Actilyse 50 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju

Trombolitičko liječenje u akutnom infarktu miokarda (AIM)

• 90-minutni (ubrzani) režim doziranja (vidjeti dio 4.2.): za bolesnike u kojih liječenje može početi unutar 6 sati od nastupa simptoma

• 3-satni režim doziranja (vidjeti dio 4.2.): za bolesnike u kojih liječenje može početi između 6 i 12 sati od nastupa simptoma, pod uvjetom da je dijagnoza jasno potvrđena.

  Dokazano je da Actilyse smanjuje 30-dnevnu smrtnost u bolesnika s akutnim infarktom miokarda.

  Trombolitičko liječenje u akutnoj masivnoj plućnoj emboliji s hemodinamskom nestabilnošću (PE) Dijagnoza mora biti potvrđena, kada god je moguće, objektivnim metodama poput plućne angiografije ili neinvazivnim postupcima poput radiološkog prikaza pluća. Nema dokaza da alteplaza smanjuje smrtnost ili odgođeni morbiditet povezan s plućnom embolijom.

  Trombolitičko liječenje u slučaju akutnog ishemijskog moždanog udara (AIMU) unutar 4,5 sati od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro i nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja.

Actilyse moraju propisivati liječnici koji imaju iskustva u primjeni trombolitičke terapije uz mogućnost praćenja njihove primjene.

Actilyse treba primijeniti što je ranije moguće nakon nastupa simptoma. U doziranju se primjenjuju sljedeće smjernice.

Akutni infarkt miokarda

Doziranje

Odrasli

1. 90-minutni (ubrzani) režim doziranja za bolesnike s akutnim infarktom miokarda, u kojih liječenje može početi unutar 6 sati od nastupa simptoma.

   U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 65 kg:

   	Volumen doze premakoncentraciji alteplaze
   	1 mg/ml	2 mg/ml
   15 mg u obliku intravenskog bolusa, te odmah zatim	15 ml	7,5 ml
   50 mg u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom prvih30 minuta, te odmah zatim	50 ml	25 ml
   35 mg u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom 60minuta do maksimuma ukupne doze od 100 mg	35 ml	17,5 ml

   Za bolesnike s tjelesnom težinom <65 kg ukupna doza mora biti prilagođena tjelesnoj težini prema sljedećoj tablici:

   	Volumen doze prema koncentracijialteplaze
   	1 mg/ml	2 mg/ml
   15 mg u obliku intravenskog bolusa, te odmah zatim	15 ml	7.5 ml
   0,75 mg/kg tjelesne težine (tt) u obliku intravenske infuzijekonstantne brzine tijekom prvih 30 minuta, te odmah zatim	0,75 ml/kg tt	0,375 ml/kg tt
   0,5 mg/kg tjelesne težine (tt) u obliku intravenske infuzijekonstantne brzine tijekom 60 minuta	0,5 ml/kg tt	0,25 ml/kg tt

2. 3-satni režim doziranja za bolesnike s akutnim infarktom miokarda u kojih liječenje može početi između 6 i 12 sati nakon nastupa simptoma.

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 65 kg:

Za bolesnike s tjelesnom težinom <65 kg, ukupna doza ne smije prijeći 1,5 mg/kg, a primjenjuje se na sljedeći način:

Maksimalna doza alteplaze iznosi 100 mg alteplaze za bolesnike s tjelesnom težinom ≥65 kg, odnosno maksimalno 1,5 mg/kg alteplaze za bolesnike s tjelesnom težinom <65 kg

Pomoćna terapija: Pomoćna antitrombotska terapija preporučuje se prema trenutnim međunarodnim smjernicama za zbrinjavanje bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom.

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme.

Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji. Za upute o rekonstituciji/primjeni vidjeti dio 6.6.

