Saphnelo 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG11 Mehanizam djelovanja

Anifrolumab je ljudsko imunoglobulinsko G1 kapa monoklonsko protutijelo, koje se s visokom specifičnošću i afinitetom vezuje za podjedinicu 1 receptora za interferon tipa I (IFNAR1). Tim se vezivanjem inhibira signalizacija putem interferona tipa I te tako blokira njegova biološka aktivnost. Anifrolumab također potiče ulazak receptora IFNAR1 u stanicu, čime se na staničnoj površini smanjuje broj receptora IFNAR1 dostupnih za stvaranje receptorskog sklopa. Blokiranjem receptorima posredovane signalizacije putem interferona tipa I inhibira se ekspresija gena koji odgovaraju na stimulaciju interferonom, kao i nizvodni upalni i imunološki procesi. Inhibicijom interferona tipa I blokira se diferencijacija plazma stanica i normaliziraju razine podskupina T-stanica u perifernoj krvi, čime se ponovno uspostavlja ravnoteža između stečene i urođene imunosti koja je narušena kod

SLE-a.

Farmakodinamički učinci

Kod odraslih bolesnika sa SLE-om, primjenom anifrolumaba u dozi od ≥ 300 mg intravenski svaka 4 tjedna odnosno 120 mg supkutano jedanput tjedno, postignuta je postojana neutralizacija (≥ 80%) farmakodinamičkog potpisa interferona tipa I u krvi utvrđenog na temelju ekspresije 21 gena

induciranog interferonom. Ta je supresija opažena već 4 tjedna nakon početka liječenja i održala se na istoj razini ili čak povećala tijekom 52-tjednog razdoblja liječenja. Nakon prekida primjene

anifrolumaba na kraju 52-tjednog razdoblja liječenja u kliničkim ispitivanjima kod SLE-a farmakodinamički potpis interferona tipa I u uzorcima krvi vratio se na početne razine unutar 8 do 12 tjedana.

Anifrolumab u (intravenskoj) dozi od 150 mg u ranim je vremenskim točkama ostvario supresiju genskog potpisa < 20%, koja je do kraja razdoblja liječenja dosegla maksimalnu razinu od < 60%.

Kod bolesnika sa SLE-om koji su na početku ispitivanja bili pozitivni na protutijela na dvostruku uzvojnicu DNA (engl. double stranded DNA, dsDNA), anifrolumab u intravenskoj dozi od 300 mg svaka 4 tjedna i supkutanoj dozi od 120 mg jedanput tjedno smanjio je broj protutijela na dsDNA tijekom vremena do 52. tjedna.

Kod bolesnika s niskim razinama komplemenata (C3 i C4) koji su primali anifrolumab u intravenskoj dozi od 300 mg opažena su povišenja razina komplemenata do 52. tjedna.

Klinička djelotvornost

Intravenska primjena

Sigurnost i djelotvornost anifrolumaba ocjenjivale su se u dvama 52-tjednim, multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III (ispitivanje 1 [TULIP 1] i ispitivanje 2 [TULIP 2]). Bolesnicima je bio dijagnosticiran SLE prema klasifikacijskim kriterijima Američkog reumatološkog društva (kriteriji iz 1997.).

Svi su bolesnici imali ≥ 18 godina i umjerenu do tešku bolest, uz indeks aktivnosti SLE-a (engl. SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) ≥ 6 bodova, zahvaćenost organa prema kriterijima Britanske skupine za ocjenu lupusa (engl. British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) i rezultat

