Yescarta 0,4 – 2 × 10 8stanica disperzija za infuziju

Antineoplastična stanična i genska terapija Ostali antineoplastici

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Ostale informacije

Naziv

Yescarta 0,4 – 2 × 10 8stanica disperzija za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Disperzija za infuziju

Nositelj odobrenja

Kite Pharma EU B.V.

Zadnje ažuriranje SmPC-a

08. 06. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Yescarta 10 8stanica

Indikacije

Lijek Yescarta indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) i B-staničnim limfomom visokog stupnja

(engl. high-grade B-cell lymphoma, HGBL) koji je u relapsu unutar 12 mjeseci od završene prve linije imunokemoterapije ili je na nju refraktoran.

Lijek Yescarta indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s DLBCL-om koji je refraktoran ili u relapsu (r/r) i primarnim medijastinalnim B-velikostaničnim limfomom (engl. primary mediastinal large

B-cell lymphoma, PMBCL), nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Lijek Yescarta indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s r/r folikularnim limfomom (engl. follicular lymphoma, FL) nakon tri ili više linija sistemske terapije.

Doziranje i način primjene

Lijek Yescarta mora primjenjivati liječnik s iskustvom u liječenju hematoloških maligniteta i osposobljen za primjenu i upravljanje terapijom bolesnika koji primaju ovaj lijek u za to specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi.

Zbog moguće pojave sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS), prije primjene infuzije lijeka mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba i oprema za hitne slučajeve. Specijalizirana zdravstvena ustanova mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica (engl. European Medicines Agency shortage catalogue), prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.

Doziranje

Yescarta je lijek namijenjen za autolognu primjenu (vidjeti dio 4.4).

Liječenje se sastoji od jedne doze za infuziju koja sadrži disperziju za infuziju CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica u jednoj vrećici za infuziju. Ciljnu dozu čini 2 × 10⁶ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica po kilogramu tjelesne mase (u rasponu od 1 × 10⁶ – 2 × 10⁶ stanica/kg) s najviše 2 × 10⁸ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica za bolesnike tjelesne mase od 100 kg i više.

Prije započinjanja režima limfocitne deplecije potrebno je potvrditi dostupnost lijeka Yescarta (tj. datum dostupnosti lijeka za isporuku).

Prije liječenja (kemoterapija za limfocitnu depleciju)

Režim kemoterapije za limfocitnu depleciju koji se sastoji od 500 mg/m² ciklofosfamida intravenski i 30 mg/m² fludarabina intravenski mora se primijeniti prije infundiranja lijeka Yescarta. Preporučuje se primjena 5., 4. i 3. dana prije infuzije lijeka Yescarta.

Prije primjene lijeka
Kako bi se smanjila mogućnost reakcije na infuziju, preporučuje se premedikacija peroralno primijenjenim paracetamolom u dozi 500 ‒ 1000 mg i intravenski ili peroralno primijenjenim difenhidraminom u dozi 12,5 ‒ 25 mg ili ekvivalentom, približno 1 sat prije infuzije lijeka Yescarta.
Ne preporučuje se rutinski profilaktička upotreba sistemskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.5). Profilaktička upotreba sistemskih kortikosteroida može se razmotriti u bolesnika s povećanim rizikom od teških imunološki posredovanih nuspojava, ako moguća korist nadmašuje rizik i ako se provodi u skladu s lokalnim smjernicama ustanove i/ili nacionalnim ili europskim/međunarodnim smjernicama.

Praćenje
Bolesnike se mora svakodnevno pratiti prvih 7 dana nakon infuzije zbog pojave znakova i simptoma mogućeg CRS-a, neuroloških događaja i drugih toksičnosti. Liječnici mogu razmotriti potrebu za hospitalizacijom tijekom prvih 7 dana ili pri pojavi prvih znakova ili simptoma

CRS-a i/ili neuroloških događaja.
Po isteku prvih 7 dana nakon infuzije, bolesnika treba pratiti prema odluci liječnika najmanje

dodatnih 7 dana.
Bolesnici moraju nakon infuzije ostati u blizini specijalizirane bolničke ustanove ili kliničke ustanove s odgovarajuće obučenim osobljem još najmanje 2 tjedna.

Posebne populacije

Bolesnici zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV), virusom hepatitisa B (HBV) i virusom hepatitisa C (HCV)

Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s aktivnom infekcijom virusom HIV-a, hepatitisa B ili hepatitisa C.