Akutna masivna plućna embolija

Doziranje

Odrasli

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥65 kg:

Ukupna doza od 100 mg alteplaze se primjenjuje tijekom 2 sata. Najviše iskustva postoji uz sljedeći režim doziranja:

U bolesnika s tjelesnom težinom <65 kg ukupna doza ne smije prijeći 1,5 mg/kg, a primjenjuje se na sljedeći način:

Ukupna doza ne smije prijeći 100 mg alteplaze u bolesnika s tjelesnom težinom ≥65 kg, odnosno 1,5 mg/kg alteplaze u bolesnika s tjelesnom težinom <65 kg.

Pomoćna terapija: Nakon primjene Actilyse treba započeti (ili nastaviti) terapiju heparinom kada su vrijednosti aPTT niže od dvostruke vrijednosti gornje granice normale. Infuzija se mora podesiti kako bi se održavao aPTT na vrijednostima između 50 i 70 sekundi (1,5 do 2,5 puta iznad referentne vrijednosti).

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme.

Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji. Za upute o rekonstituciji/primjeni vidjeti dio 6.6.

Akutni ishemijski moždani udar

Liječenje se provodi isključivo pod nadzorom liječnika s iskustvom u neurovaskularnoj skrbi, vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.

Doziranje

Odrasli

Preporučena ukupna doza je 0,9 mg alteplaze/kg tjelesne težine (maksimalno 90 mg) počevši sa 10% ukupne doze u obliku početnog intravenskog bolusa te odmah zatim primjenom preostalog volumena od izračunate ukupne doze putem intravenske infuzije tijekom 60 minuta.

* dano u koncentraciji od 1 mg/mL tijekom 60 minuta u obliku infuzije konstantne brzine.

Pomoćna terapija:

Lijekovi koji utječu na koagulaciju/funkciju trombocita

Sigurnost i djelotvornost ovog režima uz istodobnu primjenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita poput acetilsalicilatne kiseline u roku prvih 24 sata nakon liječenja lijekom Actilyse nisu dostatno proučene. Stoga, se primjenu intravenskog heparina ili inhibitora agregacije trombocita poput acetilsalicilatne kiseline mora izbjegavati u prvih 24 sata nakon liječenja lijekom Actilyse zbog povećanog rizika od krvarenja. Ako je potreban heparin za druge indikacije (npr. prevencija duboke venske tromboze), doza ne smije premašiti 10 000 IU dnevno, primijenjeno supkutano.

Pedijatrijska populacija

Postoji ograničeno iskustvo s upotrebom lijeka Actilyse u djece i adolescenata. Actilyse je kontraindiciran za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina (vidjeti dio 4.3.). Doza za adolescente ≥ 16 godina starosti je ista kao kod odraslih (vidjeti dio 4.4. za preporuke o potrebnim prethodnim tehnikama snimanja).

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme.

Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji. Za upute o rekonstituciji/primjeni vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindikacije u akutnom infarktu miokarda, akutnoj masivnoj plućnoj emboliji i akutnom ishemijskom moždanom udaru:

Actilyse je kontraindiciran u situacijama povezanim s visokim rizikom krvarenja poput:

• težak poremećaj krvarenja trenutno ili prisutan unutar proteklih 6 mjeseci

• poznata hemoragijska dijateza

• manifestno ili nedavno teško ili opasno krvaranje

• svaka anamneza oštećenja središnjeg živčanog sustava (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijalni ili spinalni kirurški zahvat)

• nedavni (unutar manje od 10 dana) opstetrički porođaj, nedavna punkcija nekompresibilne krvne žile (npr. punkcija subklavije ili jugularne vene)

• teška nekontrolirana arterijska hipertenzija (vidjeti dio 4.4.)

• bakterijski endokarditis, perikarditis

• akutni pankreatitis

• aktivna ulkusna bolest ili druga gastrointestinalna bolest praćena stvaranjem ulkusnih lezija s potencijalnim rizikom od krvarenja (npr. upalna bolest crijeva), varikoziteti jednjaka

• poznata arterijska aneurizma i/ili arterijsko-venske malformacije

• neoplazma s povećanim rizikom krvarenja

• teška bolest jetre, uključujući zatajenje jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis

• veći kirurški zahvat ili značajna trauma u protekla 3 mjeseca.