≥ 1 prema liječnikovoj općoj ocjeni (engl. Physician’s Global Assessment, PGA), unatoč tome što su na početku ispitivanja primali standardnu terapiju za SLE koja je uključivala ili samo jedan od sljedećih lijekova ili bilo koju kombinaciju tih lijekova: oralne kortikosteroide (OKS), antimalarike i/ili imunosupresive. Uz izuzetak OKS-a (prednizona ili ekvivalenta), čija se doza morala smanjiti prema planu ispitivanja, bolesnici su tijekom kliničkih ispitivanja nastavili primati dotadašnju terapiju za SLE u stabilnim dozama. U ispitivanjima nisu mogli sudjelovati bolesnici s teškim aktivnim lupusnim nefritisom ni oni s teškim aktivnim lupusom središnjeg živčanog sustava. Tijekom kliničkih ispitivanja nije bila dopuštena primjena drugih bioloških lijekova ni ciklofosfamida. Bolesnici koji su primali druge biološke terapije morali su prije uključivanja u ispitivanje dovršiti razdoblje ispiranja u trajanju od najmanje 5 poluvjekova lijeka. Oba su ispitivanja provedena u Sjevernoj Americi, Europi, Južnoj Americi i Aziji. Bolesnici su primali anifrolumab ili placebo primijenjene intravenskom infuzijom svaka 4 tjedna.

Ispitivanje 1 (N = 457) i ispitivanje 2 (N = 362) imala su sličan dizajn.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju 1 bio je indeks odgovora SLE-a (engl. SLE Responder Index) (SRI-4), koji se definirao kao ispunjavanje svakog od sljedećih kriterija u 52. tjednu u odnosu na početak ispitivanja:

• smanjenje početnog SLEDAI-2K rezultata za ≥ 4 boda

• bez zahvaćenosti novih organskih sustava, koje se definiralo kao rezultat BILAG A za 1 ili više sustava ili rezultat BILAG B za 2 ili više sustava u odnosu na početak ispitivanja

• bez pogoršanja aktivnosti lupusa od početka ispitivanja, koje se definiralo kao povećanje PGA rezultata za ≥ 0,30 bodova na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) od 3 boda

• bez primjene ograničenih lijekova u mjeri većoj od one dozvoljene planom ispitivanja

• bez prekida liječenja

  Primarna mjera ishoda u ispitivanju 2 bio je BICLA odgovor u 52. tjednu, koji se definirao kao poboljšanje u svim organskim sustavima s umjereno teškom ili teškom aktivnošću bolesti na početku ispitivanja:

• smanjenje svih početnih BILAG A rezultata na razinu B/C/D te početnih BILAG B rezultata na razinu C/D i bez pogoršanja BILAG rezultata u drugim organskim sustavima, koje se definiralo kao ≥ 1 novi BILAG A ili ≥ 2 nova BILAG B rezultata

• bez pogoršanja SLEDAI-2K rezultata od početne vrijednosti, pri čemu se pogoršanje definiralo kao povećanje početne vrijednosti za > 0 bodova

• bez pogoršanja aktivnosti lupusa od početka ispitivanja, pri čemu se pogoršanje definiralo kao povećanje PGA rezultata za ≥ 0,30 bodova na VAS ljestvici od 3 boda

• bez primjene ograničenih lijekova u mjeri većoj od one dozvoljene planom ispitivanja

• bez prekida liječenja

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u oba ispitivanja uključivale su održano smanjenje doze OKS-a i godišnju stopu razbuktavanja bolesti. U oba se ispitivanja ocjenjivala djelotvornost anifrolumaba u dozi od 300 mg u odnosu na placebo.

Demografske značajke bolesnika u načelu su bile slične u oba ispitivanja, pa je tako u ispitivanjima 1 i 2 medijan dobi iznosio 41,3 odnosno 42,1 godinu (raspon: 18 - 69), 4,4% odnosno

1,7% bolesnika imalo je ≥ 65 godina, njih 92% odnosno 93% činile su žene, 71% odnosno

60% bolesnika bili su bijelci, 14% odnosno 12% crnci/Afroamerikanci, a 5% odnosno 17% Azijci. U oba je ispitivanja 72% bolesnika imalo visoku aktivnost bolesti (SLEDAI-2K rezultat ≥ 10). U ispitivanjima 1 i 2, 48% odnosno 49% bolesnika imalo je tešku bolest (BILAG A) u najmanje

1. organskom sustavu, dok je njih 46% odnosno 47% imalo umjerenu bolest (BILAG B) u najmanje

2. organska sustava. Najčešće zahvaćeni organski sustavi (BILAG A ili B na početku ispitivanja) bili su kožno-sluznični sustav (ispitivanje 1: 87%; ispitivanje 2: 85%) i mišićno-koštani sustav

(ispitivanje 1: 89%; ispitivanje 2: 88%).

