Daleron COLD je indiciran za kratkotrajno ublažavanje simptoma prehlade i gripe u odraslih i djece starije od 12 godina tako što:

• olakšava blagu do umjerenu bol (glavobolja, bolovi u mišićima i zglobovima, bolovi u ždrijelu),

• snižava visoku tjelesnu temperaturu,

• smanjuje iscjedak iz nosa i olakšava disanje pri začepljenom nosu,

• smiruje podražajni kašalj.

Doziranje

Odrasli i djeca starija od 12 godina (tjelesne težine iznad 50 kg)

2 tablete do četiri puta na dan (maksimalno 8 tableta u razdoblju od 24 sata). Između pojedinih doza potreban je vremenski razmak od najmanje 4 sata.

Osobe tjelesne težine manje od 50 kg

1 tableta do četiri puta na dan.

Najmanji razmak između dvije doze treba biti 4 – 6 sati.

Pedijatrijska populacija

Daleron COLD je kontraindiciran u djece mlađe od 12 godina (vidjeti dio 4.3.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Lijek treba s oprezom primjenjivati bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4.).

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega lijek je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Lijek treba s oprezom primjenjivati bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4.).

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre lijek je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3.).

Starije osobe

Lijek treba s oprezom primjenjivati starijim osobama.

Maksimalna dnevna doza ne smije prelaziti 4 tablete u sljedećim situacijama: osobe s tjelesnom težinom manjom od 50 kg, kronični alkoholizam, kronična pothranjenost (niske rezerve jetrenoga glutationa) i dehidracija.

Trajanje liječenja

Trajanje primjene lijeka bez savjetovanja s liječnikom ograničeno je na 3 dana.

Način primjene Kroz usta.

• preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.,

• teško oštećenje funkcije jetre,

• teška akutna ili kronična bubrežna bolest/zatajenje bubrega,

• teška hipertenzija ili nekontrolirana hipertenzija,

• teške bolesti koronarnih arterija,

• istodobna primjena i/ili razdoblje od 2 tjedna nakon primjene inhibitora monoaminooksidaze (MAOI),

• istodobna primjena inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI),

• istodobna primjena inhibitora citokroma P450 2D6 (CYP2D6),

• djeca mlađa od 12 godina.

Preporučene se doze ne smiju prekoračiti.

Trajanje primjene lijeka bez savjetovanja s liječnikom ograničeno je na 3 dana. Ako se stanje ne poboljša ili se čak pogorša, potrebno je savjetovati se s liječnikom.

Oprez pri primjeni potreban je u oslabjelih i iscrpljenih bolesnika te u osoba koje pretjerano konzumiraju alkohol.

Bolesnici koji uzimaju Daleron COLD, ne smiju piti alkohol.

Bolesnici s blago do umjereno smanjenom funkcijom bubrega i jetre smiju uzimati lijek samo pod nadzorom liječnika.

Lijek nije primjeren za bolesnike sa srčanim bolestima, visokim krvnim tlakom, bolestima štitnjače, šećernom bolešću ili teškoćama pri uriniranju zbog povećane prostate, osim ako ga ne preporuči liječnik.

Prijavljeni su slučajevi zlouporabe i ovisnosti o dekstrometorfanu. Posebice se preporučuje oprez u adolescenata i mladih odraslih osoba, kao i u bolesnika s anamnezom zlouporabe lijekova ili psihoaktivnih tvari.

Desktrometorfan se metabolizira jetrenim citokromom P450 2D6 (CYP2D6). Aktivnost ovog enzima određuje se genetski, a otprilike 10% opće populacije su spori metabolizatori CYP2D6. Spori metabolizatori i bolesnici koji istodobno uzimaju inhibitore CYP2D6 mogu doživjeti prekomjerne i/ili produljene učinke dekstrometorfana. Stoga je potreban oprez u tih bolesnika (vidjeti također dio 4.5.).

Daleron COLD tablete ne smiju se uzimati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže paracetamol zbog mogućeg rizika od predoziranja. Predoziranje paracetamolom može uzrokovati zatajenje jetre te posljedično dovesti do transplantacije jetre ili smrti.

Prijavljeni su slučajevi oštećenja/zatajenja jetre u bolesnika sa sniženom razinom glutationa, kao što su

bolesnici s teškom pothranjenošću, anoreksijom, niskim indeksom tjelesne mase (BMI), kroničnim alkoholizmom ili sepsom.

Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze u bolesnika s teškim bolestima kao što su teško oštećenje bubrega i sepsa ili u bolesnika s pothranjenošću ili drugim uzrocima nedostatka glutationa (npr. kronični alkoholizam) koji su tijekom duljeg razdoblja liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ako se sumnja na HAGMA-u zbog piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid liječenja paracetamolom i pomno praćenje. Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvrđivanje piroglutamatne acidoze kao podležećeg uzroka HAGMA-e u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika.

Serotoninski sindrom

Serotoninergički učinci, uključujući razvoj potencijalno životno ugrožavajućeg serotoninskog sindroma, zabilježeni su kod istodobne primjene dekstrometorfana i serotoninergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), lijekovi koji ometaju metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoaminooksidaze (MAOI)) i inhibitori CYP2D6.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog stanja, nestabilnost autonomnog sustava, neuromuskularne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, liječenje lijekom Daleron COLD treba prekinuti.

Teške kožne reakcije

Teške kožne reakcije, kao što je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), mogu se javiti kod primjene lijekova koji sadrže pseudoefedrin. Ovo akutno izbijanje pustula može se javiti unutar prva 2 dana liječenja, karakterizirano vrućicom i brojnim malim, uglavnom nefolikularnim pustulama koje nastaju na široko rasprostranjenom edematoznom eritemu, a uglavnom su lokalizirane na kožnim naborima, trupu i gornjim ekstremitetima.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati. Ako se uoče znakovi i simptomi kao što su pireksija, eritem ili mnoštvo malih pustula, primjena lijeka Daleron COLD treba se prekinuti i, ako je potrebno, poduzeti prikladne mjere.

Ishemijski kolitis

Kod primjene pseudoefedrina zabilježeno je nekoliko slučajeva ishemijskog kolitisa. U slučaju pojave iznenadne boli u abdomenu, rektalnog krvarenja ili drugih simptoma ishemijskog kolitisa, bolesnik mora prekinuti primjenu pseudoefedrina i zatražiti liječnički savjet.

Ishemijska optička neuropatija

Prijavljeni su slučajevi ishemijske optičke neuropatije kod primjene pseudoefedrina. Treba prekinuti primjenu pseudoefedrina ako dođe do iznenadnog gubitka vida ili smanjenja oštrine vida (npr. skotom).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) i sindrom reverzibilne cerebralne vazokonstrikcije (engl. reversible cerebral vasoconstriction syndrome, RCVS)

Kod primjene lijekova koji sadrže pseudoefedrin prijavljeni su slučajevi PRES-a i RCVS-a (vidjeti dio 4.8.). Taj je rizik povećan u bolesnika s teškom ili nekontroliranom hipertenzijom ili onih s teškom akutnom ili kroničnom bubrežnom bolešću/zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Potrebno je prekinuti primjenu pseudoefedrina i odmah potražiti liječničku pomoć ako se pojave sljedeći simptomi: iznenadna jaka glavobolja ili tzv. thunderclap glavobolja, mučnina, povraćanje, konfuzija, napadaji i/ili poremećaji vida. Većina prijavljenih slučajeva PRES-a i RCVS-a povukla se nakon prekida primjene pseudoefedrina i uz odgovarajuće liječenje.

Pedijatrijska populacija

Daleron COLD nije indiciran za primjenu u djece mlađe od 12 godina zbog jačine djelatnih tvari u sastavu lijeka.

Paracetamol

• Uz dugotrajnu i redovitu primjenu paracetamol pojačava djelovanje varfarina i povećava opasnost od krvarenja.

• Pri istodobnom liječenju paracetamolom i kolestiraminom smanjuje se apsorpcija paracetamola (smanjen učinak paracetamola).

• Metoklopramid i domperidon povećavaju apsorpciju paracetamola.

• Istodobno uzimanje paracetamola i nesteroidnih protuupalnih lijekova povećava rizik od oštećenja bubrega.

• Pri istodobnom liječenju paracetamolom i kloramfenikolom poluvrijeme eliminacije kloramfenikola se može produljiti (do pet puta).

• Vjerojatnost pojave toksičnih učinaka može se povećati uz istodobnu primjenu lijekova koji uzrokuju indukciju jetrenih enzima, kao što su antiepileptici, barbiturati, triciklički antidepresivi i rifampicin.

• Istodobno uzimanje paracetamola i etanola može povećati hepatotoksičnost paracetamola.