  Dodatne kontraindikacije u akutnom infarktu miokarda i akutnoj masivnoj plućnoj emboliji:

• svaka anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porijekla

• poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA) u proteklih 6 mjeseci, osim trenutnog akutnog ishemijskog moždanog udara unutar 4,5 sata.

• bolesnici koji primaju učinkovitu oralnu antikoagulacijsku terapiju (npr. antagonisti vitamina K s INR > 1,3) (vidjeti dio 4.4).

  Dodatne kontraindikacije u akutnom ishemijskom moždanom udaru:

• manji neurološki deficit ili simptomi koji se rapidno poboljšavaju prije početka infuzije

• teški moždani udar prema kliničkoj ocjeni (npr. NIHSS>25) i/ili pomoću odgovarajućih dijagnostičkih tehnika prikaza

• intrakranijalno krvarenje, u anamnezi ili suspektno

• dokaz intrakranijskog krvarenja (ICH) pomoću CT-a

• simptomi koji ukazuju na subarahnoidalno krvarenje, čak ako je nalaz CT-a uredan

• bolesnici koji primaju učinkovitu antikoagulacijsku terapiju (npr. antagonisti vitamina K s INR > 1,7) (vidjeti dio 4.4)

• primjena heparina u prethodnih 48 sati i tromboplastinsko vrijeme koje prelazi gornju granicu normalnih vrijednosti (za predmetni laboratorij)

• bolesnici s bilo kakvom anamnezom prethodnog moždanog udara i istodobnog dijabetesa

• prethodni moždani udar u posljednja 3 mjeseca

• vrijednost trombocita ispod 100,000/mm³

• sistolički krvni tlak >185 mmHg ili dijastolički tlak >110 mmHg ili kada se krvni tlak ne može sniziti ispod tih granica pažljivim liječenjem

• glukoza u krvi <2,8 mmol/l (vidjeti dio 4.4.) ili >22,2 mmol/l.

Primjena u djece i adolescenata

Actilyse je kontraindiciran u liječenju akutnog moždanog udara u djece i adolescenata mlađih od 16 godina starosti (za adolescente ≥ 16 godina vidjeti dio 4.4.).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, trgovački naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u zdravstveni karton bolesnika.

Potrebno je izabrati odgovarajuće pakiranje proizvoda alteplaze u skladu s namijenjenom primjenom. Pakiranje od 2 mg alteplaze nije indicirano za primjenu u akutnom infarktu miokarda, akutnoj plućnoj emboliji ili akutnom ishemijskom moždanom udaru (zbog rizika od teškog pod doziranja). Samo su pakiranja od 10 mg, 20 mg ili 50 mg indicirana za primjenu u ovim indikacijama.

Tijekom primjene Actilysea preporučuje se u svakom slučaju stalna dostupnost standardne opreme i farmakoterapije za oživljavanje.

Preosjetljivost

Imonološki posredovane reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom Actilysea mogu biti izazvane djelatnom tvari alteplazom ili nekom od pomoćnih tvari. Nije primijećeno zadržano stvaranje

protutijela na molekulu aktivatora plazminogena ljudskog tkiva dobivenu rekombinatnom tehnikom nakon liječenja. Ne postoji sustavno iskustvo s ponovnom primjenom Actilysea.

Također postoji rizik od reakcija preosjetljivosti posredovanih neimunološkim mehanizmom.

Angioedem predstavlja najčešću reakciju preosjetljivosti zabilježenu uz Actilyse. Taj rizik može biti povećan u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istodobnog liječenja ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.5.). Bolesnike liječene lijekom Actilyse potrebno je pratiti zbog mogućeg razvoja angioedema tijekom i do 24 sata nakon infuzije.