U ispitivanjima 1 i 2, 90% bolesnika (oba ispitivanja) bilo je seropozitivno na antinuklearna protutijela, njih 45% odnosno 44% bilo je pozitivno na protutijela na dsDNA, 34% odnosno 40% bolesnika imalo je nisku razinu C3, a njih 21% odnosno 26% nisku razinu C4.

Standardne terapija na početku ispitivanja uključivala je oralne kortikosteroide (ispitivanje 1: 83%; ispitivanje 2: 81%), antimalarike (ispitivanje 1: 73%; ispitivanje 2: 70%) i imunosupresive

(ispitivanje 1: 47%; ispitivanje 2: 48%; uključujući azatioprin, metotreksat, mikofenolat i mizoribin). Među bolesnicima koji su na početku ispitivanja uzimali OKS (prednizon ili ekvivalent) srednja vrijednost dnevne doze iznosila je 12,3 mg u ispitivanju 1 te 10,7 mg u ispitivanju 2. Tijekom razdoblja od 8. do 40. tjedna bolesnici koji su na početku ispitivanja uzimali ≥ 10 mg OKS-a na dan morali su smanjiti dozu OKS-a na ≤ 7,5 mg na dan, osim ako je došlo do pogoršanja aktivnosti bolesti.

Za odgovore BICLA i SRI-4 bolesnici koji su prekinuli liječenje prije 52. tjedna smatrali su se bolesnicima bez odgovora. Liječenje je prije 52. tjedna prekinulo 35 bolesnika (19%) koji su primali anifrolumab i 38 bolesnika (21%) koji su primali placebo u ispitivanju 1, odnosno 27 (15%) bolesnika koji su primali anifrolumab i 52 (29%) bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju 2. Rezultati su prikazani u tablici 2.

Tablica 2. Rezultati za djelotvornost kod odraslih sa SLE-om u ispitivanju 1 i ispitivanju 2

BICLA (engl. British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment): kompozitna ocjena lupusa utemeljena na kriterijima BILAG; BILAG: Britanska skupina za ocjenu lupusa, PGA: liječnikova opća ocjena; SLEDAI-2K: indeks aktivnosti sistemskog eritemskog lupusa; SRI-4 (engl. SLE Responder Index): indeks odgovora SLE-a.

Svi su bolesnici primali standardnu terapiju.

* Odgovori BICLA i SRI-4 temelje se na objedinjenim parametrima koji su se procjenjivali, pri čemu su prekid liječenja ili primjena ograničenih lijekova dio kriterija za odgovor.

† Bolesnici koji su prekinuli liječenje ili uzimali ograničene lijekove u mjeri većoj od one dozvoljene planom ispitivanja smatraju se bolesnicima bez odgovora.

‡ Podskupina bolesnika koji su na početku ispitivanja uzimali OKS u dozi od ≥ 10 mg na dan. Bolesnici s odgovorom definirali su se kao bolesnici koji su do 40. tjedna smanjili dozu OKS-a na ≤ 7,5 mg na dan i održali je na toj razini do

52. tjedna.

Dugoročni produžetak ispitivanja

Bolesnici koji su dovršili ispitivanja 1 i 2 (osnovna ispitivanja) do 52. tjedna bili su pogodni za nastavak liječenja u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, 3-godišnjem dugoročnom produžetku ispitivanja. Bolesnici koji su u ispitivanjima 1 i 2 liječeni anifrolumabom u dozi od 150 mg ili 300 mg u dugoročnom su produžetku ispitivanja primali anifrolumab u dozi od

300 mg. Bolesnici koji su u ispitivanjima 1 i 2 primali placebo ponovno su randomizirani u omjeru 1:1 za primanje anifrolumaba u dozi od 300 mg ili placeba, što znači da je u dugoročnom produžetku ispitivanja omjer bolesnika na anifrolumabu u dozi od 300 mg i onih na placebu iznosio približno 4:1.

