Everolimus Pliva 5 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Everolimus 5 mg
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore
Everolimus Pliva je indiciran u kombinaciji s eksemestanom za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, u žena u postmenopauzi bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon uzimanja nesteroidnog inhibitora aromataze.
Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači
Everolimus Pliva je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači, u odraslih bolesnika s progresivnom
bolešću.
Karcinom bubrežnih stanica
Everolimus Pliva je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima koji ciljano djeluju protiv čimbenika rasta vaskularnog endotela (VEGF-ciljana terapija).
Angiomiolipom bubrega povezan s kompleksom tuberozne skleroze (KTS)
H A L M E D
27 - 11 - 2024
O D O B R E N O
Everolimus Pliva je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s angiomiolipomom bubrega povezanim s KTS-om kod kojih postoji rizik od komplikacija (na temelju čimbenika kao što su veličina tumora ili prisutnost aneurizme, ili prisutnost višestrukih ili obostranih tumora), ali koji ne zahtijevaju hitno kirurško liječenje.
Dokazi se temelje na analizi promjene u ukupnom volumenu angiomiolipoma.
Subependimalni astrocitom orijaških stanica (SEGA) povezan s KTS-om
Everolimus Pliva je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika sa subependimalnim astrocitomom orijaških stanica (engl. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) povezanim s KTS-om, u kojih je nužna terapijska intervencija, a nisu podobni za kirurški zahvat.
Dokazi se temelje na analizi promjene volumena SEGA-e. Dodatna klinička korist, poput poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, nije dokazana.
Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Liječenje Everolimusom Pliva mora započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.
Doziranje
Everolimus Pliva je dostupan u obliku tableta od 5 mg i 10 mg, a nije dostupan u tabletama od 2,5 mg. Ukoliko je za različite režime doziranja potrebno primijeniti tablete jačine 2,5 mg, tada treba primijeniti lijek koji je odobren u svim potrebnim jačinama.
Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička dobit ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Zbrinjavanje suspektnih teških i/ili nepodnošljivih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja everolimusom. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza od 5 mg dnevno pri čemu doza ne smije biti manja od 5 mg dnevno.
Tablica 1 sadrži sažetak preporuka za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također dio 4.4).
Tablica 1 Preporuke za prilagođavanje doze Everolimusa Pliva| Nuspojava | Težina1 | Prilagođavanje doze Everolimusa Pliva | |
| Neinfektivni pneumonitis | Stupanj 2 | Razmotriti prekid liječenja dok se simptomi ne poboljšaju do stupnja ≤1.Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. Prekinuti liječenje ako nema oporavka unutar 4 tjedna. | |
| Stupanj 3 | Privremeno prekinuti liječenje dok simptomi ne dođu do stupnja≤1.Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid liječenja. | ||
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | ||
| Stomatitis | Stupanj 2 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | |
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | ||
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | ||
| H A L M E D27 - 11 - 2024O D O B R E N O | |||
| Druge nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke događaje) | Stupanj 2 | Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje doze.Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti liječenje do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. |
| Stupanj 3 | Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj ≤1. Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid liječenja. | |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| Metabolički događaji (npr.hiperglikemija, dislipidemija) | Stupanj 2 | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene.Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| Trombocitopenija | Stupanj 2(<75, ≥50x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. |
| Stupanj 3 i 4 (<50x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | |
| Neutropenija | Stupanj 2(≥1x109/l) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Stupanj 3(<1, ≥0.5x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. | |
| Stupanj 4 (<0.5x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | |
| Febrilna neutropenija | Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1.25x109/l) i povlačenja vrućice.Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| 1 Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI) | ||
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A) – preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
-
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B) – preporučena doza je 5 mg dnevno.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) – everolimus se preporučuje samo ako željena dobit od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno.
H A L M E D
Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja (također vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Everolimusa Pliva u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Liječenje lijekom Everolimus Pliva mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s KTS-om i praćenju terapijskih učinaka lijeka.
Doziranje
Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om
Preporučena doza je 10 mg everolimusa jedanput dnevno. Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.
SEGA povezana s KTS-om
Postizanje optimalnoga terapijskoga učinka može zahtijevati pomno titriranje doze. Visine doza koje bolesnici podnose, i koje su učinkovite, variraju između bolesnika. Istodobno liječenje antiepilepticima može utjecati na metabolizam everolimusa i pridonijeti ovoj varijabilnosti (vidjeti dio 4.5).
Doza se određuje pojedinačno na temelju površine tijela (PT) korištenjem Dubois formule, pri čemu se tjelesna težina (T) izražava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:
PT = (T0,425 x V0,725) x 0,007184
Preporučena početna doza everolimusa za liječenje bolesnika sa SEGA-om je 4,5 mg/m2. Viša početna doza od 7 mg/m2 preporučena je za bolesnike u dobi od 1 godine do manje od 3 godine na temelju farmakokinetičkih simulacija (vidjeti dio 5.2). Različite jačine Everolimus Pliva tableta mogu se kombinirati da se postigne željena doza.
Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon početka liječenja. Dozu je potrebno titrirati tako da se postignu najniže koncentracije od 5 do 15 ng/ml. Dozu je moguće povećati kako bi se postigla viša vrijednost najniže koncentracije unutar ciljanog raspona te tako postigla optimalna djelotvornost, ovisno o podnošljivosti lijeka.
Dozu za pojedinog bolesnika potrebno je titrirati povećavanjem doze za po 2,5 mg kako bi se postigla ciljana najniža koncentracija za optimalan klinički odgovor. Prilikom planiranja titriranja doze, potrebno je uzeti u obzir djelotvornost, sigurnost primjene, istodobno primjenjivanu terapiju i trenutnu najnižu koncentraciju. Titriranje doze za pojedinog bolesnika može se temeljiti na jednostavnom omjeru:
Nova doza everolimusa = sadašnja doza x (ciljana koncentracija / sadašnja koncentracija)
Na primjer, bolesnikova sadašnja doza temeljena na PT-u je 2,5 mg s koncentracijom u stanju dinamičke ravnoteže od 4 ng/ml. Da bi se postigla ciljana koncentracija iznad donje granice Cmin od
5 ng/ml, npr. 8 ng/ml, nova doza everolimusa bila bi 5 mg (povećanje od 2,5 mg u odnosu na sadašnju dnevnu dozu). U slučajevima gdje razmatrana doza nije višekratnik od 2,5 mg, potrebno ju je zaokružiti na sljedeću dostupnu jačinu tablete.
Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika sa SEGA-om su usklađene s onima za odraslu populaciju sa SEGA-om, osim za bolesnike u rasponu dobi od 1 godine do manje od 3 godine te u onih s oštećenjem jetre (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).
Volumen SEGA-e se treba procijeniti otprilike 3 mjeseca nakon početka liječenja everolimusom, te nakon toga prilagoditi dozu lijeka uzevši u obzir promjenu volumena SEGA-e, pripadajuće najniže koncentracije lijeka u krvi i podnošljivost lijeka.
Nakon što se postigne stabilna doza, potrebno je za vrijeme trajanja liječenja pratiti najniže koncentracije lijeka svakih 3 do 6 mjeseci u bolesnika s promjenjivim PT-om ili svakih 6 do 12 mjeseci u bolesnika sa stabilnim PT-om.
Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.H A L M E D
U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.
Prilagođavanje doze zbog nuspojava
Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije everolimusom. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niža od najniže dostupne jačine, potrebno je razmotriti alternativno dnevno doziranje.
U Tablici 2 sažete su preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također dio 4.4).
Tablica 2 Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Everolimus Pliva Nuspojava Težina1 Prilagođavanje doze lijeka Everolimus PlivaNeinfektivni pneumonitis
Stupanj 2 Razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju do stupnja ≤1.
Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Prekinuti liječenje ako nema oporavka u roku od 4 tjedna.
Stupanj 3 Prekinuti primjenu lijeka everolimusa dok simptomi ne dođu do stupnja ≤1.
Razmotriti ponovni početak primjene everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid terapije.
Stupanj 4 Prekinuti primjenu everolimusa.
Stomatitis Stupanj 2 Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1.
Ponovno započeti primjenu everolimusa u istoj dozi. Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Stupanj 3 Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1.
Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Stupanj 4 Prekinuti primjenu everolimusa.
Druge nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke događaje)
Stupanj 2 Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje doze.
Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u istoj dozi.
Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti primjenu everolimusa do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Stupanj 3 Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj ≤1.
Razmotriti ponovno započinjanje primjene everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid terapije.
H A L M E D
Stupanj 4 Prekinuti primjenu everolimusa.
Metabolički događaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija)
Stupanj 2 Nije potrebno prilagođavanje doze.
Stupanj 3 Privremeni prekid primjene.
Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Stupanj 4 Prekinuti primjenu everolimusa.
Trombocitopenija Stupanj 2
(<75, ≥50x109/l)
Stupanj 3 & 4 (<50x109/l)
Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu everolimusa u istoj dozi.
Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Neutropenija Stupanj 2 (≥1x109/l) Nije potrebno prilagođavanje doze.
Stupanj 3
(<1, ≥0,5x109/l)
Stupanj 4 (<0,5x109/l)
Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu lijeka everolimusa u istoj dozi.
Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Febrilna
neutropenija
Stupanj 3 Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.
Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Stupanj 4 Prekinuti primjenu lijeka everolimusa.
1 Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI)
Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije
U bolesnika koji se liječe zbog SEGA-e potrebno je praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi korištenjem neke od validiranih metoda. Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon davanja početne doze, nakon svake promjene visine doze ili farmaceutskog oblika, nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre (Child-Pugh) (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2). Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5), jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranih enzima.
Praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi, korištenjem neke od validiranih metoda, je mogućnost koju treba razmotriti u bolesnika koji se liječe zbog angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om (vidjeti dio 5.1) nakon uvođenja ili promjene doze istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora ili inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre
(Child-Pugh) (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).
Kad je to moguće, tijekom liječenja potrebno je koristiti iste testove i laboratorij za praćenje terapijskih učinaka lijeka.