Starije osobe

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika u dobi ≥ 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Yescarta u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Yescarta treba primijeniti putem intravenske infuzije.

Lijek Yescarta ne smije se izlagati zračenju. Ne smije se koristiti filtar za leukocitnu depleciju.

Prije infuzije potrebno je potvrditi da identitet bolesnika odgovara jedinstvenim identifikacijskim oznakama bolesnika na vrećici za infuziju i kazeti lijeka Yescarta.

Primjena
Ne smije se upotrijebiti filtar za leukocitnu depleciju.
Tocilizumab i oprema za hitne slučajeve moraju biti dostupni prije infuzije i tijekom razdoblja praćenja. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica, prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.
Lijek Yescarta namijenjen je samo za autolognu primjenu te je neophodno potvrditi da identitet

bolesnika odgovara identifikacijskim oznakama bolesnika na infuzijskoj vrećici lijeka Yescarta.
Kad su cjevčice napunjene, cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice lijeka Yescarta mora se infundirati u roku od 30 minuta pomoću gravitacije ili peristaltičke pumpe.

Za detaljne upute o pripremi, primjeni, mjerama koje je potrebno poduzeti u slučaju nehotičnog izlaganja i zbrinjavanju lijeka Yescarta vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na gentamicin (mogući su ostaci u tragovima).

Potrebno je uzeti u obzir kontraindikacije kemoterapije za limfocitnu depleciju.

Posebna upozorenja

Sljedivost

Moraju se primjenjivati zahtjevi za sljedivost lijekova za naprednu terapiju stanicama. Kako bi se osigurala sljedivost, naziv lijeka, broj serije i ime liječenog bolesnika moraju se čuvati 30 godina nakon isteka roka valjanosti lijeka.

Autologna primjena

Lijek Yescarta namijenjen je isključivo za autolognu primjenu i ne smije se primijeniti drugim bolesnicima ni u kojim okolnostima. Prije infuzije potrebno je potvrditi da identitet bolesnika odgovara identifikacijskim oznakama bolesnika na vrećici za infuziju i kazeti lijeka Yescarta.

Lijek Yescarta ne smije se primijeniti ako se podaci o bolesniku na vrećici za infuziju i na naljepnici

kazete ne podudaraju s identitetom bolesnika kojemu se planira dati lijek. Općenito

Potrebno je uzeti u obzir upozorenja i mjere opreza koje se odnose na kemoterapiju za limfocitnu depleciju.

Razlozi za odgodu liječenja

Zbog rizika povezanih s liječenjem lijekom Yescarta, infuzija se mora odgoditi ako bolesnik ima neko od sljedećih stanja:

neriješene ozbiljne nuspojave (osobito plućne reakcije, srčane reakcije ili hipotenziju), uključujući nuspojave prethodnih kemoterapija
nekontroliranu aktivnu infekciju
aktivnu bolest presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GvHD).

U nekim slučajevima liječenje može biti odgođeno nakon primjene režima kemoterapije za limfocitnu depleciju. Ako se primjena infuzije odgodi na dulje od 2 tjedna otkako je bolesnik primio kemoterapiju za limfocitnu depleciju, režim kemoterapije za limfocitnu depleciju mora se primijeniti ponovno (vidjeti dio 4.2).

Praćenje nakon infuzije

Prvih 7 dana nakon infuzije bolesnike se mora svakodnevno pratiti zbog pojave znakova i simptoma mogućeg CRS-a, neuroloških događaja i drugih toksičnosti. Liječnici mogu razmotriti potrebu za hospitalizacijom tijekom prvih 7 dana ili pri pojavi prvih znakova ili simptoma CRS-a i/ili neuroloških događaja. Po isteku prvih 7 dana nakon infuzije, bolesnika treba pratiti prema odluci liječnika najmanje dodatnih 7 dana. Bolesnike i njegovatelje se mora upozoriti na mogućnost kasnijeg nastupa CRS-a ili neuroloških događaja i uputiti ih da u slučaju pojave bilo kakvih znakova ili simptoma CRS-a ili neuroloških događaja odmah zatraže liječničku pomoć.