Dugoročna djelotvornost ocjenjivala se kod bolesnika koji su u osnovnom ispitivanju primali anifrolumab u dozi od 300 mg ili placebo i koji su nastavili primati istu terapiju u dugoročnom produžetku ispitivanja (anifrolumab, N=257; placebo, N=112). Među njima je 69% bolesnika koji su primali anifrolumab (177/257) i 46% bolesnika koji su primali placebo (52/112) dovršilo ukupno

4 godine liječenja. U 208. tjednu srednji SLEDAI-2K rezultat (standardna pogreška, SE) iznosio je 3,4 (0,25) kod bolesnika liječenih anifrolumabom (n = 140) odnosno 4,0 (0,46) kod bolesnika koji su primali placebo (n = 44).

Supkutana primjena

Sigurnost i djelotvornost supkutano primijenjenog anifrolumaba ocjenjivale su se u 52-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III. Svi su bolesnici imali ≥ 18 godina, dijagnozu SLE-a postavljenu na temelju klasifikacijskih kriterija Američkog reumatološkog društva (revidirano izdanje iz 1997.) te umjerenu do tešku bolest, uz

SLEDAI-2K rezultat ≥ 6 bodova, zahvaćenost organa prema BILAG kriterijima i PGA rezultat ≥ 1, unatoč tome što su na početku ispitivanja primali standardnu terapiju za SLE koja je uključivala ili samo jedan od sljedećih lijekova ili bilo koju kombinaciju tih lijekova: OKS, antimalarike i/ili imunosupresive. Uz izuzetak OKS-a (prednizona ili ekvivalenta), čija se doza morala smanjiti prema planu ispitivanja, bolesnici su tijekom ispitivanja nastavili primati dotadašnju terapiju za SLE u stabilnim dozama. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s teškim aktivnim lupusnim nefritisom ni oni s teškim aktivnim lupusom središnjeg živčanog sustava. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje 120 mg anifrolumaba ili placebo supkutanom injekcijom jedanput tjedno.

Unaprijed specificirana interim analiza provedena je kad je 220 randomiziranih bolesnika dovršilo 52 tjedna liječenja ili prekinulo sudjelovanje u ispitivanju. Među njima je bilo 89% žena,

78% bijelaca, 7% Azijaca i 4% crnaca/Afroamerikanaca. Medijan dobi iznosio je 43 godine (raspon: 19 – 70). Na početku ispitivanja 67% bolesnika imalo je visoku aktivnost bolesti (SLEDAI-2K rezultat ≥ 10), 45% imalo je tešku bolest (BILAG A) u najmanje 1 organskom sustavu, a

50% umjerenu bolest (BILAG B) u najmanje 2 organska sustava. Najčešće zahvaćeni organski sustavi (BILAG A ili B na početku ispitivanja) bili su mišićno-koštani sustav (95%) i kožno-sluznični

sustav (92%), dok je u 2% slučajeva zabilježena zahvaćenost srčano-dišnog sustava, a u

2% zahvaćenost bubrežnog organskog sustava. Na početku ispitivanja 95% bolesnika bilo je seropozitivno na antinuklearna protutijela, a njih 40% na protutijela na dsDNA; 33% bolesnika imalo je nisku razinu C3, a njih 24% nisku razinu C4. Standardna osnovna terapija za SLE uključivala je OKS (82%; srednja vrijednost dnevne doze [prednizona ili ekvivalenta] od 9,8 mg),

imunosupresive (56%) i antimalarike (80%). Tijekom razdoblja od 8. do 40. tjedna bolesnici koji su na početku ispitivanja uzimali ≥ 10 mg OKS-a na dan morali su smanjiti dozu OKS-a na ≤ 7,5 mg na dan, osim ako je došlo do pogoršanja aktivnosti bolesti.