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
H A L M E D
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s bubrežnim angiomiolipomom povezanim s KTS-om:
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
-
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): preporučena doza je 5 mg dnevno.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): everolimus se preporučuje samo ako željena dobit od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja.
Bolesnici sa SEGA-om povezanom s KTS-om:
Bolesnici mlađi od 18 godina:
Everolimus se ne preporučuje za bolesnike mlađe od 18 godina sa SEGA-om i oštećenjem funkcije jetre.
Bolesnici u dobi od 18 godina ili stariji:
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)
-
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 50% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): everolimus se preporučuje samo ako je željena korist veća od rizika. U tom se slučaju ne smije premašiti 25% doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu).
Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon bilo kakve promjene u statusu jetre (Child-Pugh).
Pedijatrijska populacija
-
Sigurnost i djelotvornost everolimusa u djece u dobi od 0 do 18 godina oboljele od angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om u odsutnosti SEGA-e nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
-
Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil everolimusa u djece mlađe od godine dana s KTS-om koji imaju SEGA-u nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali utjecaj everolimusa na rast i pubertetski razvoj.
Način primjene
Everolimus Pliva je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Everolimus Pliva tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode. Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Za bolesnike s KTS-om koji imaju SEGA-u i koji ne mogu gutati tablete, tableta(e) se može(gu) potpuno dispergirati u čaši s oko 30 ml vode laganim miješanjem sve dok se tableta(e) u potpunosti ne raspadne(u) (otprilike 8.5 minuta), neposredno prije nego će se popiti. Nakon što je bolesnik popio otopinu, sve ostatke treba iznova otopiti u jednakom volumenu vode i popiti.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Neinfektivni pneumonitis
Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus.
Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) učestalo se prijavljuje u bolesnika koji uzimaju everolimus (vidjeti dio 4.8).
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) vrlo je učestalo opisivan u oboljelih od uznapredovaloga raka bubrežnih stanica liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8).
Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (vidjeti niže „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.
Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje everolimusom bez prilagodbe doze.
Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Ako su simptomi umjereni (stupanj 2) ili teški (stupanj 3) možda će biti indicirana primjena kortikosteroida dok se klinički simptomi ne povuku.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Ako su simptomi umjereni, mora se razmisliti o prekidu liječenja do poboljšanja simptoma. Možda će biti indicirana primjena kortikosteroida. Everolimus se može iznova započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.
U slučajevima kada su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški mora se prekinuti terapija everolimusom, a primjena kortikosteroida može biti indicirana do prestanka kliničkih simptoma. Ovisno o kliničkom okolnostima pojedinog bolesnika, everolimus se može iznova započeti koristiti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.
U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP.
Infekcije
Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje PJP/PCP i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali everolimus.
Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse, zatajenja disanja ili jetre) i ponekad smrtonosne.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse [uključujući septički šok], zatajenja disanja ili jetre) i ponekad sa smrtnim ishodom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene everolimusa. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja everolimusom. Za vrijeme uzimanja everolimusa, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene everolimusa.
Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje everolimusom potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.
U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.
Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabilježene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti dio 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, koji uključuje ulceracije u usnoj šupljini i oralni mukozitis, najčešće je zabilježena
nuspojava u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Stomatitis se većinom javlja unutar prvih 8 tjedana liječenja. Ispitivanje s jednom skupinom u postmenopauzalnih bolesnica s rakom dojke liječenih everolimusom plus eksemestanom ukazalo je na to da bi bezalkoholna oralna otopina
kortikosteroida, primijenjena kao otopina za ispiranje usta tijekom prvih 8 tjedana liječenja, mogla smanjiti incidenciju i težinu stomatitisa (vidjeti dio 5.1). Zbrinjavanje stomatitisa stoga može uključivati profilaktičku (u odraslih) i/ili terapijsku primjenu topikalnih pripravaka, kao što je uporaba bezalkoholne oralne otopine kortikosteroida kao otopine za ispiranje usta. Međutim, proizvodi koji sadrže alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice moraju se izbjegavati, jer mogu dovesti do pogoršanja stanja. Preporučuje se praćenje zbog moguće pojave gljivične infekcije te njezino liječenje, osobito u bolesnika koji se liječe steroidnim lijekovima. Antimikotici se ne smiju koristiti, osim ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Krvarenje
Ozbiljni slučajevi krvarenja, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u bolesnika s onkološkim bolestima liječenih everolimusom. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om. Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju everolimus, osobito tijekom istodobne primjene s djelatnim tvarima za koje se zna da utječu na funkciju trombocita ili koje mogu povećati rizik od krvarenja, kao i u bolesnika s poremećajima krvarenja u anamnezi. Zdravstveni djelatnici i bolesnici moraju budno pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja tijekom razdoblja liječenja, osobito ako postoje združeni čimbenici rizika za krvarenje.
Slučajevi zatajenja bubrega
Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju bubrega osobito u bolesnika koji imaju dodatne rizične čimbenike koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.
Laboratorijski testovi i praćenje
Funkcija bubrega
Prijavljen je porast kreatinina u serumu, obično umjeren te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka liječenja everolimusom i periodično nakon toga.
Glukoza u krvi
Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije everolimusom i periodično nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se everolimus istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati everolimus.
Lipidi u krvi
H A L M E D
Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Također se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije everolimusom i periodično nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.
Hematološki parametri
Prijavljeno je sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja everolimusom i periodično nakon toga.
Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Funkcionalni karcinoidni tumori
U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus primijenjen zajedno s depo preparatom oktreotida bio je uspoređen s primjenom placeba i depo preparata oktreotida. U ispitivanju nije postignuta mjera primarnog ishoda za djelotvornost (preživljenje bez progresije bolesti [eng. progression-free-survival - PFS]), a interim analiza ukupnog preživljenja brojčano je govorila u prilog skupine koja je primala placebo i depo preparat oktreotida. Stoga, sigurnost primjene i djelotvornost everolimusa u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima nije utvrđena.
Interakcije
Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je pomno pratiti kliničko stanje bolesnika.
Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Može se razmatrati prilagodba doze ovisno o predviđenoj količini lijeka u organizmu (vidjeti dio 4.5).
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Možda će biti potrebno pratiti najniže koncentracije everolimusa i prilagoditi dozu everolimusa (vidjeti dio 4.5).
Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4/PgP dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje everolimusom i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.
Potreban je oprez pri uzimanju everolimusa u kombinaciji s oralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom zbog mogućih interakcija među lijekovima.
Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Ako se everolimus uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati ergot alkaloida), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Angiomiolipom bubrega/SEGA
Ako se everolimus uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivati ergot alkaloida ili karbamazepin), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Izloženost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Primjena everolimusa se preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), samo ako je moguća dobit veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Trenutačno nema dostupnih podataka o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti na temelju kojih bi se mogle donijeti preporuke o prilagođavanju doze za zbrinjavanje nuspojava u bolesnika s oštećenjem jetre.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Everolimus se ne preporučuje za primjenu u bolesnika:
-
u dobi od 18 godina ili starijih i istodobnim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), osim ako je potencijalna korist veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
-
mlađih od 18 godina sa SEGA-om i istodobnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A,HB iAC) L(vidMjeti E D
Cijepljenja
Tijekom liječenja everolimusom mora se izbjegavati primjena živih cjepiva (vidjeti dio 4.5).
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Za pedijatrijske bolesnike sa SEGA-om kojima nije potrebno hitno liječenje, savjetuje se dovršetak preporučenog ciklusa cijepljenja živim cjepivima prije početka terapije u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje.
Komplikacije pri cijeljenju rane
Odgođeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući everolimus. Potreban je oprez pri primjeni everolimusa neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.
Komplikacije terapije zračenjem
Ozbiljne i teške radijacijske reakcije (poput radijacijskog ezofagitisa, radijacijskog pneumonitisa i radijacijske ozljede kože), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljene su kada se everolimus uzimao tijekom, ili kratko nakon terapije zračenjem. Oprez je stoga potreban zbog potenciranja radioterapijske toksičnosti u bolesnika koji uzimaju everolimus u kratkom vremenskom razmaku od terapije zračenjem.
Osim toga, prijavljen je i sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall syndrome, RRS) u bolesnika koji uzimaju everolimus, a prethodno su primili terapiju zračenjem. U slučaju RRS-a, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.
Pomoćna tvar
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Everolimus je supstrat za CYP3A4, te također supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.
Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su niže u Tablici 3.
CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa
Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
CYP3A4 i PgP induktori snižavaju koncentraciju everolimusa
Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
L M E D
27 - 11 - 2024
O D O B R E N O Tablica 3 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus| Djelatna tvar po interakciji | Interakcija – promjena u AUC/Cmax everolimusaOmjer geometrijskih sredina (zapaženi raspon) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| Potentni inhibitori CYP3A4/PgP | ||
| Ketokonazol | AUC ↑15,3-puta (raspon 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-puta(raspon 2,6-7,0) | Istodobna primjena everolimusa i potentnih inhibitora se ne preporučuje. |
| Itrakonazol, posakonazol, | Nije ispitano. Očekuje se veliko | H A |
| vorikonazol | povećanje koncentracije everolimusa. | |||
| Telitromicin, klaritromicin | ||||
| Nefazodon | ||||
| Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir | ||||
| Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP | ||||
| Eritromicin | AUC ↑4,4-puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-puta(raspon 0,9-3,5) | Potreban je oprez ako se ne može izbjeći istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili PgP.Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica/Angiomiolipom bubregaAko je u bolesnika potrebno istodobno primijeniti umjereni inhibitor CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti sniženje doze na 5 mg dnevno ili 2,5 mg dnevno.Međutim, ne postoje klinički podaci uz tu prilagodbu doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika preporučene prilagodbe doze možda nisu optimalne u svih pojedinaca, stoga je preporučljivo pažljivo praćenje nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ako se prekine primjena umjerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosječno vrijeme eliminacije za najčešće korištene umjerene inhibitore) prije povratka doze everolimusa na dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene.Za bolesnike s angiomiolipomom bubrega povezanim s KTS-om vidjeti također „Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije“u dijelu 4.2Angiomiolipom/SEGA Za bolesnike sa SEGA-om povezanom s KTS-om:Ako je u bolesnika potrebno istodobno primijeniti umjereni inhibitor CYP3A4 ili PgP, potrebno je sniziti dnevnu dozu za približno 50%. U ciljuzbrinjavanja nuspojava, dozu će | ||
| Imatinib | AUC ↑ 3.7-putaCmax ↑ 2.2-puta | |||
| Verapamil | AUC ↑3.5-puta (raspon 2.2-6.3) Cmax ↑2,3-puta(raspon1,3-3,8) | |||
| Oralni ciklosporin | AUC ↑2,7-puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-puta(raspon 1,3-2,6) | |||
| Kanabidiol (inhibitor P- glikoproteina) | AUC ↑ 2,5 putaCmax ↑ 2,5 puta | |||
| Flukonazol | Nije ispitano. Očekuje sepovećana izloženost. | |||
| Diltiazem | ||||
| Dronedaron | Nije ispitano. Očekuje sepovećana izloženost. | |||
| Amprenavir, fosamprenavir | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost. | |||
| možda trebati dodatno sn | izHiti A | L M E D | ||
| 27 - 11 - 2024O D O B R E N O | ||||
| (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Najniže koncentracije everolimusa potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon uvođenja umjerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP. Ako se prekine primjena umjerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosječno vrijeme eliminacije za najčešće korištene umjerene inhibitore) prije povratka doze everolimusa na dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene.Najniža koncentracija everolimusa treba se odrediti najmanje 1 tjedan kasnije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). | ||
| Sok od grejpa ili druga hrana koja utječe na CYP3A4/PgP | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost (učinakznatno varira). | Kombinaciju je potrebno izbjegavati. |
| Potentni i umjereni induktori CYP3A4 | ||
| Rifampicin | AUC ↓63%(raspon 0-80%) Cmax ↓58% (raspon 10-70%) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu potentnih induktora CYP3A4.Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica/Angiomiolipom bubregaAko je u bolesnika potrebna istodobna primjena potentnog CYP3A4 induktora, mora se razmotriti povećanje doze everolimusa s 10 mg dnevno do najviše 20 mg dnevno s povišenjima od po 5 mg ili manje primijenjenima na 4. i8.dan nakon početka primjene induktora. Predviđa se da će ta doza everolimusa prilagoditi AUC na raspon uočen bez induktora. Međutim, nema kliničkih podataka za ovakvu prilagodbu doze. Ako se prekine liječenje induktorom, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije povratka doze everolimusa na dozu primjenjivanu prije početkaistodobne primjene. H A |
| Deksametazon | Nije ispitano. Očekuje sesmanjena izloženost. | |
| Antiepileptici (npr. karbamazepin, fenobarbital,fenitoin) | Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Efavirenz, nevirapin | Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
L M E D
27 - 11 - 2024
O D O B R E N OZa bolesnike s angiomiolipomom bubrega povezanim s KTS-om vidjeti također „Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije“
u dijelu 4.2.
Angiomiolipom bubrega/SEGA Za bolesnike sa SEGA-om povezanom s KTS-om:
U bolesnika koji istodobno uzimaju potentne induktore CYP3A4 može se ukazati potreba za povišenjem doze everolimusa u cilju postizanja iste izloženosti kao i u bolesnika koji ne uzimaju potentne induktore. Dozu everolimusa se mora titrirati na način da se postigne najniža koncentracija lijeka od 5 do
15 ng/ml. Ukoliko su koncentracije niže od 5 ng/ml, dnevna doza može se povisiti svaka 2 tjedna za 2,5 mg, uz prethodnu provjeru najnižih koncentracija lijeka i podnošljivosti lijeka.
Dodavanje još jednog istodobno primijenjenog snažnog induktora CYP3A4 neće nužno zahtijevati dodatno prilagođavanje doze.
Potrebno je odrediti najnižu razinu everolimusa 2 tjedna nakon početka primjene dodatnog induktora.
Prilagođavajte dozu povećanjima za po 2,5 mg prema potrebi da bi se održala ciljana najniža koncentracija. Prekid primjene jednog od više snažnih induktora CYP3A4 neće nužno zahtijevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je odrediti najnižu razinu everolimusa 2 tjedna nakon prekida primjene jednog od više snažnih induktora CYP3A4.
Ako se prekine primjena svih potentnih induktora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije
povratka doze everolimusaHna A L M E D
27 - 11 - 2024
O D O B R E N O| dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene. Najniže koncentracije everolimusa potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna kasnije, jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranih enzima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). | ||
| Gospina trava(Hypericum perforatum) | Nije ispitano. Očekuje se jako smanjena izloženost. | Pripravci koji sadrže gospinu travu se ne smiju koristititijekom liječenja everolimusom. |
Djelatne tvari čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti
Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevima. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama. Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevima izazvane everolimusom. Dakle, everolimus može utjecati na bioraspoloživost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloženosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).
Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. Međutim, među dvjema skupinama bolesnica nije bilo razlika u usporedivim razinama estradiola u stanju dinamičke ravnoteže (4 tjedna). U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale spomenutu kombinaciju nije uočen povećani broj štetnih reakcija povezanih s eksemestanom. Nije vjerojatno da bi porast razina eksemestana imao učinka na djelotvornost ili sigurnost primjene.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
U EXIST-3 ispitivanju (CRAD001M2304), everolimus je povećao koncentracije antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama prije doziranja za oko 10%. Povećanje koncentracija ovih antiepileptika prije doziranja možda nije klinički značajno, ali se može razmotriti prilagođavanje doze antiepileptika s uskim terapijskim indeksom, npr. karbamazepina.
Everolimus nije imao utjecaja na koncentracije antiepileptika koji su supstrati CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid) prije doziranja.
Istodobna primjena ACE inhibitora
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Cijepljenja
Everolimus može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja everolimusom. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja everolimusom (vidjeti dio 4.4). Primjeri živih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), žuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.
Liječenje zračenjem
U bolesnika koji primaju everolimus prijavljeno je potenciranje radioterapijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namijenjeni za oralnu,
injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podHveziAvanLje M E D
jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak i/ili sterilizacija žene/muškarca). Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Ne preporučuje se primjena everolimusa u trudnoći i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti tijekom liječenja te još 2 tjedna nakon posljednje doze.
Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Plodnost
Nije poznato izaziva li everolimus u liječenih muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenja everolimusom (vidjeti dio 5.3).
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Plodnost
Nije poznato izaziva li everolimus u muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena sekundarna amenoreja i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH) (vidjeti također dio 5.3 za pretklinička zapažanja na reproduktivni sustav muškaraca i žena). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenjem everolimusom (vidjeti dio 5.3).
Everolimus malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja Everolimusom Pliva osjete umor.
Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2,879 bolesnika liječenih everolimusom u jedanaest kliničkih ispitivanja, od kojih su pet bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, a šest su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, vezana uz odobrene indikacije.
Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrbež, gubitak tjelesne težine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.
Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1/100 do <1/10) su bile stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, umor, proljev, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povišena alanin aminotransferaza (ALT), povišena aspartat aminotransferaza (AST) i šećerna bolest. Stupnjevi nuspojava određeni su prema CTCAE Verziji 3.0 i 4.03.
Tabelarni popis nuspojava
U Tablici 4 prikazana je kategorija učestalosti nuspojava prijavljenih u objedinjenoj analizi razmatranoj za sigurnosno praćenje. Navedene su nuspojave s najvećom učestalošću u ključnom ispitivanju. NusHpojaAve sLu
M E D
navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); ); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnjih prema manje ozbiljnima.
Tablica 4 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima| Infekcije i infestacije | |||
| Vrlo često | Infekcije a, * | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | Anemija | ||
| Često | Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija | ||
| Manje često | Pancitopenija | ||
| Rijetko | Čista aplazija crvenih krvnih stanica | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| Manje često | Preosjetljivost | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Vrlo često | Smanjeni apetit, hiperglikemija, hiperkolesterolemija | ||
| Često | Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, diabetes mellitus,hiperlipidemija, hipokalijemija, dehidracija, hipokalcijemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Često | Nesanica | ||
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | Disgeuzija, glavobolja | ||
| Manje često | Ageuzija | ||
| Poremećaji oka | |||
| Često | Edem očnog kapka | ||
| Manje često | Konjunktivitis | ||
| Srčani poremećaji | |||
| Manje često | Kongestivno zatajenje srca | ||
| Krvožilni poremećaji | |||
| Često | Hemoragija b, hipertenzija, limfedem g | ||
| Manje često | Navale crvenila, duboka venska tromboza | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Vrlo često | Pneumonitis c, epistaksa, kašalj | ||
| Često | Dispneja | ||
| Manje često | Hemoptiza, plućna embolija | ||
| Rijetko | Sindrom akutnog respiratornog distresa | ||
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | Stomatitis d, proljev, mučnina | ||
| Često | Povraćanje, suha usta, bolovi u abdomenu, upala sluznice, bol u ustima, dispepsija,disfagija | ||
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Često | Povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često | Osip, svrbež | ||
| Često | Suha koža, poremećaj noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklaza, sindrompalmarno-plantarne eritrodizestezije, ljuštenje kože, kožne lezije | ||
| Rijetko | Angioedem | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Često | Artralgija | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| Često | Proteinurija*, povišenje kreatinina u krvi, zatajenje bubrega* | ||
| Manje često | Učestalo dnevno mokrenje, akutno zatajenje bubrega* | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | M E D | ||
| Često | Nepravilno menstrualno krvarenjee | H A L | |
| 27 - 11 - 2024O D O B R E N O | |||
| Manje često | Amenoreja e |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | Umor, astenija, periferni edem |
| Često | Pireksija |
| Manje često | Ne-srčana bol u prsima, otežano cijeljenje rane |
| Pretrage | |
| Vrlo često | Gubitak tjelesne težine |
| Ozljede, trovanja i proceduralne | |
| Nepoznato | Sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije, potenciranje radijacijske reakcije f |
| * Vidjeti i pododjeljak “Opis odabranih nuspojava”a Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava „infekcije i infestacije‟ uključujući (često) pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i hepatitis B (vidjeti također dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditisb Uključuje različite događaje krvarenja iz različitih mjesta koji nisu pojedinačno navedenic Uključuje (vrlo često) pneumonitis, (često) intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitisd Uključuje (vrlo često) stomatitis, (često) aftozni stomatitis, ulceraciju usne šupljine i jezika i (manje često) glosodiniju i glositise Učestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina u objedinjenim podacimaf Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka na tržišteg Nuspojava je utvrđena na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je utvrđena iz objedinjenih onkoloških ispitivanja sigurnosti. | |
Opis odabranih nuspojava
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem uz istodobnu primjenu ili bez istodobne primjene s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).