• Kontinuirana primjena paracetamola mogla bi smanjiti metabolizam zidovudina (povećani rizik od neutropenije).

• Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni paracetamola i flukloksacilina zbog rizika od metaboličke acidoze s povišenim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze, posebno u bolesnika u kojih su prisutni čimbenici rizika (vidjeti dio 4.4.).

  Pseudoefedrin

• Lijek se ne smije uzimati istodobno s inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI), kao i 2 tjedna nakon završenog liječenja MAOI. Istodobno uzimanje može uzrokovati ozbiljnu hipertenzivnu krizu, glavobolju, hiperpireksiju te opasne srčane aritmije. Pseudoefedrin kao simpatomimetik s indirektnim djelovanjem potiče oslobađanje norepinefrina, a ujedno MAOI inhibiranjem razgradnje katekolamina povećavaju količinu norepinefrina u adrenergičkim neuronima. Pri istodobnoj primjeni značajno se povećava raspoloživa količina norepinefrina i aktivnost simpatičkog sustava.

• Pri istodobnom uzimanju pseudoefedrina i metildope može doći do smetnji pri normalizaciji krvnog tlaka i posljedično hipertenzivne krize.

• Uz istodobno uzimanje pseudoefedrina i tvari koje alkaliziraju mokraću (npr. natrijev hidrogen karbonat) značajno se usporava izlučivanje pseudoefedrina.

  Dekstrometorfan

• Lijek se ne smije uzimati istodobno s inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI), kao i 2 tjedna nakon završenog liječenja MAOI. Istodobno uzimanje može uzrokovati serotoninski sindrom (mučnina, povraćanje, hipertenzija, mišićni grčevi, drhtavica, hiperpireksija, mentalne promjene, srčani zastoj). Uz istodobno uzimanje MAOI i dekstrometorfana dolazi do promijenjenog primanja i metabolizma katekolamina te nakupljanja serotonina u središnjem živčanom sustavu.

• Istodobno uzimanje dekstrometorfana i fluoksetina (SSRI) povećava toksičnost dekstrometorfana (mučnina, povraćanje, smetnje vida, halucinacije) ili opasnost od serotoninskog sindroma. Fluoksetin inhibira CYP2D6, izoenzim koji katalizira metabolizam dekstrometorfana. Uz istodobno uzimanje dolazi do kompetitivne inhibicije metabolizma obiju djelatnih tvari i povećanja serumskih koncentracija, a time i do povećane toksičnosti.

• Istodobna primjena dekstrometorfana i haloperidola (dopaminski antagonist) povećava toksičnost dekstrometorfana. Haloperidol je inhibitor CYP2D6, te pri istodobnom uzimanju dolazi do inhibicije metabolizma i povećanja serumskih koncentracija dekstrometorfana.

  Inhibitori CYP2D6

  Dekstrometorfan se metabolizira putem CYP2D6 i podliježe opsežnom metabolizmu prvog prolaska. Istodobna primjena potentnog inhibitora enzima CYP2D6 može povećati koncentracije dekstrometorfana u tijelu do razina koje su višestruko iznad normalnih. To povećava rizik od toksičnih učinaka dekstrometorfana (agitacija, konfuzija, tremor, nesanica, proljev i respiratorna depresija) i

  razvoja serotoninskog sindroma. Potentni inhibitori enzima CYP2D6 uključuju fluoksetin, paroksetin, kinidin i terbinafin. Kod istodobne primjene s kinidinom, koncentracije dekstrometorfana u plazmi povišene su 20 puta, što povećava nuspojave lijeka u središnjem živčanom sustavu. Amiodaron, flekainid, propafenon, sertralin, bupropion, metadon, sinakalcet, haloperidol, perfenazin i tioridazin također imaju slične učinke na metabolizam dekstrometorfana. Ako je potrebna istodobna primjena inhibitora CYP2D6 i dekstrometorfana, bolesnika treba nadzirati i dozu dekstrometorfana prema potrebi smanjiti.

Trudnoća

Iako su paracetamol, pseudoefedrin i dekstrometorfan u širokoj primjeni već mnogo godina bez vidljivih štetnih posljedica, nema specifičnih podataka o sigurnosti upotrebe tijekom trudnoće.

Paracetamol

Opsežni podaci u trudnica ne ukazuju na pojavu malformacija ni feto/neonatalni toksični učinak. Epidemiološka ispitivanja neurološkog razvoja u djece izložene paracetamolu in utero nisu pokazala rezultate na temelju kojih se može donijeti konačan zaključak.