Randomizacija je bila stratificirana prema SLEDAI-2K rezultatu na početku ispitivanja (< 10 ili

≥ 10 bodova), dozi OKS-a 1. dana (< 10 mg na dan ili ≥ 10 mg na dan za prednizon ili ekvivalent) i rezultatima testa za ocjenu interferonskog genskog potpisa (visok ili nizak).

U primarnim analizama ocjenjivalo se smanjenje ukupne aktivnosti bolesti na temelju BICLA odgovora u 52. tjednu. U interim analizi anifrolumab u supkutanoj dozi od 120 mg postigao je statistički značajno i klinički važno smanjenje ukupne aktivnosti bolesti u odnosu na placebo.

Tablica 3. Stopa BICLA odgovora u 52. tjednu

BICLA: kompozitna ocjena lupusa utemeljena na kriterijima BILAG; BILAG: Britanska skupina za ocjenu lupusa, PGA: liječnikova opća ocjena; SLEDAI-2K: indeks aktivnosti sistemskog eritemskog lupusa;

Svi su bolesnici primali standardnu terapiju.

* Bolesnici koji su prekinuli liječenje ili uzimali ograničene lijekove u mjeri većoj od one dozvoljene planom ispitivanja te oni koji su umrli smatraju se bolesnicima bez odgovora.

ǂ Podaci koji nedostaju nadomješteni su višestrukom imputacijom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja anifrolumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje sistemskog eritemskog lupusa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika anifrolumaba ispitivala se kod odraslih bolesnika sa SLE-om nakon primjene intravenskih doza u rasponu od 100 do 1000 mg jedanput svaka 4 tjedna i supkutanih doza od 120 mg jedanput tjedno te kod zdravih dobrovoljaca nakon primjene samo jedne intravenske ili supkutane doze.

Anifrolumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 1000 mg. Farmakokinetička izloženost brže se smanjivala pri dozama nižima od 300 mg svaka 4 tjedna (preporučena intravenska doza).

Apsorpcija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjena bioraspoloživost anifrolumaba nakon supkutane primjene iznosila je približno 75%. Izloženost karakteristična za stanje dinamičke ravnoteže dosegnuta je nakon približno 16 tjedana supkutane primjene.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni centralni i periferni volumen distribucije anifrolumaba iznosio je 3,48 l odnosno 1,72 l za bolesnika tjelesne težine 68 kg.

Biotransformacija

Budući da je anifrolumab protein, nisu provedena posebna ispitivanja njegova metabolizma.

Anifrolumab se eliminira eliminacijskim putem u kojem posreduje ciljni IFNAR i putem retikuloendotelnog sustava u kojem se očekuje razgradnja anifrolumaba do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina djelovanjem proteolitičkih enzima koji su široko rasprostranjeni u tijelu.

Eliminacija

Zbog zasićenja klirensa posredovanog receptorima IFNAR1 pri višim dozama izloženost lijeku povećava se više nego proporcionalno dozi.

Tipičan sistemski klirens (CL) procijenjen populacijskim farmakokinetičkim modeliranjem iznosio je 0,146 l na dan. Nakon dugoročnog praćenja, klirens anifrolumaba pokazao se stabilnim od 2. do

4. godine liječenja.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, serumske koncentracije anifrolumaba bile su ispod mjerljive razine kod većine bolesnika (95%) približno 16 tjedana nakon posljednje doze lijeka kad se anifrolumab primjenjivao tijekom godinu dana.

Posebne populacije

Dob, rasa, etničko podrijetlo, regija, spol, interferonski status i tjelesna težina nisu bili povezani s klinički važnom razlikom u sistemskom klirensu koja bi zahtijevala prilagodbu doze.

