Remurel 40 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Glatirameracetat je indiciran za liječenje relapsnih oblika multiple skleroze (MS) (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populaciji bolesnika kod koje je utvrđena njegova djelotvornost).

Glatirameracetat nije indiciran za primarnu ili sekundarnu progresivnu MS.

Uvođenje liječenja glatirameracetatom mora nadzirati neurolog ili liječnik s iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje
Preporučena doza u odraslih je 40 mg glatirameracetata (jedna napunjena štrcaljka), primijenjena kao supkutana injekcija tri puta tjedno u razmaku od najmanje 48 sati.

Za sada nije poznato koliko dugo treba trajati liječenje.

Odluku o dugotrajnom liječenju mora donijeti liječnik prema statusu svakog pojedinačnog bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe
Primjena glatirameracetata nije posebno ispitivana u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega
Glatirameracetat nije posebno ispitivan u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija
Nije dokazana sigurnost i učinkovitost glatirameracetata u djece i adolescenata. Nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni glatirameracetata 40 mg/ml tri puta tjedno kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina da bi se mogla preporučiti primjena lijeka. Radi toga, glatirameracetat 40 mg/ml tri puta tjedno se ne smije koristiti u ovoj populaciji.

Način primjene

Glatirameracetat je namijenjen za potkožnu primjenu.
Bolesnike je potrebno uputiti u tehniku samostalnog davanja injekcije, a medicinski nadzor potreban je pri samostalnom davanju injekcije prvi puta te 30 minuta nakon prve primjene.

Potrebno je injekciju davati svaki puta u drugo mjesto kako bi se smanjila mogućnost bilo kakve iritacije ili boli na mjestu davanja injekcije. Injekcije se daju u trbuh, ruke, bokove i bedra.

Ako bi bolesnici željeli primjenjivati autoinjektor za injiciranje lijeka, dostupan je Autoxon autoinjektor. Autoxon autoinjektor je odobren samo za primjenu s glatirameractet napunjenim štrcaljkama i nije ispitivan s drugim napunjenim štrcaljkama. Autoxon autoinjektor se treba primjenjivati na način opisan u uputama proizvođača autoinjektora.

Remurel je kontraindiciran kod sljedećih stanja:

- preosjetljivost na glatirameracetat ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Glatirameracetat se smije davati jedino supkutanom injekcijom. Glatirameracetat se ne smije davati intravenski ili intramuskularno.

Glatirameracetat može uzrokovati reakcije nakon primjene injekcije, kao i anafilaktične reakcije (vidjeti dio 4.8):

Reakcije nakon primjene injekcije

Zaduženi liječnik mora objasniti bolesniku da se unutar nekoliko minuta nakon primjene injekcije glatirameracetata može javiti reakcija povezana s najmanje jednim od sljedećih simptoma: vazodilatacija (crvenilo praćeno osjećajem vrućine), bol u prsištu, dispneja, palpitacije ili tahikardija (vidjeti dio 4.8). Većina tih simptoma je kratkotrajna i povlači se spontano bez posljedica. U slučaju pojave teških nuspojava bolesnik mora odmah prekinuti liječenje glatirameracetatom i kontaktirati svog liječnika ili hitnu pomoć. Po procjeni liječnika, može se započeti simptomatsko liječenje.

Nema dokaza koji bi upućivali da bi bilo koja određena skupina bolesnika bila pod posebnim rizikom za te reakcije. Svejedno je potreban oprez pri primjeni glatirameracetata u bolesnika s postojećim srčanim poremećajima. Ti bolesnici se moraju tijekom liječenja redovito nadzirati.

Anafilaktične reakcije

Anafilaktične reakcije mogu se dogoditi ubrzo nakon primjene glatirameracetata, čak i mjesecima do godinama nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom. Neki znakovi i simptomi anafilaktičnih reakcija mogu se preklapati s reakcijama nakon primjene injekcije.

Sve bolesnike koji se liječe glatirameracetatom i njihove njegovatelje potrebno je upoznati sa znakovima i simptomima specifičnim za anafilaktične reakcije i uputiti ih da u slučaju pojave takvih simptoma odmah potraže hitnu liječničku pomoć (vidjeti dio 4.8). Ako se anafilaktična reakcija pojavi, liječenje glatirameracetatom mora se prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Reaktivna protutijela na glatirameracetat otkrivena su u serumu bolesnika tijekom dugotrajne svakodnevne primjene glatirameracetata. Maksimalna razina postignuta je nakon prosječnog trajanja

liječenja od 3 do 4 mjeseca, nakon čega se smanjivala te stabilizirala na razini malo višoj od osnovne.

Nema podataka koji bi ukazivali da reaktivna protutijela na glatirameracetat imaju neutralizirajuće djelovanje ili da njihovo stvaranje utječe na kliničku djelotvornost glatirameracetata.

