i limfnog sustava
trombocitopenija^e	40,0	40,0	vrlo često
anemija^e	37,4	35,5	vrlo često
neutropenija^e	21,9	21,5	vrlo često
pancitopenija	2,6	2,3	često
Poremećaji metabolizma i prehrane
smanjen apetit	17,4	4,9	vrlo često
Poremećaji živčanog sustava
glavobolja^f	27,5	0	vrlo često
Srčani poremećaji
srčani zastoj^g	0,8	0,4	manje često
fibrilacija ventrikula^g	0,4	0,4	manje često
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
epistaksa	15,1	1,1	vrlo često
Poremećaji probavnog sustava
proljev^h	37,0	3,8	vrlo često
mučnina	34,0	1,5	vrlo često
bol u abdomenuⁱ	29,4	2,3	vrlo često
povraćanje	24,5	0	vrlo često
dispepsija	11,3	0,4	vrlo često
Poremećaji jetre i žuči
povišena vrijednost ALT-a^e	58,9	12,1	vrlo često
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
edem^j	18,9	0,4	vrlo često
Pretrage
produljeni QT interval na elektrokardiogramu^k	14,0	3,0	vrlo često

Standardna kemoterapija = citarabin (citozin arabinozid) i antraciklin (daunorubicin ili idarubicin)

a Infekcije gornjih dišnih puteva uključuju infekciju gornjih dišnih puteva, nazofaringitis, sinusitis, rinitis,

tonzilitis, laringofaringitis, bakterijski faringitis, faringotonzilitis, virusni faringitis i akutni sinusitis.

^b Gljivične infekcije uključuju oralnu kandidijazu, bronhopulmonalnu aspergilozu, gljivičnu infekciju, vulvovaginalnu kandidijazu, infekciju gljivicom Aspergillus, gljivičnu infekciju donjih dišnih puteva, oralnu gljivičnu infekciju, infekciju kandidom, gljivičnu infekciju kože, mukormikozu, orofaringealnu kandidijazu, oralnu aspergilozu, gljivičnu infekciju jetre, hepatospleničnu kandidijazu, onihomikozu, fungemiju, sistemsku kandidijazu i sistemsku mikozu.

c Infekcije virusom herpesa uključuju oralni herpes, herpes zoster, infekcije virusom herpesa, infekciju virusom

Herpes simplex, infekciju ljudskim herpesvirusom tip 6, genitalni herpes i herpetični dermatitis.

^d Bakterijemija uključuje bakterijemiju, bakterijemiju koju uzrokuje Klebsiella, stafilokoknu bakterijemiju, enterokoknu bakterijemiju, streptokoknu bakterijemiju, bakterijemiju povezanu s uređajem, bakterijemiju koju uzrokuje Escherichia, bakterijemiju koju uzrokuje Corynebacterium i bakterijemiju koju uzrokuje Pseudomonas.

e Pojmovi na temelju laboratorijskih podataka.

f Glavobolja uključuje glavobolju, tenzijsku glavobolju i migrenu.

g U jednog ispitanika zabilježena su dva događaja (fibrilacija ventrikula i srčani zastoj).

h Dijareja uključuje dijareju (proljev) i hemoragičnu dijareju.

i Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u abdomenu, bol u

donjem dijelu abdomena i gastrointestinalni bol.

j Edem uključuje periferni edem, edem lica, edem, preopterećenje tekućinom, generalizirani edem, periferno

oticanje, lokalizirani edem i oticanje lica.

k Produljeni QT interval na elektrokardiogramu uključuje produljeni QT interval na elektrokardiogramu i poremećaj QT intervala na elektrokardiogramu.

Opis odabranih nuspojava

Srčani poremećaji

Kvizartinib produljuje QT interval na EKG-u. Među bolesnicima liječenim lijekom VANFLYTA, u 14,0 % zabilježena su produljenja QT intervala nastala tijekom liječenja, koja su bilo kojeg stupnja, a u 3,0 % bolesnika zabilježene su nuspojave 3. ili višeg stupnja težine. Produljenja QT intervala bila su povezana sa smanjenjem doze u 10 (3,8 %) bolesnika, privremenim prekidom primjene u 7 (2,6 %) bolesnika te potpunim prestankom primjene u 2 (0,8 %) bolesnika. Prema središnjoj procjeni elektrokardiografskih podataka, QTcF > 500 ms utvrđen je u 2,3 % bolesnika. U 2 (0,8 %) bolesnika liječena lijekom VANFLYTA nastupio je srčani zastoj sa zabilježenom fibrilacijom ventrikula, jedan je imao smrtni ishod, a u oba je bila prisutna teška hipokalijemija. Snimanje elektrokardiograma, praćenje i korekciju hipokalijemije i hipomagnezijemije potrebno je provesti prije i tijekom liječenja lijekom VANFLYTA. Za prilagodbu doze u bolesnika s produljenjem QT intervala vidjeti dio 4.2.