Stariji bolesnici
U objedinjenim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom imalo je ≥65 godina. Broj bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika s ≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Sažetak sigurnosnog profila
Tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ključna ispitivanja faze III, uključujući dvostruko slijepa i otvorena razdoblja liječenja, i jedno ne-randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom
doprinose sigurnosnom profilu everolimusa (n=612, uključujući 409 bolesnika mlađih od 18 godina; medijan trajanja izloženosti 36,8 mjeseca [raspon 0,5 do 83,2]).
-
EXIST-3 (CRAD001M2304): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivala pomoćna terapija s niskom i visokom izloženošću everolimusu (donji najniži [DN] raspon od 3-7 ng/ml [n=117] i gornji najniži [GN] raspon od 9-15 ng/ml [n=130]) u odnosu na placebo (n=119), u bolesnika s KTS-om i refraktornim parcijalnim napadajima koji su primali 1 do 3 antiepileptika. Medijan trajanja dvostruko slijepog razdoblja bio je 18 tjedana.
Kumulativni medijan trajanja izloženosti everolimusu
(361 bolesnik koji je uzeo barem jednu dozu everolimusa) bio je 30,4 mjeseci (raspon od 0,5 do 48,8).
-
EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=79) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika oboljelih bilo od KTS-a i angiomiolipoma bubrega (n=113) ili od sporadične limfangiolejomiomatoze i angiomiolipoma bubrega (n=5). Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 48,1 tjedana (raspon 2 do 115) za bolesnike koji su primali lijek everolimus i
45,0 tjedana (raspon 9 do 115) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti everolimusu (112 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 46,9 mjeseci (raspon od 0,5 do 63,9).
-
EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=78) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika s KTS-om oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 52,2 tjedna (raspon 24 do 89) za bolesnike koji su primali everolimus i 46,6 tjedana (raspon 14 do 88) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti everolimusu (111 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 47,1 mjesec (raspon od 1,9 do 58,3).
-
CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom za ispitivanje everolimusa u bolesnika sa SEGA-om (n=28). Medijan trajanja izloženosti bio je 67,8 mjeseci (raspon od 4,7 do 83,2).
Štetni događaji za koje se smatra da su povezani s primjenom everolimusa (nuspojave), temeljem pregleda i medicinske procjene svih štetnih događaja prijavljenih u gore navedenim ispitivanjima, opisani su ispod.
Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, pireksija, nazofaringitis, proljev, infekcije gornjeg dijela dišnog sustava, povraćanje, kašalj, osip, glavobolja, amenoreja, akne, pneumonija, infekcija mokraćnog sustava, sinusitis, neredovita menstruacija, faringitis, smanjeni apetit, umor, hiperkolesterolemija i hipertenzija.
Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1%) bile su pneumonija, stomatitis, amenoreja, neutropenija, pireksija, neredovita menstruacija, hipofosfatemija, proljev i celulitis. Stupnjevi slijede CTCAE Verziju 3.0 i 4.03.
Tablični popis nuspojava
Tablica 5 prikazuje incidenciju nuspojava na temelju objedinjenih podataka o bolesnicima koji su primali everolimus u tri ispitivanja KTS-a (što uključuje i dvostruko slijepu fazu i fazu otvorenog produžetka, ako je postojala). Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Prikaz učestalosti nuspojava definiran je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥ /100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 5 Nuspojave zabilježene u ispitivanjima KTS-a| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | Nazofaringitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, pneumonija a, infekcijamokraćnog sustava, sinusitis, faringitis |
| Često | Upala srednjeg uha, celulitis, streptokokni faringitis, virusni gastroenteritis, gingivitis |
| Manje često | Herpes zoster, sepsa, virusni bronhitis |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Često | Anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, limfopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Često | Preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | Smanjeni apetit, hiperkolesterolemija |
| Često | Hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperglikemija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | Insomnija, agresivnost, razdražljivost |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | Glavobolja |
| Manje često | Disgeuzija |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | Hipertenzija |
| Često | Limfedem |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | Kašalj |
| Često | Epistaksa, pneumonitis |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | Stomatitis b, proljev, povraćanje |
| Često | Konstipacija, mučnina, bol u abdomenu, flatulencija, bol u ustima, gastritis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | Osip c, akne |
| Često | Suha koža, akneiformni dermatitis, pruritus, alopecija |
| Manje često | Angioedem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Manje često | Rabdomioliza |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Često | Proteinurija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Vrlo često | Amenoreja d, neredovita menstruacija d |
| Često | Menoragija, ciste na jajnicima, vaginalno krvarenje |
| Manje često | Kašnjenje menstruacije d |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | Pireksija, umor |
| Pretrage | |
| Često | Povišenje laktat dehidrogenaze u krvi, povišeni luteinizirajući hormon u krvi,smanjenje težine |
| Manje često | Povišeni folikulostimulirajući hormon u krvi |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Nepoznatoe | Sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije, potenciranje radijacijske reakcije |
| a Uključuje pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b Uključuje (vrlo često) stomatitis, ulceracije u usnoj šupljini, aftozne ulceracije; (često) ulceracije na jeziku, ulceracije na usnicama i (manje često) bol u zubnom mesu, glositisc Uključuje (vrlo često) osip; (često) eritematozni osip, eritem i (manje često) generalizirani osip, makulopapularni osip, makularni osipd Učestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina tijekom liječenja u objedinjenim podacimae Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka na tržište | |
Opis odabranih nuspojava
U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod), proteinurije i povišenog kreatinina u serumu. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s događajima krvarenja. U rijetkim slučajevima uočeni su smrtni ishodi kod onkoloških bolesti (vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Dodatne značajne nuspojave uočene u onkološkim kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet bile su zatajenje srca, plućna embolija, duboka venska tromboza, odgođeno zacjeljivanje rana i hiperglikemija.
U kliničkim ispitivanjima i izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljen je angioedem sa i bez istodobne primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U ključnom ispitivanju faze II, 22 od 28 bolesnika oboljelih od SEGA-e uključenih u ispitivanje bila su mlađa od 18 godina, a u ključnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih bolesnika oboljelih od SEGA-e bilo je mlađe od 18 godina. U ključnom ispitivanju faze III u bolesnika s KTS-om i refraktorrnim napadajima, 299 od 366 ispitivanih bolesnika bilo je mlađe od 18 godina. Ukupno su vrsta, učestalost i težina nuspojava primijećenih u djece i adolescenata u načelu bile u skladu s onima primijećenim u odraslih bolesnika, uz iznimku infekcija koje su bile zabilježene uz veću učestalost i težinu kod djece mlađe od 6 godina. Ukupno je 49 od 137 bolesnika (36%) mlađih od 6 godina imalo infekcije stupnja 3/4, u usporedbi s 53 od 272 bolesnika (19%) u dobi od 6 do ispod 18 godina te 27 od 203 bolesnika (13%) u dobi od 18 i više godina. Između 409 bolesnika mlađih od 18 godina koji su primali everolimus, zabilježena su dva smrtna slučaja uzrokovana infekcijom
Starije osobe
U objedinjenim onkološkim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Broj onkoloških bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene everolimusa bio je viši u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), umor, dispneja i stomatitis.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji. U svim slučajevima predoziranja potrebno je provoditi opće potporne mjere.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji.
Pri sumnji na predoziranje od ključnog je značaja odrediti razinu everolimusa u krvi. U svim slučajevima predoziranja mora se započeti s općim potpornim mjerama. Ne smatra se da se everolimus može dijalizirati do nekog značajnog stupnja (kroz 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% lijeka).
Pedijatrijska populacija
Doze lijeka više od 10 mg/m2/dan primio je tek ograničen broj pedijatrijskih bolesnika. U ovim slučajevima nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.
Farmakološka svojstva - Everolimus 5 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EG02
Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Mehanizam djelovanja
Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin- treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1; engl. 4E-binding protein) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijsku funkcionalnu domenu 1 estrogenskog receptora, koja je odgovorna za aktivaciju receptora neovisnu o ligandu.
Everolimus snižava razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF) koji potencira procese tumorske angiogeneze. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore
BOLERO-2 (CRAD001Y2301 ispitivanje), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III everolimusa i eksemestana u odnosu na placebo i eksemestan, provedeno je u postmenopauzalnih žena s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, u kojih je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodnog liječenja letrozolom ili anastrozolom. Dodatna randomizacija provedena je s obzirom na dokumentiranu osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje i prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje bila je definirana ili kao (1) dokumentirana klinička dobit (potpuni odgovor, djelomičan odgovor, stabilna bolest ≥24 tjedna) od najmanje jedne linije hormonskog liječenja u uznapredovaloj bolesti, ili kao (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantnog hormonskog liječenja prije recidiva bolesti.
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema RECIST kriterijima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na temelju ocjene ispitivača (lokalna radiologija). Suportivne analize preživljenja bez progresije bolesti temeljile su se na neovisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.
Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je ukupno preživljenje, objektivnu stopu odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnost primjene, promjenu u kvaliteti života i vrijeme do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u.