Bolesnici moraju nakon infuzije ostati u blizini specijalizirane zdravstvene ustanove ili kliničke ustanove s odgovarajuće obučenim osobljem još najmanje 2 tjedna i u slučaju pojave znakova ili simptoma CRS-a ili neuroloških nuspojava odmah potražiti liječničku pomoć. Ako se praćenje bolesnika nakon infuzije provodi u kliničkoj ustanovi s odgovarajuće obučenim osobljem koja nije zdravstvena ustanova za liječenje, ona mora zadovoljavati iste uvjete kao specijalizirana zdravstvena ustanova u pogledu dostupnosti opreme za hitne slučajeve i tocilizumaba. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je pratiti vitalne znakove i funkciju organa.

Prijenos infektivnih agensa

Iako je lijek Yescarta ispitan na sterilnost i mikoplazmu, rizik od prijenosa infektivnih agensa postoji. Stoga zdravstveni radnici koji primjenjuju lijek Yescarta moraju pratiti bolesnike zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije nakon terapije i, ako je potrebno, odgovarajuće liječiti.

Serološko testiranje

Probir na HBV, HCV i HIV mora se provesti prije prikupljanja stanica za proizvodnju lijeka Yescarta (vidjeti dio 4.2).

Darivanje krvi, organa, tkiva i stanica

Bolesnici liječeni lijekom Yescarta ne smiju darivati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju. Istodobna bolest

Bolesnici s aktivnim poremećajem središnjeg živčanog sustava (SŽS) ili neodgovarajućom bubrežnom, jetrenom, plućnom ili srčanom funkcijom osjetljiviji su na posljedice nuspojava opisanih u nastavku i zahtijevaju posebnu pozornost.

Primarni limfom SŽS-a

Ne postoji iskustvo s primjenom lijeka Yescarta u bolesnika s primarnim limfomom središnjeg živčanog sustava. Stoga omjer rizika i koristi lijeka Yescarta nije utvrđen u ovoj populaciji.

Sindrom otpuštanja citokina

U gotovo svih bolesnika razvio se neki stupanj CRS-a. Teški CRS, uključujući opasne po život i smrtonosne reakcije, vrlo je često opažen s lijekom Yescarta s vremenom pojavljivanja između 1 i 12 dana u ispitivanju ZUMA-1 i ZUMA-7 te 1 do 11 dana u ispitivanju ZUMA-5 (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza CRS-a zahtijeva isključivanje drugih uzroka sistemskog upalnog odgovora, uključujući infekciju.

Liječenje sindroma otpuštanja citokina povezanog s primjenom lijeka Yescarta

Prije infuzije lijeka Yescarta, u bolničkoj ustanovi treba biti dostupna za primjenu najmanje 1 doza po bolesniku tocilizumaba, inhibitora receptora interleukina-6 (IL-6). Specijalizirana zdravstvena ustanova mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. Ako se praćenje bolesnika nakon infuzije provodi u kliničkoj ustanovi s odgovarajuće obučenim osobljem, ustanova se mora pridržavati istih uvjeta u pogledu dostupnosti tocilizumaba. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica, zdravstvena ustanova / klinička ustanova mora osigurati pristup drugim odgovarajućim mjerama liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.

Liječenje bolesnika potrebno je provoditi na temelju kliničke slike bolesnika i u skladu s primjenjivim lokalnim kliničkim smjernicama ustanove i/ili nacionalnim ili europskim/međunarodnim kliničkim smjernicama. Liječnicima se savjetuje da donesu kliničku prosudbu u skladu s tim standardima.

Lijek Yescarta se ne smije primjenjivati u bolesnika s aktivnim infekcijama ili upalnim bolestima dok se navedena stanja ne povuku.

Poznato je da je CRS povezan s poremećajem funkcije ciljnih organa (npr. jetre, bubrega, srca i pluća). Osim toga, u okolnostima CRS-a može doći i do pogoršanja postojećih patologija organa. Bolesnike s medicinski značajnom srčanom disfunkcijom treba liječiti prema standardima skrbi za kritična stanja i treba razmotriti provedbu postupaka kao što je ehokardiografija.

U bolesnika s teškim CRS-om ili CRS-om bez odgovora na liječenje treba razmisliti o provedbi pretrage na hemofagocitnu limfohistiocitozu / sindrom aktivacije makrofaga (engl. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). HLH/MAS potrebno je liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama ustanove i/ili nacionalnim ili europskim/međunarodnim kliničkim smjernicama.