Starije osobe

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob (raspon: 18 – 70 godina) nije utjecala na klirens anifrolumaba; skup podataka za populacijsku farmakokinetičku analizu uključivao je

33 (3%) bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na anifrolumab. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, klirens anifrolumaba bio je usporediv kod bolesnika sa SLE-om koji su imali blago (60 – 89 ml/min/1,73 m²) i umjereno smanjenje vrijednosti procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) (30 – 59 ml/min/1,73 m²) i onih s normalnom bubrežnom funkcijom

(≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bolesnici sa SLE-om koji su imali vrlo izraženo smanjenje vrijednosti eGFR ili su bili u završnom stadiju bubrežne bolesti (< 30 ml/min/1,73 m²) nisu mogli sudjelovati u kliničkim ispitivanjima; anifrolumab se ne izlučuje putem bubrega.

U kliničkim ispitivanjima nisu mogli sudjelovati ni bolesnici kojima je omjer proteina i kreatinina u mokraći iznosio > 2 mg/mg. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, povišen omjer proteina i kreatinina u mokraći nije značajno utjecao na klirens anifrolumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena posebna klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na anifrolumab.

Kao IgG1 monoklonsko protutijelo, anifrolumab se prvenstveno eliminira katabolizmom i ne očekuje se njegov metabolizam putem jetrenih enzima, pa nije vjerojatno da će promjene jetrene funkcije utjecati na eliminaciju anifrolumaba. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, početne vrijednosti bioloških biljega jetrene funkcije (ALT i AST ≤ 2,0 x iznad gornje granice normale i ukupni bilirubin) nisu imale klinički važnog učinka na klirens anifrolumaba.

Interakcije

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, istodobna primjena oralnih kortikosteroida, antimalarika, imunosupresiva (uključujući azatioprin, metotreksat, mikofenolat i mizoribin), NSAIL-ova, ACE inhibitora i inhibitora HMG-CoA reduktaze nije značajno utjecala na farmakokinetiku anifrolumaba.

histidin histidinklorid hidrat lizinklorid trehaloza dihidrat

polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

4 godine.

Napunjena štrcaljka / napunjena brizgalica s lijekom Saphnelo može se po potrebi čuvati na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C) tijekom najviše 7 dana, zaštićena od svjetlosti. Nakon što napunjena štrcaljka / napunjena brizgalica s lijekom Saphnelo dosegne sobnu temperaturu, ne smije se vraćati u hladnjak. Ako se ne upotrijebi unutar 7 dana čuvanja na sobnoj temperaturi, mora se baciti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati, tresti ni izlagati toplini.

Napunjena štrcaljka

0,8 ml otopine u staklenoj štrcaljki (staklo tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika veličine 27 G i duljine 12,7 mm s čvrstim zaštitnim pokrovom igle i bromobutilnim čepom klipa. Napunjena štrcaljka opremljena je štitnikom igle, klipom i hvatištem za prste.

Veličina pakiranja: 1 napunjena štrcaljka.

Napunjena brizgalica

0,8 ml otopine u staklenoj štrcaljki (staklo tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika veličine 27 G i duljine 12,7 mm s čvrstim zaštitnim pokrovom igle i bromobutilnim čepom klipa. Napunjena brizgalica sastoji se od štrcaljke i ručnog, mehaničkog (opružnog) pomagala za injiciranje.

Veličina pakiranja:

• 1 napunjena brizgalica

• 4 napunjene brizgalice

• višestruko pakiranje koje sadrži 12 napunjenih brizgalica (3 pakiranja po 4 napunjene brizgalice)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve formulacije lijeka ni sve veličine pakiranja.

Ovaj je lijek namijenjen isključivo za jednokratnu uporabu.

1. Izvadite napunjenu štrcaljku / napunjenu brizgalicu s lijekom Saphnelo iz hladnjaka i pričekajte 60 minuta da se otopina za injekciju ugrije na sobnu temperaturu.

2. Prije primjene vizualno pregledajte otopinu za injekciju kako biste utvrdili sadrži li čestice i je li promijenila boju. Bacite napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži vidljive čestice.

3. Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka Saphnelo napunjenom štrcaljkom ili napunjenom brizgalicom navedene su u „Uputama za uporabu“.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.