Ukupno 724 bolesnice bile su randomizirane u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili u skupinu koja je primala kombinaciju placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n=239). U trenutku konačne analize ukupnog preživljenja, medijan trajanja liječenja everolimusom bio je 24,0 tjedana (raspon 1,0-199,1 tjedana). Medijan trajanja liječenja eksemestanom bio je dulji u skupini koja je primala everolimus i eksemestan i iznosio je 29,5 tjedana (1,0-199,1) u usporedbi s 14,1 tjedan (1,0-156,0) u skupini koja je primala placebo i eksemestan.
Rezultati djelotvornosti za primarni ishod ispitivanja dobiveni su konačnom analizom preživljenja bez progresije bolesti (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 1). Bolesnice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.
Tablica 6 BOLERO-2 rezultati djelotvornosti| Analiza | Everolimusa n=485 | Placeboa n=239 | Omjer hazarda | p vrijednost | |
| Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) | |||||
| Radiološka procjena od straneispitivača | 7,8(6,9 to 8,5) | 3,2(2,8 to 4,1) | 0,45(0.38 to 0.54) | <0,0001 | |
| Neovisna radiološka procjena | 11,0(9,7 to 15,0) | 4,1(2,9 to 5,6) | 0,38(0,31 to 0,48) | <0,0001 | |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) | |||||
| Medijan ukupnog preživljenja | 31,0(28,0 – 34,6) | 26,6(22,6 – 33,1) | 0,89(0,73 – 1,10) | 0,1426 | |
| Najbolji ukupan odgovor (%) (95% CI) | |||||
| Objektivna stopa odgovorab | 12,6%(9,8 to 15,9) | 1,7%(0,5 to 4,2) | n/ad | <0,0001e | |
| 23 | |||||
| H A L M E D27 - 11 - 2024 | |||||
| O D O B R E N O | |||||
| Stopa kliničke dobitic | 51,3%(46,8 to 55,9) | 26,4%(209 to 32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a Plus eksemestanb Objektivna stopa odgovora = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovoromc Stopa kliničke dobiti=udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću ≥24 tjednad Nije primjenjivoe p vrijednost preuzeta je iz egzaktnoga Cochran-Mantel-Haenszelovog testa primjenom stratificirane verzije Cochran-Armitageovog permutacijskog testa. | ||||
Procjenu učinka liječenja na preživljenje bez progresije bolesti podupiru i rezultati analize preživljenja bez progresije bolesti u planiranim podskupinama prema ocjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na ranije hormonsko liječenje, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku liječenja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja kombinacijom everolimusa i eksemestana s procijenjenim omjerom hazarda u usporedbi s kombinacijom placeba i eksemestana u rasponu od 0,25 do 0,60.
Nije bilo razlike između dvije skupine s obzirom na vrijeme do ≥5% pogoršanja rezultata ukupne i funkcionalne sposobnosti bolesnica prema ljestvici QLQ-C30.
BOLERO-6 (CRAD001Y2201 ispitivanje), s tri skupine, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II everolimusa u kombinaciji s eksemestanom u odnosu na sam everolimus te u odnosu na kapecitabin u liječenju postmenopauzalnih žena s lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon prethodnog uzimanja letrozola ili anastrozola.
Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti HR preživljenja bez progresije bolesti (PFS-a) za everolimus i eksemestan u odnosu na sam everolimus. Ključni sekundarni cilj bio je procijeniti HR PFS-a za everolimus i eksemestan u odnosu na kapecitabin.
Drugi sekundarni ciljevi uključivali su procjenu ukupnog preživljenja, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnosti primjene, vremena do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u, vremena do pogoršanja kvalitete života i zadovoljstva liječenjem. Nisu planirane formalne statističke usporedbe.
Ukupno je 309 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=104), ili u skupinu koja je primala samo everolimus (10 mg dnevno) (n=103) ili u skupinu koja je primala kapecitabin (doza od
1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je uslijedio tjedan odmora, trotjedni ciklus) (n=102). U trenutku datuma zaključavanja podataka, medijan trajanja liječenja everolimusom i eksemestanom bio je 27,5 tjedana (raspon 2,0-165,7), 20 tjedana u skupini koja je primala everolimus (1,3-145,0) i 26,7 tjedana u skupini koja je primala kapecitabin (1,4-177,1).
Rezultat konačne analize preživljenja bez progresije bolesti s 154 zabilježenih PFS događaja temeljenona procjeni lokalnog ispitivača pokazao je procjenu omjera hazarda od 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) u prilog skupine koja je primala everolimus i eksemestan, u odnosu na skupinu koja je primala everolimus. Medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 8,4 mjeseci (90% CI: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 mjeseci (90% CI: 5,5, 7,2).
Slika 2 BOLERO-6 Kaplan-Meier krivulje preživljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)Broj bolesnica koje su još pod rizikom Vrijeme (Tjedni)
Vrijeme (tjedni) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 132 138 144 150 156 162
Everolimus/Eksemestane104 91 80 66 57 49 47 35 28 23 21 19 17 11 10 10 10 10 10 10 10 9 7 7 4 4 1 0
Everolimus103 87 69 60 46 33 27 23 15 13 10 9 8 7 6 4 4 4 4 4 4 2 2 2 1 0 0 0
Za ključnu mjeru sekundarnog ishoda preživljenja bez progresije bolesti procijenjeni omjer hazarda
bio je 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) u prilog skupine koja je primala kapecitabin u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana na temelju ukupno 148 zabilježenih PFS događaja.
Rezultati mjere sekundarnog ishoda ukupnog preživljenja nisu bili u skladu s mjerom primarnog ishoda preživljenja bez progresije bolesti, s tim da su opaženi rezultati bili u prilog skupini koja je primala samo everolimus. Procijenjeni HR usporedbe ukupnog preživljenja skupine koja je primala samo everolimus u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana bio je 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70). Procijenjeni HR usporedbe ukupnog preživljenja skupine koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na skupinu koja je primala kapecitabin bio je 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).
Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)
RADIANT-3 (ispitivanje CRAD001C2324), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III, u kojem je uspoređivana kombinacija everolimusa i najboljeg potpornog liječenja s kombinacijom placeba i najboljeg potpornog liječenja u bolesnika s uznapredovalim pNET-om, pokazalo je statistički značajnu kliničku dobit za everolimus u odnosu na placebo, s 2,4-puta duljim medijanom preživljenja bez progresije bolesti (11,04 mjeseca naspram 4,6 mjeseci), (omjer hazarda 0,35; 95% CI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (vidjeti Tablicu 5 i Sliku 2).
Ispitivanje RADIANT-3 uključivalo je bolesnike s dobro i umjereno diferenciranim uznapredovalim pNET-om čija je bolest napredovala tijekom prethodnih 12 mjeseci. Liječenje analozima somatostatina bilo je dopušteno kao dio najboljeg potpornog liječenja.
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti ocijenjeno prema RECIST kriterijima. Nakon zabilježene radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici. Oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljenje.
Ukupno je bilo randomizirano 410 bolesnika u odnosu 1:1 u skupinu koja je primala everolimus
10 mg/dan (n=207) ili u skupinu koja je primala placebo (n=203). Skupine su bile dobro uravnotežene prema demografskim karakteristikama (medijan dobi od 58 godina, 55% muški, 78,5% bijelci).
Pedesetosam posto bolesnika u obje skupine prethodno je primalo sistemsko liječenje. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 37,8 tjedana (raspon 1,1-129,9 tjedana) za bolesnike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4-147,0 tjedana) za one koji su primali placebo.
Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja terapije koju su primali bolesnici, 172 od 203 bolesnika (84,7%) inicijalno randomiziranih na placebo prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja. Medijan trajanja otvorenog dijela liječenja bio je 47,7 tjedana za sve bolesnike; 67,1 tjedan u
53 bolesnika randomiziranih na everolimus koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja i 44,1 tjedan u 172 bolesnika randomiziranih na placebo koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Tablica 7 RADIANT-3 – rezultati djelotvornosti| Populacija | Everolimus n=207 | Placebo n=203 | Omjer hazarda (95% CI) | p- vrijednost |
| Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) | ||||
| Radiološka procjena od strane ispitivača | 11,04(8,41, 13.86) | 4,60(3,06, 5,39) | 0,35(0,27, 0,45) | <0,0001 |
| Neovisna radiološkaprocjena | 13,67(11,17, 18.79) | 5,68(5.39, 8.31) | 0,38(0.28, 0.51) | <0,0001 |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) | ||||
| Medijan ukupnogpreživljenja | 44,02(35,61, 51,75) | 37,68(29,14, 45,77) | 0,94(0,73, 1,20) | 0,300 |
Omjer hazarda
= 0,35
95% CI [0,27,
Broj bolesnika koji su još pod rizikom
| Everolimus | 207 | 189 | 153 | 126 | 114 | 80 | 49 | 36 | 28 | 21 | 10 | 6 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Placebo | 203 | 117 | 98 | 59 | 52 | 24 | 16 | 7 | 4 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica
RECORD-1 (ispitivanje CRAD001C2240), je bilo internacionalno, multicentrično, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem je uspoređivan everolimus u dozi od 10 mg/dan i placebo, oba uz najbolje potporno liječenje, i koje je provedeno u bolesnika s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja VEGFR-TK inhibitorom (inhibitorom tirozin kinaze receptora čimbenika rasta vaskularnog endotela; sunitinib, sorafenib, ili i sunitinib i sorafenib). Prethodno liječenje bevacizumabom i interferonom-α također je bilo dopušteno. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkoj ljestvici Centra za liječenje karcinoma Memorial Sloan-Kettering (MSKCC skupina s povoljnim, srednjim i niskim rizikom) i prethodnom citostatskom liječenju (na skupinu s prethodnom primjenom jednog ili dva VEGFR-TK inhibitora).
Primarni ishod ispitivanja je bilo preživljenje bez progresije bolesti, prema RECIST kriterijima, procijenjeno kroz slijepu neovisnu centralnu procjenu. Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je
sigurnost primjene, objektivnu stopu tumorskog odgovora, ukupno preživljenje, simptome povezane s bolešću i kvalitetu života. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici: oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus 10 mg/dan u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisno povjerenstvo koje prikuplja podatke je preporučilo prekid ovog ispitivanja u vrijeme kada je napravljena druga interim analiza, jer je primarni ishod bio postignut.