Lijek Yescarta nastavlja se širiti u tijelu i ostaje nakon primjene tocilizumaba i kortikosteroida. Primjena antagonista faktora tumorske nekroze (engl. tumour necrosis factor, TNF) ne preporučuje se za liječenje CRS-a povezanog s lijekom Yescarta.

Neurološke nuspojave

Teške neurološke nuspojave, poznate i kao sindrom neurološke toksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), vrlo su često opažene u bolesnika liječenih lijekom Yescarta i mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Nakon infuzije lijeka Yescarta, medijan vremena do nastupa bio je 6 dana (raspon: od

1 do 133 dana) u ispitivanjima ZUMA-1 i ZUMA-7 te 7 dana (raspon: od 1 do 177 dana) u ispitivanju ZUMA-5 (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s povijesti poremećaja središnjeg živčanog sustava, kao što su napadaji ili cerebrovaskularna ishemija, mogu biti pod većim rizikom. Prijavljeni su ozbiljni i smrtonosni slučajevi cerebralnog edema u bolesnika liječenih lijekom Yescarta, pri čemu je većina slučajeva zabilježena u bolesnika s ICANS-om. Rizik od cerebralnog edema može biti veći u bolesnika s PMBCL-om (vidjeti dio 4.8).

Infekcije i febrilna neutropenija

Ozbiljne infekcije vrlo su često opažene s lijekom Yescarta (vidjeti dio 4.8). U imunosuprimiranih bolesnika prijavljene su po život opasne i smrtonosne oportunističke infekcije, uključujući diseminirane gljivične infekcije.

Bolesnike se mora pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije prije, tijekom i nakon infuzije lijeka Yescarta te liječiti na odgovarajući način. Potrebno je primijeniti profilaktičke antimikrobne lijekove u skladu sa standardnim smjernicama ustanove.

Nakon infuzije lijeka Yescarta u bolesnika je opažena febrilna neutropenija (vidjeti dio 4.8) koja se može pojaviti istodobno s CRS-om. U slučaju febrilne neutropenije potrebno je uzeti u obzir moguću infekciju i liječiti je antibioticima širokog spektra, tekućinom i drugim mjerama potporne skrbi kako je medicinski indicirano.

Reaktivacija virusa

U bolesnika liječenih lijekovima usmjerenim protiv B-stanica može doći do reaktivacije HBV-a, koja

u nekim slučajevima rezultira fulminantnim hepatitisom, zatajenjem jetre ili smrću.

Reaktivacija John Cunningham (JC) virusa, koja dovodi do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (engl. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), prijavljena je u bolesnika liječenih lijekom Yescarta koji su prethodno primali terapiju drugim imunosupresivnim lijekovima. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom. Potrebno je razmotriti mogućnost pojave PML-a u imunosuprimiranih bolesnika s novom pojavom neuroloških simptoma ili pogoršanjem postojećih te je potrebno provesti odgovarajuće dijagnostičke procjene.

Prijavljeni su i drugi po život opasni i smrtonosni slučajevi reaktivacije virusa HHV-6. Produljene citopenije

Bolesnici mogu pokazivati citopenije tijekom nekoliko tjedana nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju i infuzije lijeka Yescarta, i mora ih se liječiti prema standardnim smjernicama. Produljene citopenije 3. ili višeg stupnja zabilježene su vrlo često nakon infuzije lijeka Yescarta te su uključivale trombocitopeniju, neutropeniju i anemiju. Nakon infuzije lijeka Yescarta mora se pratiti krvna slika bolesnika.

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika liječenih lijekom Yescarta može se pojaviti aplazija B-stanica koja dovodi do hipogamaglobulinemije. Hipogamaglobulinemija je vrlo često bila zabilježena u bolesnika liječenih lijekom Yescarta (vidjeti dio 4.8). Hipogamaglobulinemija pogoduje razvoju infekcija. Nakon liječenja lijekom Yescarta potrebno je nadzirati razine imunoglobulina i zbrinjavati ih primjenom mjera opreza u slučaju infekcije, antibiotske profilakse i nadomjestka imunoglobulina u slučaju rekurentnih infekcija, koji se mora uzimati prema standardnim smjernicama.

Reakcije preosjetljivosti

Alergijske reakcije moguće su kod primjene infuzije lijeka Yescarta. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, mogu se pojaviti zbog DMSO-a ili preostalog gentamicina u lijeku Yescarta.