Dojenje

Pseudoefedrin se izlučuje u majčino mlijeko te može uzrokovati nemir i nesanicu u dojenčeta.

Daleron COLD se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja, jer rizik pri uzimanju lijeka nije moguće isključiti.

Daleron COLD malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Rijetko može uzrokovati pospanost i omaglicu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za svaku djelatnu tvar su navedene prema klasifikaciji organskog sustava i učestalosti.

Učestalosti su definirane kako slijedi:

- Vrlo često (≥1/10)

- Često (≥1/100 i <1/10)

- Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• Vrlo rijetko (<1/10 000)

  	Rijetko	Nepoznato
  Poremećaji krvi i limfnog sustava		trombocitopenija, leukopenija iagranulocitoza
  Poremećaji imunološkog sustava	reakcije preosjetljivosti na koži(osip, koprivnjača, svrbež)
  Poremećaji metabolizma i prehrane		metabolička acidoza s povećanimanionskim procjepom
  Poremećaji jetre i žuči		poremećaji funkcije jetre
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva		teške kožne reakcije, uključujući akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Paracetamol

Pseudoefedrin

Dekstrometorfan

Opis odabranih nuspojava

Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom

Slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su u bolesnika s čimbenicima rizika koji su primjenjivali paracetamol (vidjeti dio 4.4.). Piroglutamatna acidoza može se pojaviti kao posljedica niskih razina glutationa u tih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Paracetamol

Značajno veće doze od preporučenih (u odraslih osoba veće od 7,5 g) mogu izazvati teška oštećenja funkcije jetre i bubrega. U djece se znakovi akutnog predoziranja očituju pri dozama koje su veće od 150 mg/kg tjelesne težine. Znakovi akutnog predoziranja očituju se u prva 24 sata kao mučnina, povraćanje, pojačano znojenje i bolovi u trbuhu. Znakovi oštećenja funkcije jetre pojave se tek dva do četiri dana nakon uzimanja prevelike doze.

Liječenje je simptomatsko. Specifični antidot kod predoziranja paracetamolom je N-acetilcistein, koji treba primijeniti u prva 24 sata nakon predoziranja.

Pseudoefedrin

Nakon uzimanja prevelike doze nuspojave se stupnjuju, posebice nemir, razdražljivost, drhtavica, halucinacije, grčevi, hipertenzija, srčane aritmije, mučnina i povraćanje. Simptomi se obično pojave 4-

8 sati nakon predoziranja i prolazni su, a liječenje uglavnom nije potrebno.

Postupak pri akutnom predoziranju jest ispiranje želuca koje treba izvesti najkasnije 4 sata nakon predoziranja. Aktivni je ugljen djelotvoran samo ako ga se uzme najkasnije 1 sat nakon predoziranja. Ako nisu zahvaćeni bubrezi, povećanjem diureze može se ubrzati izlučivanje djelatne tvari iz tijela. Pri znakovima srčane toksičnosti može se intravenski primijeniti propranolol, a pri deliriju ili grčevima diazepam.

Dekstrometorfan

Predoziranje dekstrometorfanom može biti povezano s mučninom, povraćanjem, distonijom, agitacijom, konfuzijom, somnolencijom, stuporom, nistagmusom, kardiotoksičnošću (tahikardija, abnormalan EKG uključujući produljenje QTc intervala), ataksijom, toksičnom psihozom s vizualnim halucinacijama, hiperekscitabilnošću. Pri akutnom predoziranju djelatnom tvari ozbiljniji toksični učinci nisu vjerojatni, osim kod uzimanja vrlo velikih doza dekstrometorfana kada se mogu uočiti sljedeći simptomi: otupjelost, koma, depresija disanja, konvulzije.

Pri uzimanju količina koje su veće od 10 mg/kg tjelesne težine, potrebno je ispiranje želuca. Aktivni medicinski ugljen može se primijeniti asimptomatskim bolesnicima koji su uzeli preveliku dozu dekstrometorfana unutar prethodnih sat vremena. Za bolesnike koji su sedirani ili komatozni, može se razmotriti primjena naloksona u uobičajenim dozama za liječenje predoziranja opioidima. Mogu se koristiti benzodiazepini za napadaje te benzodiazepini i fizikalne metode snižavanja temperature za hipertermiju uzrokovanu serotoninskim sindromom.