Druge posebne populacije

Starije osobe

Infekcije sa smrtnim ishodom češće su zabilježene uz primjenu kvizartiniba u starijih bolesnika

(tj. starijih od 65 godina) nego u mlađih bolesnika (13 % naspram 5,7 %), osobito u ranom razdoblju

liječenja.

Bolesnike starije od 65 godina treba pažljivo pratiti tijekom indukcijskog liječenja zbog moguće pojave teških infekcija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Nije poznat antidot za predoziranje lijekom VANFLYTA. U slučaju značajnog predoziranja potrebno je primijeniti potporne mjere sukladno potrebi, uz privremeni prekid liječenja, procjenu hematoloških parametara i praćenje EKG-a, te obratiti pozornost na elektrolite u serumu i istodobno primijenjene lijekove koji mogu predisponirati bolesnike za produljenje QT intervala i/ili torsade de pointes.

Bolesnike je potrebno liječiti simptomatski i mjerama potporne skrbi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Farmakološka svojstva - VANFLYTA 26,5 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX11 Mehanizam djelovanja

Kvizartinib je inhibitor tirozin kinaze receptora FLT3. Kvizartinib i njegov glavni metabolit AC886 kompetitivno se vežu visokim afinitetom za mjesto vezanja adenozin trifosfata (ATP) u FLT3 kinazi. Kvizartinib i AC886 inhibiraju aktivnost FLT3 kinaze, sprječavajući autofosforilaciju receptora, te

tako inhibiraju daljnje korake signalizacije preko FLT3 receptora i blokiraju proliferaciju stanica ovisnu o FLT3-ITD.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

Na temelju analize izloženosti i odgovora u ispitivanju QuANTUM-First predviđa se o koncentraciji ovisno produljenje QTcF intervala za 24,1 ms [gornja granica dvostranog intervala pouzdanosti (CI) od 90 %: 26,6 ms] uz Cmax kvizartiniba u stanju dinamičke ravnoteže (53 mg) tijekom terapije održavanja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost kvizartiniba naspram placeba ispitane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III, QuANTUM-First. U ispitivanje je bilo uključeno 539 odraslih bolesnika u dobi između 18 i 75 godina (25 % u dobi od 65 ili više godina) s novodijagnosticiranim AML-om pozitivnim na FLT3-ITD utvrđenim prospektivno provedenim testom u kliničkom ispitivanju. Bolesnici su bili randomizirani (1 : 1) u skupinu liječenu lijekom VANFLYTA u dozi od 35,4 mg jedanput na dan (n = 268) ili u skupinu koja je primala placebo

(n = 271) tijekom dva tjedna u svakom ciklusu, u kombinaciji sa standardnom terapijom (indukcijska terapija nakon koje je za bolesnike s odgovorom slijedila konsolidacijska terapija), a zatim su primali terapiju održavanja lijekom VANFLYTA u monoterapiji (26,5 mg jedanput na dan tijekom dva tjedna i nadalje 53 mg jedanput na dan) ili placebo sve do 36 ciklusa (28 dana/ciklus).

Bolesnici su primili do 2 ciklusa indukcijske kemoterapije koja je uključivala daunorubicin ili idarubicin 1., 2. i 3. dana i citarabin tijekom 7 dana, a nakon toga je slijedila postremisijska terapija koju su činila do 4 ciklusa konsolidacijske kemoterapije i/ili HSCT. Konsolidacijska kemoterapija uključivala je primjenu citarabina 1., 3. i 5. dana. Bolesnici predviđeni za HSCT, prestali su primati ispitivanu terapiju 7 dana prije početka režima kondicioniranja. Preporuke o doziranju vidjeti u sažetku opisa svojstava lijekova za daunorubicin, idarubicin i citarabin.

Obje randomizirane terapijske skupine bile su dobro usklađene s obzirom na demografske podatke, karakteristike bolesti i faktore stratifikacije. Za 539 bolesnika medijan dobi bio je 56 godina (raspon: 20 – 75 godina), 26,1 % bolesnika u skupini koja je primala kvizartinib i 24 % u onoj koja je primala placebo bilo je u dobi od 65 ili više godina; 54,5 % bile su žene, a 45,5 % muškarci; 59,7 % bolesnika bili su bijelci, 29,3 % Azijci, 1,3 % crnci ili Afroamerikanci, a 9,7 % pripadnici drugih rasa.

Osamdeset i četiri posto bolesnika imalo je ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status 0 ili 1 na početku ispitivanja. Većina bolesnika (72,4 %) imala je status umjerenog citogenetskog rizika na početku ispitivanja. Učestalost varijantnih alela (engl. variant allele frequency, VAF) FLT3-ITD-a iznosila je 3 – 25 % u 35,6 % bolesnika, veća od 25 – 50 % bila je u 52,1 % bolesnika, a veća od 50 % u 12,1 % bolesnika.