Sekundarni maligniteti, uključujući one podrijetlom iz T-stanica i mijeloida

U bolesnika liječenih lijekom Yescarta mogu se razviti sekundarni maligniteti. Prijavljene su zloćudne bolesti T-stanica nakon liječenja hematoloških zloćudnih bolesti terapijom CAR T-stanicama usmjerenim na antigene BCMA ili CD19, uključujući lijek Yescarta. Zloćudne bolesti T-stanica, uključujući one pozitivne na CAR, prijavljene su u razdoblju od nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon primjene terapije CAR T-stanicama usmjerenim na antigene CD19 ili BCMA. Prijavljeni su smrtni ishodi. U slučaju pojave sekundarnog maligniteta s podrijetlom u T-stanicama, potrebno je stupiti u kontakt s tvrtkom kako bi se dobile upute o uzimanju bolesnikovih uzoraka za testiranje.

Nakon primjene lijeka Yescarta kod bolesnika su se pojavili mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Moguću pojavu sekundarnog maligniteta treba pratiti u bolesnika cijeli život. Sindrom tumorske lize (STL)

Povremeno je zabilježen sindrom tumorske lize (STL) koji može biti težak. Kako bi se rizik od pojave STL-a sveo na najmanju moguću mjeru, bolesnici s povišenom vrijednosti mokraćne kiseline ili velikim tumorskim opterećenjem trebaju primiti alopurinol ili drugu profilaksu prije primjene infuzije lijeka Yescarta. Znakove i simptome STL-a treba pratiti, a događaje zbrinjavati prema standardnim smjernicama.

Bolest negativna na CD19

Iskustva s primjenom lijeka Yescarta u bolesnika koji su ranije primali terapiju usmjerenu protiv CD19 su ograničena. Primjena lijeka Yescarta ne preporučuje se ako se kod bolesnika ponovno pojavi bolest negativna na CD19 nakon prethodne terapije protiv CD19.

Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima liječenim lijekom Yescarta u kojih je bolest negativna na CD19 i moguće je da će takvi bolesnici imati manje koristi u usporedbi s bolesnicima koji su pozitivni na CD19. Bolesnici za koje se imunohistokemijski utvrdi da su negativni na CD19 ipak mogu eksprimirati CD19 i pokazalo se da im liječenje lijekom Yescarta koristi. U bolesnika negativnih na CD19 potrebno je razmotriti potencijalne koristi i rizike povezane s liječenjem lijekom Yescarta.

Dugoročno praćenje

Očekuje se da će bolesnici biti upisani u registar kako bi se saznalo više o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti lijeka Yescarta.

Pomoćne tvari (natrij)

Ovaj lijek sadrži 300 mg natrija po vrećici za infuziju, što odgovara 15 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Yescarta.

Profilaktička primjena sistemskih kortikosteroida može interferirati s djelovanjem lijeka Yescarta i

stoga se primjena prije infuzije ne preporučuje rutinski (vidjeti dio 4.2). Živa cjepiva

Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom Yescarta nije ispitana. Kao mjera opreza, cijepljenje živim cjepivima ne preporučuje se najmanje 6 tjedana prije početka limfocitne deplecije, tijekom terapije lijekom Yescarta i do oporavka imuniteta nakon terapije.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Status trudnoće u žena reproduktivne dobi mora biti potvrđen prije početka terapije lijekom Yescarta.

Pojedinosti o potrebi učinkovite kontracepcije u bolesnika koji primaju kemoterapiju za limfocitnu depleciju vidjeti u informacijama o lijeku za kemoterapiju za limfocitnu depleciju.

Nema dovoljno podataka o izloženosti lijeku za davanje preporuke o trajanju kontracepcije nakon liječenja lijekom Yescarta.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Yescarta u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti u životinja koja bi procijenila može li lijek Yescarta uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 5.3).

Nije poznato ima li lijek Yescarta potencijal prijenosa na fetus. Na temelju mehanizma djelovanja, ako transducirane stanice prođu kroz posteljicu, mogu uzrokovati fetalnu toksičnost, uključujući limfocitopeniju B-stanica. Stoga se lijek Yescarta ne preporučuje trudnicama niti ženama reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju. Trudnice se mora upozoriti na moguće rizike za fetus. O trudnoći nakon terapije lijekom Yescarta mora se razgovarati s liječnikom.