Ukupno je bilo randomizirano 416 bolesnika u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus (n
=277) ili u skupinu koja je primala placebo (n =139). Skupine su bile dobro uravnotežene prema demografskim karakteristikama (zajednički medijan dobi [61 godina; raspon 27-85], 78% muškaraca, 88% bijelaca, broj prethodnih liječenja VEGFR-TK inhibitorom [1-74%, 2-26%]). Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 141 dan (raspon 19-451 dana) za bolesnike koji su primali everolimus i 60 dana (raspon 21-295 dana) za one koji su primali placebo.
Everolimus je bio bolji od placeba s obzirom na primarni ishoda preživljenja bez progresije bolesti, uz statistički značajno sniženje rizika za progresiju ili smrt od 67% (vidjeti Tablicu 8 i Sliku 4).
Tablica 8 RECORD-1 – Rezultati za preživljenje bez progresije bolesti| Populacija | n | Everolimus n=277 | Placebo n=139 | Omjer hazarda (95%CI) | p- vrijednost |
| Medijan preživljenja bez progresije (mjeseci) (95% CI) | |||||
| Primarna analiza | |||||
| Svi (slijepa neovisnacentralna procjena) | 416 | 4,9(4,0-5,5) | 1,9(1,8-1,9) | 0,33(0.25-0.43) | <0.0001a |
| Suportivna analiza/analiza osjetljivosti | |||||
| Svi (lokalna procjena odstrane ispitivača) | 416 | 5,5(4,6-5,8) | 1,9(1,8-2,2) | 0,32(0,25-0,41) | <0.0001a |
| MSKCC prognostička ljestvica (slijepa neovisna centralna procjena) | |||||
| Povoljan rizik | 120 | 5,8(4,0-7,4) | 1,9(1,9-2,8) | 0,31(0,19-0,50) | <0.0001 |
| Srednji rizik | 235 | 4,5(3,8-5,5) | 1,8(1,8-1,9) | 0,32(0,22-0,44) | <0.0001 |
| Nizak rizik | 61 | 3,6(1,9-4,6) | 1,8(1,8-3,6) | 0,44(0,22-0,85) | 0.007 |
| a Stratificirano log-rank testom | |||||
Broj bolesnika koji su još pod rizikom
| Vrijeme(mjeseci) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
| Everolimus | 277 | 192 | 115 | 51 | 26 | 10 | 1 | 0 |
| Placebo | 139 | 47 | 15 | 6 | 2 | 0 | 0 | 0 |
Šestomjesečne stope preživljenja bez progresije bolesti bile su 36% za terapiju everolimusom u usporedbi s 9% za placebo.
Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabilježeni su u 5 bolesnika (2%) koji su primili everolimus, dok u bolesnika koji su primili placebo nije zabilježen niti jedan. Zbog toga se prednost u preživljenju bez progresije bolesti prvenstveno odnosi na populaciju u kojoj je bolest postala stabilna (što predstavlja 67% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom).
Nije zabilježena statistički značajna razlika s obzirom na liječenje u ukupnom preživljenju (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na otvoreno liječenje everolimusom nakon progresije bolesti za bolesnike koji su prethodno primali placebo onemogućilo je otkrivanje bilo kakve razlike vezane uz liječenje u ukupnom preživljenju.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Mehanizam djelovanja
Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin- treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s
translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (engl. 4E-binding protein, 4EBP-1) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus može sniziti razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF). U bolesnika s KTS-om, liječenje everolimusom povisuje razinu VEGF-A, a snižava razinu VEGF-D. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.
Dva glavna regulatora signalnih putova mTORC1 su onkogeni supresori kompleksi tuberozne skleroze 1 & 2 (TSC1, TSC2). Gubitak bilo TSC1, bilo TSC2, dovodi do povišene razine rheb-GTP, GTP-aze
koja pripada ras obitelji proteina i ostvaruje međudjelovanje s mTORC1 kompleksom dovodeći do njegove aktivacije. Aktivacija mTORC1 dovodi do aktivacije kinaznog kaskadnog silaznog puta, uključujući i aktivaciju S6 kinaza. U sklopu sindroma KTS-a, inaktivacijska mutacija gena TSC1 ili gena TSC2, dovodi do stvaranja hamartoma na brojnim mjestima u organizmu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om
EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302), randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III bilo je provedeno kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost primjene everolimusa u bolesnika s KTS-om i angiomiolipomom bubrega. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jednog angiomiolipoma veličine ≥3 cm u najduljem promjeru zabilježenog CT-om/MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene).
Primarni ishod djelotvornosti bio je stopa odgovora angiomiolipoma na temelju neovisnog centralnog radiološkog očitanja. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).
Ključni sekundarni ishodi uključivali su vrijeme do progresije angiomiolipoma i stopu odgovora kožnih lezija.
Ukupno je 118 bolesnika bilo randomizirano, 79 na 10 mg everolimusa dnevno i 39 na placebo. Medijan dobi bio je 31 godina (raspon: 18 do 61 godine; 46,6% bilo je mlađe od 30 godina kod uključenja), 33,9% bilo je muškoga spola, a 89,0% bjelaca. Od uključenih bolesnika, 83,1% imalo je angiomiolipome veličine ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% imalo je obostrane angiomiolipome, a 39,0% ranije je bilo podvrgnuto embolizaciji bubrega/nefrektomiji; 96,6% imalo je kožne lezije na početku, a 44,1% imalo je ciljane SEGA-e (najmanje jedna SEGA ≥1 cm u najduljem promjeru).
Rezultati su pokazali da je primarni cilj povezan s najboljim ukupnim odgovorom angiomiolipoma bio ispunjen s najboljim ukupnim stopama odgovora od 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) za skupinu koja je primala everolimus u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (p<0,0001) (Tablica 10).
Bolesnicima koji su inicijalno primali placebo bio je dozvoljen prelazak na everolimus u trenutku progresije angiomiolipoma te po utvrđivanju superiornosti liječenja everolimusom u odnosu na primanje placeba. U trenutku završne analize (4 godine nakon randomizacije zadnjeg bolesnika), medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,1 tjedan (raspon 2 do 278). Najbolja ukupna stopa odgovora angiomiolipoma se povećala na 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3), uz stopu stabilne bolesti od 30,4% (Tablica 10).
Među bolesnicima liječenim everolimusom tijekom ispitivanja, nije bilo prijavljenih slučajeva nefrektomije povezane s angiomiolipomom te je prijavljen samo jedan slučaj embolizacije bubrega.
Tablica 9 EXIST-2 - Odgovor angiomiolipoma| Primarna analiza3 | Završnaanaliza4 | |||
| Everolimus | Placebo | p-vrijednost | Everolimus | |
| n=79 | n=39 | n=112 | ||
| Primarna analiza | ||||
| Stopa odgovora angiomiolipoma1,2 – % | 41,8 | 0 | <0,0001 | 58,0 |
| 95% CI | 30,8, 53,4 | 0,0, 9,0 | 48,3, 67,3 | |
| Najbolji ukupni odgovor angiomiolipoma – % | ||||
| Odgovor | 41,8 | 0 | 58,0 | |
| Stabilna bolest | 40,5 | 79,5 | 30,4 | |
| Progresija | 1,3 | 5,1 | 0,9 |
| Ne može se ocijeniti | 16,5 | 15,4 | 10,7 |
| 1 Prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju2 Odgovori angiomiolipoma bili su potvrđeni ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje ≥50% u zbroju volumena angiomiolipoma u odnosu na početnu vrijednost, plus odsutnost novog angiomiolipoma veličine ≥1,0 cm u najduljem promjeru, plus bez povećanja u volumenu bubrega >20% od najniže vrijednosti, plus odsutnost krvarenja stupnja ≥2 povezanog s angiomiolipomom.3 Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje4 Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,1 tjedan | |||
Dosljedni učinci liječenja na stopu odgovora angiomiolipoma bili su uočeni u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol, dob i rasa) u primarnoj analizi djelotvornosti.
U završnoj analizi, smanjenje volumena angiomiolipoma se poboljšalo s duljim trajanjem liječenja everolimusom. U 12., 96. i 192. tjednu, uočena su smanjenja u volumenu ≥30% u 75,0%, 80,6%, odnosno 85,2% liječenih bolesnika. Slično, u istim vremenskim točkama, smanjenja u volumenu
≥50% uočena su u 44,2%, 63,3%, odnosno 68,9% liječenih bolesnika.
Medijan vremena do progresije angiomiolipoma bio je 11,4 mjeseci u skupini koja je primala placebo i nije bio postignut u everolimus skupini (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresije su bile uočene u 3,8% bolesnika u skupini koja je primala everolimus u usporedbi s 20,5% u placebo skupini. Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 98,4% za skupinu koja je primala everolimus i 83,4% za placebo skupinu. U završnoj analizi, medijan vremena do progresije angiomiolipoma nije dosegnut. Progresija angiomiolipoma uočena je u 14,3% bolesnika. Procijenjene stope bez progresije angiomiolipoma u 24. mjesecu i 48. mjesecu bile su 91,6%, odnosno 83,1%.
U primarnoj analizi, zabilježene su stope odgovora kožnih lezija od 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) za skupinu koja je primala everolimus i 0% (95% CI: 0,0, 9,5) za placebo skupinu (p=0,0002). U završnoj analizi, stopa odgovora kožnih lezija se povećala na 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), uz jednog bolesnika koji je prijavio potpuni klinički odgovor kožnih lezija te niti jednog bolesnika koji je doživio progresiju bolesti kao najbolji odgovor.
U eksploratornoj analizi bolesnika s KTS-om s angiomiolipomom koji su također imali SEGA-u, stopa odgovora SEGA-e (udio bolesnika sa smanjenjem ≥50% od početne vrijednosti u ciljanim volumenima lezije u odsutnosti progresije) bila je 10,3% u everolimus skupini u primarnoj analizi (u odnosu na odsustvo odgovora prijavljeno u 13 bolesnika sa SEGA lezijama na početku koji su randomizirani na placebo) te se povećala na 48,0% u završnoj analizi.