Primarna mjera djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) definirano kao vrijeme od randomizacije do smrti zbog bilo kojeg uzroka.

U ispitivanju se pokazalo statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u skupini liječenoj

kvizartinibom (vidjeti tablicu 5 i sliku 1). Medijan trajanja praćenja u ispitivanju iznosio je

39,2 mjeseca.

Između skupine liječene kvizartinibom i one koja je primala placebo, opažena je razlika u procjeni stope preživljenja (95 % CI) u značajnim vremenskim točkama od 12, 24, 36 i 48 mjeseci (vidjeti tablicu 5).

Stopa potpune remisije (engl. complete remission, CR) [95 % CI] iznosila je 54,9 % (147/268) [48,7; 60,9] za kvizartinib naspram 55,4 % (150/271) [49,2; 61,4] za placebo.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju QuANTUM-First (populacija predviđena za liječenje)

	Kvizartinib N = 268	Placebo N = 271
OS (mjeseci)
Medijan (95 % CI)^a	31,9 (21,0; NP)	15,1 (13,2; 26,2)
HR^b u odnosu na placebo (95 % CI)	0,776 (0,615; 0,979)
p-vrijednost (dvostrani stratificirani log-rang test)	0,0324
OS stopa (%) (95 % CI)a
12 mjeseci	67,4 (61,3; 72,7)	57,7 (51,6; 63,4)
24 mjeseca	54,7 (48,4; 60,5)	44,7 (38,7; 50,6)
36 mjeseci	49,9 (43,7; 55,9)	41,1 (35,0; 47,0)
48 mjeseci	48,4 (41,9; 54,5)	37,0 (29,8; 44,2)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NP = nije se moglo procijeniti

a Kaplan-Meierova procjena

^b Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) temelji se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu.

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja u ispitivanju QuANTUM-First

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka VANFLYTA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju akutne mijeloične leukemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Farmakokinetika kvizartiniba i njegova aktivnog metabolita AC886 bila je procijenjena u zdravih odraslih ispitanika (jednokratna doza) i u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om (u stanju dinamičke ravnoteže).

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost kvizartiniba u formulaciji tablete bila je 71 %. Nakon peroralne primjene natašte u zdravih ispitanika, vrijeme do postizanja vršne koncentracije (medijan tmax) kvizartiniba i metabolita AC886 nakon primjene doze iznosilo je približno 4 sata (raspon od 2 do 8 sati) odnosno 5 do 6 sati (raspon od 4 do 120 sati).

Primjena kvizartiniba s hranom u zdravih ispitanika smanjila je Cmax kvizartiniba 1,09 puta, povećala AUCinf 1,08 puta, dok je tmax postignut s odgodom od dva sata. Ove se promjene u izloženosti ne smatraju klinički važnima. VANFLYTA se može primijeniti s hranom ili bez nje.

Na temelju modela populacijske farmakokinetike u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om, uz dozu od 35,4 mg na dan, geometrijska sredina (%CV) Cmax kvizartiniba i metabolita AC886 u stanju dinamičke ravnoteže tijekom indukcijske terapije procijenjena je na 140 ng/ml (71 %) odnosno

163 ng/ml (52 %), a geometrijska sredina (%CV) AUC0-24h iznosila je 2680 ng•h/ml (85 %) odnosno 3590 ng•h/ml (51 %).

Tijekom konsolidacijske terapije uz primjenu doze od 35,4 mg na dan, geometrijska sredina (%CV)

Cmax kvizartiniba i metabolita AC886 u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 204 ng/ml

(64 %) odnosno 172 ng/ml (47 %), a geometrijska sredina (%CV) AUC0-24h iznosila je 3930 ng•h/ml

(78 %) odnosno 3800 ng•h/ml (46 %).

Tijekom terapije održavanja uz primjenu doze od 53 mg na dan, geometrijska sredina (%CV) Cmax kvizartiniba i metabolita AC886 u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 529 ng/ml (60 %) odnosno 262 ng/ml (48 %), a geometrijska sredina (%CV) AUC0-24h iznosila je 10 200 ng•h/ml (75 %) odnosno 5790 ng•h/ml (46 %).

Distribucija

In vitro vezanje kvizartiniba i metabolita AC886 za proteine ljudske plazme iznosi 99% ili više.

Omjer koncentracije kvizartiniba i metabolita AC886 u krvi i plazmi ovisan je o koncentraciji i pokazuje zasićenost distribucije u eritrocite. Pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, omjer koncentracija u krvi i plazmi iznosi približno 1,3 za kvizartinib, a približno 2,8 za AC886. Omjer u krvi i plazmi za AC886 ovisan je i o hematokritu, s tendencijom povećanja pri većim razinama hematokrita.