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, tijekom liječenja glatirameracetatom potrebno je nadzirati funkciju bubrega. Iako nema dokaza o glomerularnom taloženju imunih kompleksa u bolesnika, ta se mogućnost ne može isključiti.

Zabilježeni su rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre (uključujući hepatitis sa žuticom, zatajenje jetre i u izoliranim slučajevima transplantacija jetre). Do oštećenja jetre došlo je danima do godinama nakon početka liječenja glatirameracetatom. U većini slučajeva, teško oštećenje jetre riješeno je prestankom liječenja. U nekim slučajevima, te reakcije javile su se u prisutnosti konzumacije alkohola, postojećeg oštećenja jetre ili povijesti oštećenja jetre te uzimanja drugog potencijalno hepatotoksičnog lijeka.

Bolesnike je potrebno redovito nadzirati radi otkrivanja znakova oštećenja jetre i uputiti ih da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju simptoma oštećenja jetre. U slučaju klinički značajnog oštećenja jetre, treba razmotriti prekid primjene glatirameracetata.

Nisu u potpunosti ocijenjene interakcije između glatirameracetata i ostalih lijekova. Nema podataka o interakciji s interferonom beta.

Povećanje incidencije reakcija na mjestu davanja injekcije primijećeno je u bolesnika koji su istodobno s glatirameracetatom uzimali kortikosteroide.

Istraživanja in vitro pokazuju da se glatirameracetat u krvi snažno veže za proteine plazme, te da ga iz te veze ne istiskuju fenitoin ili karbamazepin, niti glatirameracetat istiskuje njih. Usprkos tome, teorijski, zbog potencijala glatirameracetata da utječe na distribuciju tvari vezanih za proteine, istodobno uzimanje tih lijekova mora se pažljivo nadzirati.

Trudnoća

Umjerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 ishoda trudnoće) ne ukazuju na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ako je potrebno, može se razmotriti primjena glatirameracetata tijekom trudnoće.

Dojenje

Fizikalno-kemijska svojstva i niska oralna apsorpcija ukazuju na to da je izloženost novorođenčadi/dojenčadi glatirameracetatu putem majčinog mlijeka zanemariva. Podaci neintervencijskog retrospektivnog ispitivanja provedenog na 60 dojenčadi dojenih mlijekom majki koje su bile izložene glatirameracetatu u odnosu na 60 dojenčadi dojenih mlijekom majki koje nisu bile izložene nekom od lijekova koji utječu na tijek bolesti te ograničeni podaci prikupljeni u ljudi nakon stavljanja lijeka u promet nisu ukazali na negativne učinke glatirameracetata.

Remurel se može koristiti za vrijeme dojenja.

Nisu ispitivani učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Većina podataka o sigurnosti primjene glatirameracetata prikupljena je za glatirameracetata 20 mg/ml koji se primjenjivao u supkutanoj injekciji jedanput na dan. U ovom dijelu prikazani su združeni podaci o sigurnosti primjene prikupljeni u četiri placebom kontrolirana ispitivanja glatirameracetata 20 mg/ml koji se primjenjivao jedanput na dan i jednom placebom kontroliranom ispitivanju glatirameracetata 40 mg/ml koji se primjenjivao tri puta tjedno. Nije provedena izravna usporedba sigurnosti primjene lijeka glatirameracetata od 20 mg/ml (primjenjivanog svakodnevno) i 40 mg/ml (primjenjivanog tri puta tjedno) u istom ispitivanju.

Glatirameracetat 20 mg/ml (primjenjivan jedanput na dan)

U svim kliničkim ispitivanjima lijeka glatirameracetata 20 mg/ml, reakcije na mjestu davanja injekcije bile su najčešće nuspojave i prijavila ih je većina bolesnika koja je primala glatirameracetat. U kontroliranim studijama, udio bolesnika koji su barem jedanput prijavili te reakcije bio je veći u onih koji su primali glatirameracetat 20 mg/ml (70%), nego u onih koji su primali injekcije placeba (37%). Najčešće prijavljene reakcije na mjestu primjene injekcije bile su eritem, bol, oteklina, svrbež, edem, upala i preosjetljivost, koje su češće prijavljene u bolesnika liječenih glatirameracetom 20 mg/ml u odnosu na placebo.

Reakcija povezana s barem jednim ili više sljedećih simptoma: vazodilatacija (crvenilo uz osjećaj vrućine), bol u prsištu, dispneja, palpitacije ili tahikardija (vidjeti dio 4.4), opisana je kao neposredna postinjekcijska reakcija. Do te reakcije može doći unutar nekoliko minuta nakon primjene injekcije lijeka glatirameracetat. Barem jedan od simptoma takve neposredne postinjekcijske reakcije prijavilo je barem jednom 31% bolesnika koji su primali glatirameracetat 20 mg/ml, u usporedbi s 13% bolesnika koji su primali placebo.