Post-hoc analiza podskupine u ispitivanju EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302) provedena u vrijeme primarne analize pokazala je da je stopa odgovora angiomiolipoma smanjena ispod praga od 5 ng/ml (Tablica 11).
Tablica 10 EXIST-2 - Stope odgovora angiomiolipoma prema vremenski prosječenoj kategoriji Cmin, u primarnoj analizi| Prosječna Cmin kategorija u zadanom vremenu | Broj bolesnika | Stopa odgovora | 95%-tni interval pouzdanosti |
| ≤5 ng/ml | 20 | 0,300 | 0,099, 0,501 |
| >5 ng/ml | 42 | 0,524 | 0,373, 0,675 |
| Razlika1 | -0,224 | -0,475, 0,027 |
1 Razlika je „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”
SEGA povezana s KTS-om
Ispitivanje faze III u bolesnika oboljelih od SEGA-e
EXIST-1 (ispitivanje CRAD001M2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus u usporedbi s placebom, provedeno je u bolesnika oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje ili everolimusa ili odgovarajućeg placeba. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jedne SEGA lezije od ≥1,0 cm u najduljem promjeru zabilježene MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene). Uz navedeno, za uključenje su bili potrebni i uzastopni radiološki dokaz rasta SEGA-e, prisutnost nove SEGA lezije od ≥1 cm u najduljem promjeru te ili novi ili pogoršanje postojećeg hidrocefalusa.
Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je stopa odgovora SEGA-e prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).
Ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su, prema redu važnosti, apsolutnu promjenu u učestalosti ukupnih događaja napadaja po 24-satnom EKG-u od početnih vrijednosti do 24. tjedna, vrijeme do progresije SEGA-e i stopu odgovora kožnih lezija.
Ukupno je 117 bolesnika bilo randomizirano, 78 na primanje everolimusa i 39 na primanje placeba. Dvije terapijske skupine bile su općenito dobro uravnotežene s obzirom na demografske značajke i početne značajke bolesti te prijašnje terapije za liječenje SEGA-e. U ukupnoj populaciji, 57,3% bolesnika bilo je muškog spola, a 93,2% bijele rase. Medijan dobi u ukupnoj populaciji bio je 9,5 godina (raspon za skupinu koja je primala lijek everolimus: 1,0 do 23,9; raspon za placebo skupinu: 0,8 do 26,6); 69,2% bolesnika imalo je 3 do <18 godina, a 17,1% imalo je <3 godine pri uključenju.
Od uključenih bolesnika, 79,5% imalo je bilateralne SEGA-e, 42,7% imalo je ≥2 ciljane SEGA lezije, 25,6% imalo je inferioran rast, u 9,4% bilo je dokaza postojanja dubinske parenhimalne invazije, u 6,8% bilo je radioloških dokaza postojanja hidrocefalusa, a 6,8% prethodno je imalo operaciju povezanu s liječenjem SEGA-e. 94,0% imalo je kožne lezije pri određivanju početnih vrijednosti, a 37,6% imalo je ciljane lezije angiomiolipoma bubrega (barem jedan angiomiolipom od ≥1 cm u najduljem promjeru).
Medijan trajanja slijepog ispitivanog liječenja bio je 9,6 mjeseci (raspon: 5,5 do 18,1) za bolesnike koji su primali everolimus te 8,3 mjeseca (raspon: 3,2 do 18,3) za bolesnike koji su primali placebo.
Rezultati su pokazali da je everolimus superioran u odnosu na placebo kada je riječ o mjeri primarnog ishoda najboljeg ukupnog odgovora SEGA-e (p<0,0001). Stope odgovora bile su 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) za skupinu koja je primala everolimus, u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (Tablica 6). Nadalje, kod svih 8 bolesnika u skupini koja je primala everolimus koji su imali radiološki dokaz prisutnosti hidrocefalusa pri određivanju početnih vrijednosti došlo je do smanjenja u volumenu moždanih klijetki.
Bolesnici koji su u početku primali placebo smjeli su prijeći na everolimus u vrijeme progresije SEGA-e te nakon što je potvrđeno da je liječenje everolimusom superiorno u odnosu na liječenje placebom. Svi bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa bili su praćeni do prekida uzimanja lijeka ili dovršetka ispitivanja. U vrijeme završne analize, medijan trajanja izloženosti među svim takvim bolesnicima bio je 204,9 tjedana (raspon: 8,1 do 253,7). Najbolja ukupna stopa odgovora SEGA-e povećala se na 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) na završnoj analizi.
Nijedan bolesnik nije trebao kiruršku intervenciju zbog SEGA-e tijekom cjelokupnog trajanja ovog ispitivanja.
Tablica 11 EXIST-1 – odgovor SEGA-e| Primarna analiza3 | Završna analiza4 | |||
| Everolimus | Placebo | p-vrijed nost | Everolimus | |
| N=78 | N=39 | N=111 | ||
| Stopa odgovora SEGA-e1,2 - (%) | 34,6 | 0 | <0,0001 | 57,7 |
| 95% CI | 24,2, 46,2 | 0,0, 9,0 | 47,9, 67,0 | |
| Najbolji ukupni odgovor SEGA-e - (%) | ||||
| Odgovor | 34,6 | 0 | 57,7 | |
| Stabilna bolest | 62,8 | 92,3 | 39,6 | |
| Progresija | 0 | 7,7 | 0 | |
| Ne može se ocijeniti | 2,6 | 0 | 2,7 | |
1 prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju
2 odgovori SEGA-e potvrđeni su ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje od
≥50% u ukupnom volumenu SEGA-e u odnosu na početne vrijednosti, plus izostanak jasnog pogoršanja neciljanih lezija SEGA-e, plus odsutnost nove SEGA-e ≥1 cm u najduljem promjeru, plus izostanak novog ili pogoršanja postojećeg hidrocefalusa
3 Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje
4 Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,9 tjedana
Dosljedni učinci liječenja primijećeni su u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol i dob) kod primarne analize.
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja, smanjenje volumena SEGA-e zabilježeno je unutar prvih
12 tjedana liječenja everolimusom: 29,7% (22/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥50%, a 73,0% (54/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥30%. Održana smanjenja uočena su u 24. tjednu, 41,9% (31/74) bolesnika imalo je smanjenja od ≥50%, a 78,4% (58/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena SEGA-e od ≥30%.
U populaciji koja je u ispitivanju bila liječena everolimusom (N=111), što uključuje i bolesnike koji su prešli iz placebo skupine, odgovor tumora, koji je počeo već nakon 12 tjedana, na everolimusu, održao se u kasnijim vremenskim točkama. Udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 50% bio je 45,9% (45/98) odnosno 62,1% (41/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom. Slično tome, udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 30% bio je 71,4% (70/98) odnosno 77,3% (51/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom.
Analiza prve ključne mjere sekundarnog ishoda, promjene u učestalosti napadaja, nije dala definitivne rezultate; stoga, usprkos uočenim pozitivnim rezultatima za iduće dvije mjere sekundarnog ishoda (vrijeme do progresije SEGA-e i stopa odgovora kožnih lezija), nije bilo moguće te rezultate proglasiti statistički značajnima.
Medijan vremena do progresije SEGA-e na temelju centralnog radiološkog očitanja nije bio postignut ni u jednoj terapijskoj skupini. Progresije su uočene samo u skupini koja je primala placebo (15,4%; p=0,0002). Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 100% za skupinu koja je primala everolimus i 85,7% za skupinu koja je primala placebo. Dugoročno praćenje bolesnika kojima je randomizacijom dodijeljen everolimus i onih kojima je dodijeljen placebo koji su nakon toga prešli na everolimus pokazalo je dugotrajne odgovore.
U vrijeme primarne analize everolimus je pokazao klinički značajna poboljšanja u odgovoru kožnih lezija (p=0,0004), sa stopama odgovora od 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) za skupinu koja je primala everolimus i 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) za skupinu koja je primala placebo. Kod završne analize stopa odgovora kožnih lezija povećala se na 58,1% (95% CI: 48,1, 67,7).
Ispitivanje faze II u bolesnika oboljelih od SEGA-e
U svrhu utvrđivanja sigurnosti primjene i djelotvornosti everolimusa u oboljelih od SEGA-e, provedeno je prospektivno otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom (ispitivanje CRAD001C2485). Radiološki dokaz uzastopnog rasta SEGA-e je bio potreban za uključivanje u ispitivanje.
Promjena volumena SEGA-e postignuta tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju, je bio primarni ishod djelotvornosti. Nakon početne terapijske faze bolesnike se moglo uključiti u nastavak ispitivanja, tijekom kojega je volumen SEGA-e kontroliran svakih 6 mjeseci.
Everolimusom je liječeno ukupno 28 bolesnika: medijan dobi je bio 11 godina (raspon 3 do 34), od kojih je 61% bilo muškoga spola, a 86% bijele rase. Trinaest bolesnika (46%) imalo je sekundarnu, veličinom manju SEGA-u, koja je u 12 bolesnika bila smještena u kontralateralnoj moždanoj klijetki.
Nakon 6 mjeseci liječenja, volumen primarne SEGA-e bio je manji od početnog (p<0,001 [vidjeti Tablicu 7.]). Ni u jednog bolesnika nisu se razvile nove lezije niti je došlo do pogoršanja postojećeg hidrocefalusa ili porasta intrakranijalnoga tlaka, te nije bilo nužno učiniti kiruršku resekciju niti uvesti drugu terapiju SEGA-e.