Ako dođe do teške reakcije preosjetljivosti (npr. angioedema), mora se prekinuti primjena infuzije te odmah uvesti odgovarajuće liječenje. Ono može uključivati intubaciju.

Krvarenje

Najčešća komplikacija tijekom terapije lijekom Actilyse je krvarenje. Istodobna primjena drugih djelatnih tvari koje utječu na koagulaciju ili funkciju trombocita može pridonijeti krvarenju (vidjeti dio 4.3) (vidjeti dio 4.2 za AIMU). Kako se fibrin lizira tijekom terapije lijekom Actilyse, može doći do krvarenja iz nedavnih mjesta punkcije. Stoga, trombolitička terapija zahtijeva obraćanje posebne pažnje na sva moguća mjesta krvarenja (uključujući ona koja su uslijedila nakon umetanja katetera, uklanjanja arterijske i venske punkcije i uboda igle). Tijekom liječenja lijekom Actilyse treba izbjegavati uporabu krutih katetera, intramuskularnih injekcija kao i pomicanje bolesnika koje nije prijeko potrebno.

Ako dođe do pojave potencijalno opasnog krvarenja, osobito cerebralnog krvarenja, potrebno je prekinuti fibrinolitičko liječenje, a istodobnu primjenu drugih djelatnih tvari koje utječu na koagulaciju (npr. heparina) treba odmah prekinuti. Općenito, nije potrebno nadomjestiti faktore koagulacije zbog kratkog poluvijeka i minimalnog učinka na sistemske faktore koagulacije. Većina bolesnika s krvarenjem može biti zbrinuta prekidom trombolitičkog i antikoagulacijskog liječenja, zamjenom volumena i ručnim pritiskom na insuficijentnu žilu. Potrebno je razmotriti primjenu protamina ako je heparin primijenjen unutar 4 sata od nastupa krvarenja. U malog broja bolesnika bez odgovora na ove konzervativne mjere može se indicirati razumna primjena transfuzijskih pripravaka. Potrebno je razmotriti primjenu transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita uz ponovljenu kliničku i laboratorijsku ocjenu nakon svake primjene. Uz infuziju krioprecipitata poželjna je ciljana razina fibrinogena od 1 g/l. Antifibrinolitički lijekovi su dostupni kao posljednja opcija.

Rizik od intrakranijalnog krvarenja povećava se u starijih osoba, stoga je u tih bolesnika potrebno pažljivo procijeniti omjer rizika i koristi.

Očekivana terapijska korist mora se osobito oprezno ocijeniti u odnosu na moguće rizike, osobito u bolesnika

• s nedavnim manjim traumama, kao što su biopsije, punkcije glavnih žila, intramuskularne injekcije

• produljena (> 2 minute) ili traumatska kardiopulmonalna reanimacija ili masaža srca

• bolesnici na liječenju oralnim antikoagulansom: Primjena Actilysea se može razmatrati kada se smatra da doziranje ili vrijeme od posljednjeg unosa antikoagulansa neće dovesti do potvrde rezidualne djelotvornosti putem odgovarajućeg /(-ih testa(/-ova) antikoagulacijske aktivnosti za relevantni(/-e) proizvod(-e), ne pokazujući klinički značajnu aktivnost na sustav koagulacije (npr. INR≤1,3 (AIM i PE) ili INR ≤ 1,7 (AIMU) za antagoniste vitamina K ili drugi relevantni test(-ovi) za druge oralne antikoagulanse je(/-su) unutar gornje granice normalnih vrijednosti).

  Tromboembolija

  Primjena lijeka Actilyse može povećati rizik od tromboembolijskih događaja u bolesnika s postojećim trombima, npr. trombom u lijevoj srčanoj klijetki ili pretklijetki (mitralna stenoza ili atrijska fibrilacija itd.).