Geometrijska sredina (%CV) volumena distribucije kvizartiniba u zdravih ispitanika procijenjena je na 275 l (17 %).

Biotransformacija

Kvizartinib se in vitro primarno metabolizira oksidacijom putem CYP3A4 i CYP3A5, čime nastaje aktivni metabolit AC886 koji se potom dalje metabolizira putem CYP3A4 i CYP3A5. Tijekom ^{terapije održavanja omjer AUC}0-24h ^{metabolita AC886 i kvizartiniba u stanju dinamičke ravnoteže} iznosio je 0,57.

Eliminacija

U bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om, srednja vrijednost (SD) efektivnog poluvijeka (t1/2) kvizartiniba iznosila je 81 sat (73), a metabolita AC886 136 sati (113). Srednje vrijednosti (SD) omjera akumulacije (AUC0-24h) kvizartiniba i metabolita AC886 bile su 5,4 (4,4) odnosno 8,7 (6,8).

Kvizartinib i njegovi metaboliti eliminiraju se primarno hepatobilijarnim putem, a izlučuju se uglavnom u fecesu (76,3 % peroralno primijenjene radioaktivne doze). Nepromijenjeni oblik kvizartiniba predstavljao je približno 4 % peroralno primijenjene radioaktivne doze u fecesu. Izlučivanje bubrezima sporedni je put eliminacije primijenjene radioaktivne doze (< 2 %).

Geometrijska sredina (%CV) ukupnog tjelesnog klirensa kvizartiniba u zdravih ispitanika procijenjena je na 2,23 l/h (29 %).

Linearnost/nelinearnost

Kvizartinib i AC886 pokazali su linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 26,5 mg do 79,5 mg u zdravih ispitanika i od 17,7 mg do 53 mg u bolesnika s AML-om.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, dob (od 18 do 91 godine), rasa, spol, tjelesna težina ili oštećenje bubrežne funkcije (CLcr od 30 do 89 ml/min, procijenjeno prema Cockcroft-Gaultu) nisu imali klinički značajan učinak na izloženost kvizartinibu i metabolitu AC886.

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima

Prijenosnici

In vitro ispitivanja pokazala su da je kvizartinib supstrat P-gp-a, ali ne i BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 ili MRP2. AC886 je supstrat BCRP-a, ali nije supstrat OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ili MRP2. Međutim, primjena jednokratne doze kvizartiniba s ketokonazolom, jakim inhibitorom i CYP3A i P-gp-a, povećala je Cmax kvizartiniba za približno 1,17 puta, što ukazuje na to da je učinak P-gp-a minimalan. Budući da je kod istodobne primjene s jakim inhibitorima CYP3A od kojih mnogi inhibiraju i P-gp potrebno prilagoditi dozu, primjena inhibitora P-gp-a ne zahtijeva posebnu prilagodbu doze.

Supstrati proteina rezistencije raka dojke (BCRP)

Kvizartinib inhibira BCRP pri in vitro procijenjenoj vrijednosti IC50 od 0,813 μM. Budući da nema dostupnih kliničkih podataka, ne može se isključiti mogućnost da kvizartinib može inhibirati ovaj prijenosnik u preporučenim dozama.

Supstrati uridin-difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1

Kvizartinib inhibira UGT1A1 uz in vitro procijenjenu vrijednost Ki od 0,78 μM. Prema analizi farmakokinetike temeljene na fiziologiji (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) ^{očekuje se da će kvizartinib povećati C}max ^{i AUC}inf ^{raltegravira (supstrata UGT1A1) za 1,03 puta, što} se ne smatra klinički značajnim.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

U ispitivanju faze 1, u kojem se ispitivala primjena jednokratne doze (26,5 mg), farmakokinetika kvizartiniba i metabolita AC886 procijenjena je u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije i uspoređena s onom u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Izloženost (Cmax i AUCinf) kvizartinibu i metabolitu AC886 bila je slična (≤ 30 % razlike) u svim skupinama. Oštećenje jetrene funkcije ne utječe na vezanje kvizartiniba i metabolita AC886 za proteine. Stoga oštećenje jetrene funkcije nije imalo klinički značajan učinak na izloženost kvizartinibu i metabolitu AC886.

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) nisu bili uključeni u klinička ispitivanja; stoga se primjena lijeka VANFLYTA ne preporučuje u tih bolesnika.

Oštećenje bubrežne funkcije

Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika s AML-om i blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr od 30 do 89 ml/min) pokazala je da bubrežna funkcija nije utjecala na klirens kvizartiniba i metabolita AC886. Stoga blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije imalo

klinički značajan učinak na izloženost kvizartinibu i metabolitu AC886. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min) nisu bili uključeni u klinička ispitivanja; stoga se primjena lijeka VANFLYTA ne preporučuje u tih bolesnika.