U novorođenčadi čije su majke liječene lijekom Yescarta mora se razmotriti procjena razina imunoglobulina i B-stanica.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Yescarta u majčino mlijeko ili prenosi na dojenče. Ne može se isključiti rizik za dojenu djecu. Dojilje se mora upozoriti na potencijalni rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja lijekom Yescarta uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o učinku lijeka Yescarta na plodnost. Učinci na mušku i žensku plodnost nisu ispitani u ispitivanjima na životinjama.

Upravljanje vozila

Yescarta značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog moguće pojave neuroloških događaja, uključujući izmijenjeno mentalno stanje ili napadaje, bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili rukovati teškim ili potencijalno opasnim strojevima do najmanje 4 tjedana nakon infuzije ili do potpunog povlačenja neuroloških nuspojava.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti primjene prikazani u ovom dijelu dobiveni su od ukupno 397 odraslih bolesnika liječenih lijekom Yescarta u tri multicentrična, ključna klinička ispitivanja (ZUMA-1, ZUMA-5 i ZUMA-7) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave obuhvaćaju štetne događaje iz ključnih kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, za koje se na temelju medicinske procjene zaključilo da se razumno mogu pripisati aksikaptagen ciloleucelu.

Relapsni ili refraktorni DLBCL, PMBCL i DLBCL koji je nastao iz folikularnog limfoma nakon dvije ili više linija sistemske terapije

Podaci o sigurnosti primjene dobiveni u ispitivanju ZUMA-1 odnose se na izloženost lijeku Yescarta u ispitivanju faze 1/2 u kojemu je 108 bolesnika primilo CAR-pozitivne T-stanice u preporučenoj dozi određenoj na temelju tjelesne težine. Prikazani podaci dobiveni su iz analize podataka nakon

54 mjeseca praćenja, pri čemu je medijan stvarnog trajanja praćenja iznosio 23,5 mjeseci (raspon:

od 0,3 do 68,2 mjeseca).

Najznačajnije i najčešće nuspojave bile su CRS (93 %), encefalopatija (60 %) i infekcije (40 %).

Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 51 % bolesnika. Najčešće (≥ 5 %) ozbiljne nuspojave uključivale su encefalopatiju (22 %), infekcije neodređenim patogenima (15 %), bakterijske infekcije (6 %), virusne infekcije (6 %), febrilnu neutropeniju (5 %) i vrućicu (5 %).

Najčešće (≥ 5 %) nehematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su encefalopatiju (31 %), infekcije neodređenim patogenima (19 %), CRS (11 %), bakterijsku infekciju (9 %), delirij (6 %), hipertenziju (6 %), hipotenziju (6 %), povišene transaminaze (6 %) i virusnu infekciju (6 %). Najčešće hematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su limfopeniju (99 %), leukopeniju (96 %), neutropeniju (94 %), anemiju (65 %) i trombocitopeniju (56 %).

DLBCL i HGBL koji je u relapsu unutar 12 mjeseci od završene prve linije imunokemoterapije ili je na nju refraktoran

Podaci o sigurnosti primjene dobiveni u ispitivanju ZUMA-7 odnose se na izloženost lijeku Yescarta u ispitivanju faze 3 u kojemu je 170 bolesnika primilo CAR-pozitivne T-stanice u preporučenoj dozi određenoj na temelju tjelesne težine. Prikazani podaci dobiveni su iz analize u kojoj je medijan stvarnog trajanja praćenja iznosio 23,2 mjeseca (raspon: od 1,5 do 41,3 mjeseca).

Najznačajnije i najčešće nuspojave bile su CRS (92 %), encefalopatija (49 %) i infekcije (45 %).

Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 54 % bolesnika. Najčešće (≥ 5 %) ozbiljne nuspojave uključivale su CRS (17 %), encefalopatiju (16 %), infekcije neodređenim patogenima (8 %), vrućicu (6 %) i virusne infekcije (5 %).

Najčešće (≥ 5 %) nehematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su encefalopatiju (19 %), infekcije neodređenim patogenima (8 %), CRS (6 %) i bakterijsku infekciju (5 %). Najčešće hematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su limfopeniju (99 %), leukopeniju (95 %), neutropeniju (94 %), anemiju (41 %) i trombocitopeniju (26 %).