  Pedijatrijska populacija

  Do sada postoji samo ograničeno iskustvo s primjenom lijeka Actilyse u djece i adolescenata.

  Kada se Actilyse razmatra za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara kod pažljivo odabranih adolescenata ≥16 godina, treba se pažljivo ocijeniti korist i rizik za individualnog bolesnika i raspraviti s bolesnikom i roditeljima/skrbnicima prema potrebi. Adolescente ≥16 godina starosti treba liječiti prema uputama za odraslu populaciju, nakon snimanja odgovarajućim tehnikama za isključivanje lažnog moždanog udara (engl. stroke mimics) i potvrđivanja okluzije arterije koja odgovara neurološkom deficitu (vidjeti dio 5.1.).

  Dodatna posebna upozorenja i mjere opreza u akutnom infarktu miokarda i akutnoj masivnoj plućnoj emboliji:

  Nije dozvoljena primjena doze iznad 100 mg alteplaze jer je povezana s dodatnim povećanjem rizika intrakranijalnog krvarenja. Stoga valja biti siguran da je infuzija doze alteplaze primijenjena kako je opisano u dijelu 4.2.

  Očekivana terapijska korist mora se posebno pažljivo odmjeriti u odnosu na mogući rizik, posebice u bolesnika sa

  • sistoličkim krvnim tlakom >160 mmHg (vidjeti dio 4.3.)

  • tjelesnom težinom < 50 kg

  • u bolesnika uznapredovale dobi, 75 godina i starijih, zbog povećanog rizika od intracerebralnog krvarenja.

    Antagonisti GPIIb/IIIa:

    Istovremena primjena antagonista GPIIb/IIIa povećava rizik krvarenja. Dodatna posebna upozorenja i mjere opreza kod akutnog infarkta miokarda

    Aritmije:

    Koronarna tromboliza može dovesti do aritmije povezane s reperfuzijom.

    Reperfuzijske aritmije mogu zahtijevati primjenu konvencionalnih antiaritmičkih lijekova, ali mogu dovesti i do zastoja srca i biti opasne po život.

    Dodatna posebna upozorenja i mjere opreza u akutnom ishemijskom moždanom udaru:

    Trombolitičko liječenje zahtijeva odgovarajuće praćenje. Liječenje se mora provoditi pod odgovornošću i praćenjem liječnika educiranih i iskusnih u području neurovaskularne skrbi i primjeni trombolitičkih liječenja, u jedinicama koje omogućuju praćenje primjene. Za potvrdu indikacije može se razmotriti primjena odgovarajućih dijagnostičkih metoda „na daljinu“ (vidjeti dio 4.1. i 4.2.).

    Posebna upozorenja/stanja sa sniženim omjerom koristi i rizika:

    Krvarenje

    Intracerebralno krvarenje predstavlja glavnu nuspojavu u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara (do 15% bolesnika bez povećanja ukupne smrtnosti, kao i bez ikakvog značajnijeg povećanja ukupne smrtnosti i teške invalidnosti u kombinaciji, tj. na modificiranoj Rankinovoj ljestvici [mRS] vrijednosti 5 i 6).

    U usporedbi s ostalim indikacijama, bolesnici s akutnim ishemijskim moždanim udarom liječeni lijekom Actilyse imaju izraženo povećan rizik intrakranijalnog krvarenja, s obzirom da se krvarenje javlja uglavnom u području zahvaćenom infarktom. Ovo osobito vrijedi u sljedećim slučajevima:

• što je vrijeme od nastupa simptoma moždanog udara do početka liječenja dulje, ukupna je klinička korist sve manja. Stoga se primjena Actilyse ne smije odgađati

• bolesnici koji su prethodno liječeni acetilsalicilatnom kiselinom (ASK) mogu imati veći rizik intracerebralnog krvarenja i/ili smrtnosti, osobito ako je liječenje lijekom Actilyse odgođeno