Nuspojave identificirane u kliničkim ispitivanjima i tijekom razdoblja nakon stavljana lijeka na tržište nalaze se u donjoj tablici. Podaci iz kliničkih ispitivanja potječu iz 4 pivotalna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 512 bolesnika koji su primali glatirameracetat 20 mg/dan i 509 bolesnika koji su primali placebo, u razdoblju do 36 mjeseci. Tri ispitivanja relapsno-remitirajuće MS (RRMS) uključila su ukupno 269 bolesnika koji su primali glatirameracetat 20 mg/dan i 271 bolesnika koji su primali placebo, u razdoblju do 35 mjeseci. Četvrto ispitivanje na bolesnicima koji su imali prvu kliničku epizodu te su visokorizični za razvoj klinički jasne multiple skleroze uključivalo je 243 bolesnika koji su primali glatirameracetat 20 mg/dan i 238 bolesnika koji su primali placebo, u razdoblju do 36 mjeseci.

*Za više od 2% (>2/100) veća incidencija je u skupini koja je primala glatirameracetat, nego u skupini koja je primala placebo. Nuspojave bez oznake * predstavljaju razliku manju ili jednaku 2%.

** Prijavljeno je nekoliko slučajeva transplantacije jetre.

§ Izraz 'reakcije na mjestu primjene injekcije' (različite vrste) obuhvaća sve štetne događaje na mjestu primjene injekcije, osim atrofije i nekroze na mjestu primjene injekcije koje su navedene odvojeno u tablici.

# Uključuje pojmove koji se odnose na lokaliziranu lipoatrofiju na mjestima primjene injekcije. U četvrtom ispitivanju navedenom gore, otvorena faza liječenja uslijedila je nakon razdoblja kontroliranog placebom (vidjeti dio 5.1). Nisu zapažene promjene u poznatom profilu rizika glatirameracetata tijekom praćenja otvorene faze u razdoblju do 5 godina.

Glatirameracetat 40 mg/ml (primjenjivan tri puta tjedno)

Sigurnost lijeka glatirameracetata 40 mg/ml bila je procijenjena na temelju dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja u bolesnika s RRMS u kojem je ukupno 943 bolesnika bilo liječeno glatirameracetatom 40 mg/ml tri puta tjedno, a 461 bolesnik placebom tijekom 12 mjeseci.

Općenito je vrsta nuspojava opaženih u bolesnika liječenih glatirameracetatom 40 mg/ml primjenjivanog tri puta tjedno već bila poznata i zabilježena za glatirameracetat 20 mg/ml primijenjivan svakodnevno. Posebno su nuspojave na mjestu primjene injekcije i neposredne postinjekcijske reakcije bile zabilježene manjom učestalošću za glatirameracetat 40 mg/ml primjenjivan tri puta tjedno nego za glatirameracetat 20 mg/ml primjenjivan svakodnevno (35,5% naspram 70% za nuspojave na mjestu primjene injekcije, odnosno 7,8% naspram 31% za neposredne postinjekcijske reakcije).

Reakcije na mjestu primjene injekcije prijavilo je 36% bolesnika koji su primali glatirameracetat 40 mg/ml u usporedbi s 5% onih koji su primali placebo. Neposrednu postinjekcijsku reakciju prijavilo je 8% bolesnika koji su primali glatirameracetat 40 mg/ml u usporedbi s 2% onih koji su primali placebo.

Zabilježeno je nekoliko posebnih nuspojava:

• Anafilaktične reakcije mogu se pojaviti ubrzo nakon primjene glatirameracetata, čak i mjesecima do godinama nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

• Nije zabilježena nekroza na mjestu primjene injekcije.

• Eritem na koži i bol u ekstremitetima, koji nisu zabilježeni za glatirameracetat 20 mg/ml, prijavilo je, svaku nuspojavu pojedinačno, 2,1% bolesnika koji su primali glatirameracetat 40 mg/ml (često: ≥1/100 i <1/10).

• Ozljedu jetre uzrokovanu lijekom i toksični hepatitis, prijavio je svaku nuspojavu pojedinačno, po jedan bolesnik (0,1%) liječen lijekom glatirameracetatom 40 mg/ml (manje često: ≥1/1000 i <1/100).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Zabilježeno je nekoliko slučajeva predoziranja glatirameracetatom (do 300 mg glatirameracetata). Ti slučajevi nisu bili povezani s bilo kojim drugim nuspojavama koje već nisu spomenute u dijelu 4.8.

Liječenje

U slučaju predoziranja bolesnike se mora nadzirati te primijeniti primjereno simptomatsko i potporno liječenje.