Tablica 12 Promjena primarnoga volumena SEGA-e kroz vrijeme SEGA volumen Neovisno centralno očitanje| (cm3) | |||||||
| Početno | 6. mjesec | 12. mjesec | 24. mjesec | 36. mjesec | 48. mjesec | 60. mjesec | |
| n=28 | n=27 | n=26 | n=24 | n=23 | n=24 | n=23 | |
| Primarni volumen tumora | |||||||
| Srednja | 2,45 | 1,33 | 1,26 | 1,19 | 1,26 | 1,16 | 1,24 |
| vrijednost | (2,813) | (1,497) | (1,526) | (1,042) | (1,298) | (0,961) | (0,959) |
| (standardno odstupanje) | |||||||
| Medijan | 1,74 | 0,93 | 0,84 | 0,94 | 1,12 | 1,02 | 1,17 |
| Raspon | 0,49 - 14,23 | 0,31 - 7,98 | 0,29 - 8,18 | 0,20 - 4,63 | 0,22 - 6,52 | 0,18 - 4,19 | 0,21 - 4,39 |
| Smanjenje od početne vrijednosti | |||||||
| Srednja | 1,19 | 1,07 | 1,25 | 1,41 | 1,43 | 1,44 | |
| vrijednost | (1,433) | (1,276) | (1,994) | (1,814) | (2,267) | (2,230) | |
| (standardno odstupanje) | |||||||
| Medijan | 0,83 | 0,85 | 0,71 | 0,71 | 0,83 | 0,50 | |
| Raspon | 0,06 - 6,25 | 0,02 - 6,05 | -0,55 - 9,60 | 0,15 - 7,71 | 0,00 - 10,96 | -0,74 - 9,84 | |
| Postotak smanjenja od početne vrijednosti, n (%) | |||||||
| ≥50% | 9 (33,3) | 9 (34,6) | 12 (50,0) | 10 (43,5) | 14 (58,3) | 12 (52,2) | |
| ≥30% | 21 (77,8) | 20 (76,9) | 19 (79,2) | 18 (78,3) | 19 (79,2) | 14 (60,9) | |
| >0% | 27 | 26 | 23 | 23 | 23 | 21 | |
| (100,0) | (100,0) | (95,8) | (100,0) | (95,8) | (91,3) | ||
| Bez | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (4,2) | 0 | |
| promjene | |||||||
| Porast | 0 | 0 | 1 (4,2) | 0 | 0 | 2 (8,7) |
Robustnost i dosljednost primarne analize bili su potkrijepljeni:
-
promjenom u primarnom volumenu SEGA-e prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001), pri čemu je u 75,0% bolesnika došlo do smanjenja ≥30%, a u 39,3% bolesnika došlo je do smanjenja ≥50%
-
promjenom u ukupnom volumenu SEGA-e prema neovisnom centralnom očitanju (p<0,001) ili prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001).
Jedan je bolesnik udovoljio unaprijed specificiranim kriterijima prosudbe uspješnosti liječenja (smanjenje volumena SEGA-e za >75%) te je privremeno prekinuto liječenje u okviru ispitivanja; no kako je pri sljedećoj procjeni nakon 4,5 mjeseci ponovno uočen rast tumora, liječenje je nastavljeno.
Dugoročno praćenje do medijana trajanja od 67,8 mjeseci (raspon: 4,7 do 83,2) pokazalo je održanu djelotvornost.
Ostala ispitivanja
Stomatitis je najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U ispitivanju s jednom skupinom ispitanika, provedenom nakon stavljanja lijeka u promet u postmenopauzalnih žena s uznapredovalim rakom dojke (N=92), topikalno liječenje bezalkoholnom oralnom otopinom deksametazona 0,5 mg/5 ml primijenjeno je kao otopina za ispiranje usta (4 puta dnevno tijekom prvih 8 tjedana liječenja) bolesnicama u vrijeme započinjanja liječenja everolimusom (10 mg/dan) uz eksemestan (25 mg/dan), radi smanjenja incidencije i težine stomatitisa. Incidencija stomatitisa stupnja ≥2 u 8. tjednu bila je 2,4% (n=2/85 ocjenjivih bolesnika), što je bilo manje nego kod povijesnih podataka. Incidencija stomatitisa stupnja 1 bila je 18,8% (n=16/85), a nije bio prijavljen nijedan slučaj stomatitisa stupnja 3 ili 4. Ukupni sigurnosni profil u ovom ispitivanju bio je u skladu s profilom everolimusa za onkološke bolesnike i bolesnike s kompleksom tuberozne skleroze (KTS), uz iznimku blago povećane učestalosti oralne kandidijaze koja je bila zabilježena u 2,2% (n=2/92) bolesnika.
Informacije koje se odnose na prvu skupinu indikacija Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
Pedijatrijska populacija
Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka u svim podskupinama pedijatrijske populacije za neuroendokrine tumore s primarnim sijelom u gušterači i za karcinom bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka u svim podskupinama pedijatrijske populacije u angiomiolipomu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa dosežu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.
Učinak hrane
Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica
U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%. No nakon apsorpcije lijeka hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije lijeka u plazmi.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%.
U zdravih ispitanika koji su uzimali jednokratnu dozu od 9 mg (3 x 3 mg) everolimus tableta za oralnu suspenziju u obliku suspenzije, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su AUC za 11,7%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 59,8%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 29,5%, a Cmax za 50,2%.
Međutim, 24 sata nakon primjene bilo kojeg farmaceutskog oblika hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije u ovisnosti o vremenu u fazi nakon apsorpcije lijeka.
Distribucija
Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih everolimusom u dozi od 10 mg/dan, približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Neklinička ispitivanja na štakorima ukazuju:
-
na brzu apsorpciju everolimusa u mozgu nakon čega slijedi spori efluks
-
da radioaktivni metaboliti [3H]everolimusa značajno ne prelaze krvno-moždanu barijeru
-
na prodiranje everolimusa u mozak ovisno o dozi, što je sukladno pretpostavci o zasićenju efluks pumpe prisutne u endotelnim stanicama moždanih kapilara
-
da istodobna primjena PgP inhibitora ciklosporina pojačava izloženost everolimusu u moždanoj kori, što se podudara s inhibicijom PgP-a na krvno-moždanoj barijeri.
Nema kliničkih podataka o distribuciji everolimusa u ljudskom mozgu. Neklinička ispitivanja na štakorima pokazala su distribuciju u mozgu nakon primjene i intravenskim i peroralnim putem.
Biotransformacija
Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi nađeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti nađeni su i u životinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se približno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.
Eliminacija
Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi približno 30 sati.
U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije nađena ishodišna tvar.
Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže
Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC 0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar dva tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se postiže 1 do 2 sata nakon primjene. Između AUC 0-τ i najniže koncentracije lijeka u plazmi, zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna korelacija.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta everolimusa provedena u 8 odnosno 34 ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.
U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child- Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.
U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloženosti (tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.
Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.
Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije zabilježen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presađivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.
Angiomiolipom bubrega/SEGA
Pedijatrijska populacija
U bolesnika oboljelih od SEGA-e, Cmin everolimusa bio je otprilike proporcionalan dozi unutar raspona doze od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.
U bolesnika oboljelih od SEGA-e, geometrijske srednje vrijednosti Cmin normalizirane na dozu u mg/m2 u bolesnika mlađih od 10 godina i 10-18 godina bile su niže za 54% odnosno 40% od vrijednosti uočenih kod odraslih osoba (dob >18 godina), što upućuje na to da je klirens everolimusa veći kod mlađih bolesnika. Ograničeni podaci u bolesnika mlađih od 3 godine (n=13) ukazuju da je klirens normaliziran na površinu tijela (PT) oko 2 puta viši u bolesnika s niskim PT-om (PT od
0,556 m2) nego u odraslih. Stoga se pretpostavlja da se stanje dinamičke ravnoteže može postići ranije u bolesnika mlađih od 3 godine (vidjeti dio 4.2 za preporuke za doziranje).
Farmakokinetika everolimusa nije ispitivana u bolesnika mlađih od 1 godine. Zabilježeno je, međutim, da je CYP3A4 aktivnost smanjena pri rođenju te da raste tijekom prve godine života,
što može utjecati na klirens u toj populaciji bolesnika.
Analiza populacijske farmakokinetike koja obuhvaća 111 bolesnika sa SEGA-om u rasponu od 1,0 do 27,4 godine (uključujući 18 bolesnika u dobi od 1 godine do manje od 3 godine s PT- om 0,42 m2 do 0,74 m2) pokazala je da je klirens normaliziran na PT općenito viši u mlađih bolesnika. Simulacije modela populacijske farmakokinetike pokazale su da bi početna doza od 7 mg/m2 bila neophodna za postizanje Cmin unutar raspona od 5 do 15 ng/ml u bolesnika mlađih od 3 godine. Stoga se viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje za bolesnike u dobi od 1 godine do manje od 3 godine sa SEGA-om (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika s KTS-om i refraktornim napadajima koji su primali everolimus tablete za oralnu suspenziju, uočen je trend prema nižem Cmin normaliziranom prema dozi (kao mg/m2) u mlađih bolesnika.
Medijan Cmin normaliziranog prema dozi u mg/m2 bio je niži za mlađe dobne skupine, što ukazuje na to da je klirens everolimusa (normaliziran prema PT-u) bio viši u mlađih bolesnika.
U bolesnika s KTS-om i refraktornim napadajima ispitivane su koncentracije everolimusa u 9 bolesnika u dobi od 1 godine do manje od 2 godine. Primjenjivane su doze od 6 mg/m2
(apsolutne doze u rasponu od 1-5 mg) što je rezultiralo minimalnim koncentracijama između 2 i 10 ng/ml (medijan 5 ng/ml; ukupno >50 mjerenja). Ne postoje podaci za bolesnike mlađe od godine dana s napadajima povezanima s KTS-om.
Stariji bolesnici
Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.
Etnička pripadnost
Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. CL/F je u prosjeku 20% viši u crnaca s presatkom, na temelju analize populacijske farmakokinetike.
Farmaceutski podaci - Everolimus 5 mg
butilhidroksitoluen (E321) hipromeloza
laktoza hidrat laktoza, bezvodna krospovidon magnezijev stearat
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
OPA/Alu/PVC/Alu blisteri koji sadrže 10, 30, 30 x 1, 50 x 1, 60 ili 90 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.