• u usporedbi s mlađim bolesnicima, bolesnici stariji od 80 godina mogu imati nešto lošiji ishod neovisno o liječenju. Vjerojatnije je da imaju ozbiljnije moždane udare koji su povezani s višim apsolutnim rizikom od intracerebralnog krvarenja nakon trombolize u usporedbi s blažim

  moždanim udarima ili kod bolesnika koji nisu bili trombolizirani. Iako dostupni podaci ukazuju da je neto korist od Actilyse u bolesnika starijih od 80 godina manja u usporedbi s mlađim bolesnicima, Actilyse se može koristiti u bolesnika starijih od 80 godina na temelju individualne ocjene omjera rizika i koristi (vidjeti dio 5.1.). Bolesnike starije od 80 godina treba pažljivo odabrati uzimajući u obzir i opće zdravstveno stanje i neurološki status

  Posebne skupine sa smanjenim omjerom koristi i rizika

  Omjer koristi i rizika primjene lijeka Actilyse treba pažljivo razmotriti kod bolesnika s AIMU-om sa sljedećim stanjima:

• terapijska korist manja je u bolesnika koji su prethodno imali moždani udar ili u onih s poznatim nekontroliranim dijabetesom, stoga se omjer koristi i rizika smatra manje povoljnim, ali još uvijek pozitivnim u ovih bolesnika (osim onih skupina bolesnika s preboljenim moždanim udarom kod kojih je primjena Actilyse kontraindicirana – vidjeti dio 4.3.)

• u bolesnika s vrlo blagim moždanim udarom rizici nadilaze očekivanu korist (vidjeti dio 4.3.)

• bolesnici s vrlo teškim moždanim udarom imaju veći rizik intracerebralnog krvarenja i smrti te se ne smiju liječiti alteplazom (vidjeti dio 4.3.)

• bolesnici s opsežnim infarktima imaju povećan rizik lošeg ishoda, uključujući teško krvarenje i smrt. U spomenutih bolesnika potrebno je pomno razmotriti omjer koristi i rizika

• u bolesnika s moždanim udarom vjerojatnost dobrog ishoda se smanjuje s dužinom vremena koje je proteklo od pojave simptoma do početka liječenja, starijom dobi, težinom moždanog udara i višim vrijednostima glukoze u krvi prilikom prijema, dok se vjerojatnost teške nesposobnosti i smrti i simptomatskih intrakranijalnih krvarenja povećava, nezavisno od liječenja.

• napadaj na početku moždanog udara (trombolitička terapija u ovih bolesnika treba se razmatrati samo kada ne postoji sumnja na lažni moždani udar ili značajnu traumu glave)

• u bolesnika koji inicijalno imaju glukozu u krvi < 2,8 mmol/l (< 50 mg/dL), tromboliza se može razmotriti nakon korekcije na normalne vrijednosti glukoze u krvi, ako dijagnoza AIMU-a i dalje postoji (vidjeti dio 4.3).

Praćenje krvnog tlaka

Praćenje krvnog tlaka nužno je tijekom primjene terapije i tijekom prva 24 sata od primjene alteplaze; intravenska antihipertenzivna terapija preporučuje se ako je sistolički tlak >180 mmHg ili ako je dijastolički tlak >105 mmHg.

Ostala posebna upozorenja:

Reperfuzija ishemičnog područja može inducirati cerebralni edem u predjelu infarkta.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, liječenje inhibitorima agregacije trombocita ne smije početi tijekom prva 24 sata nakon trombolize alteplazom.

Actilyse sadrži polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 1,0 mg, 2,0 mg ili 5,0 mg polisorbata 80 u svakoj bočici od 10 mg, 20 mg ili 50 mg. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nema formalnih studija interakcija alteplaze i lijekova koji se uobičajeno primjenjuju u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, akutnom masivnom plućnom embolijom ili s akutnim ishemijskim moždanim udarom.

Lijekovi koji utječu na koagulaciju/funkciju trombocita

Lijekovi koji utječu na koagulaciju ili oni koji mijenjaju funkciju trombocita mogu povećati rizik od krvarenja (kada se primjenjuju prije, tijekom ili nakon terapije alteplazom). Te je lijekove potrebno izbjegavati tijekom prva 24 sata nakon primjene lijeka Actilyse za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara. Za prethodno liječenje ovim tvarima, vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4.

ACE inhibitori

Istodobna primjena s ACE inhibitorima može povećati rizik od pojave reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Podaci o primjeni alteplaze tijekom trudnoće su ograničeni. Neklinička ispitivanja s alteplazom u dozama višim nego u ljudi pokazala su fetalnu nezrelost i/ili embriotoksičnost, kao sekundarni nalazi poznatoj farmakološkoj aktivnosti lijeka. Alteplaza se ne smatra teratogenom (vidjeti dio 5.3.). U slučajevima akutne, po život opasne bolesti, korist se mora ocijeniti u odnosu na potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se alteplaza u majčino mlijeko i nema dovoljno podataka o izlučivanju alteplaze u mlijeko životinja.

Potreban je oprez kada se Actilyse primjenjuje kod dojilja i mora se donijeti odluka treba li prekinuti dojenje tijekom prva 24 sata nakon primjene Actilyse.

Plodnost

Podaci o utjecaju na plodnost u ljudi nisu dostupni za Actilyse. Neklinička ispitivanja s alteplazom nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3.).

Nije značajno.

Najčešća nuspojava povezana s lijekom Actilyse je krvarenje u različitim oblicima koje rezultira padom vrijednosti hematokrita i/ili hemoglobina.

Nuspojave navedene u nastavku teksta klasificirane su po učestalosti i organskim sustavima. Učestalost se definira sukladno sljedećem: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Osim intracerebralnog/intrakranijalnog krvarenja kao nuspojave u indikaciji moždanog udara kao i aritmija tijekom reperfuzije u indikaciji akutnog infarkta miokarda, ne postoji medicinski razlog za pretpostavku da je kvalitativni i kvantitativni profil nuspojava lijeka Actilyse primijenjenog u akutnoj masivnoj plućnoj emboliji i akutnom ishemijskom moždanom udaru različit od profila u akutnom infarktu miokarda.

Tablica 1. Nuspojave kod akutnog infarkta miokarda, akutne masivne plućne embolije i akutnog ishemijskog moždanog udara

*Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.

**Srčani poremećaji

Kao uz druge trombolitike, prijavljeni su događaji prethodno opisani u relevantnom dijelu kao posljedica infarkta miokarda i/ili primjene trombolitika. Kardijalni događaji mogu biti opasni po život te mogu dovesti do smrti.

***Izračunavanje učestalosti

Ova nuspojava je primijećena u postmarketinškom iskustvu. Uz 95 % sigurnosti, kategorija učestalosti nije veća od “rijetko”, ali može biti niža. Precizna procjena učestalosti nije moguća s obzirom da nuspojava lijeka nije prijavljena u bazi podataka kliničkog ispitivanja na 8 299 bolesnika.

Smrt i trajni invaliditet su prijavljeni u bolesnika koji su imali moždani udar (uključujući intrakranijalno krvarenje) i druge epizode teškog krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Ako se maksimalna preporučena doza premaši, povećava se rizik od intrakranijalnog krvarenja. Unatoč relativnoj specifičnosti alteplaze za fibrin, nakon predoziranja može doći do klinički značajnog smanjenja fibrinogena i drugih koagulacijskih čimbenika.

Liječenje

U većini slučajeva dovoljno je pričekati fiziološku regeneraciju ovih faktora nakon završetka terapije lijekom Actilyse. Međutim, ako je rezultat teško krvarenje, preporučuje se infuzija svježe smrznute plazme, a prema potrebi, mogu se primijeniti sintetički antifibrinolitici.