Folikularni limfom nakon tri ili više linija sistemske terapije

Podaci o sigurnosti primjene iz ispitivanja ZUMA-5 odnose se na izloženost lijeku Yescarta u ispitivanju faze 2 u kojemu je 119 bolesnika s relapsnim/refraktornim FL-om primilo CAR-pozitivne T-stanice u preporučenoj dozi određenoj na temelju tjelesne težine. Prikazani podaci dobiveni su iz analize podataka nakon 24 mjeseca praćenja, pri čemu je medijan stvarnog trajanja praćenja iznosio 25,9 mjeseci (raspon: od 0,3 do 44,3 mjeseca).

Najznačajnije i najčešće nuspojave bile su CRS (77 %), infekcije (59 %) i encefalopatija (47 %).

Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 45 % bolesnika. Najčešće (≥ 5 %) ozbiljne nuspojave uključivale su encefalopatiju (16 %), infekcije neodređenim patogenima (12 %), CRS (12 %) i bakterijsku infekciju (5 %).

Najčešće (≥ 5 %) nehematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su encefalopatiju (14 %), infekcije neodređenim patogenima (11 %), CRS (6 %) i bakterijsku infekciju (5 %). Najčešće hematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su limfopeniju (99 %), leukopeniju (94 %), neutropeniju (92 %), trombocitopeniju (34 %) i anemiju (33 %).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prikazane u ovom dijelu zabilježene su u bolesnika izloženih lijeku Yescarta tijekom ispitivanja ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119) i ZUMA-7 (n = 170) te dobivene iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom po padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene kod primjene lijeka Yescarta

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
Infekcije i infestacije
	vrlo često	infekcije neodređenim patogenima virusna infekcijabakterijska infekcija
	često	gljivična infekcija
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
	manje često	sekundarna zloćudna bolest podrijetlom iz T-stanica
Poremećaji krvi i limfnog sustava
	vrlo često	febrilna neutropenija^# neutropenija^# limfopenija^# leukopenija^#anemija^#trombocitopenija^#
	često	koagulopatija^a
Poremećaji imunosnog sustava
	vrlo često	sindrom otpuštanja citokina snižena razina imunoglobulina^b
	često	preosjetljivost
	manje često	hemofagocitna limfohistiocitoza^*
Poremećaji metabolizma i prehrane
	vrlo često	hiponatrijemija^# hipofosfatemija^# hiperuricemija^#**hiperglikemija^# smanjen apetit^c
	često	hipokalijemija^#

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
		hipokalcijemija^# hipoalbuminemija^# dehidracija^dsmanjenje tjelesne težine
Psihijatrijski poremećaji
	vrlo često	delirij^enesanica
	često	anksioznost afektivni poremećaj^f
Poremećaji živčanog sustava
	vrlo često	encefalopatija^g tremor^h glavoboljaⁱomaglica^j
	često	ataksija^knapadaji, uključujući epileptički status hemiparezaparaliza facijalnaog živca^l periferna neuropatija^mmioklonus
	manje često	kvadriplegijaedem leđne moždine mijelitisdiskalkulija cerebralni edem^##
Poremećaji oka
	često	oštećenje vidaⁿ
Srčani poremećaji
	vrlo često	tahikardija^oaritmija^p
	često	srčani zastoj zatajivanje srca^q
Krvožilni poremećaji
	vrlo često	hipotenzija^r hipertenzija
	često	tromboza^skrvarenje^t
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
	vrlo često	kašalj^u
	često	zatajivanje disanja^v hipoksija^w pleuralni izljev edem pluća dispneja^xupala nosne sluznice^y
Poremećaji probavnog sustava
	vrlo često	povraćanje proljev^z konstipacijabol u abdomenu^aa mučnina
	često	disfagija*** suha usta^bb
Poremećaji jetre i žuči
	vrlo često	povišene transaminaze^cc
	često	hiperbilirubinemija^dd
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
	vrlo često	osip^ee

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
	vrlo često	poremećaj motorike^ffbol u mišićno-koštanom sustavu^gg
	manje često	rabdomioliza
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
	često	oštećenje funkcije bubrega^hh
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
	vrlo često	vrućicaⁱⁱedem^jjumor^kk zimica
	često	reakcija povezana s infuzijom bol
	manje često	sindrom višestruke organske disfunkcije

* Hemofagocitna limfohistiocitoza zabilježena je u prisutnosti CRS-a.

** Hiperuricemija je identificirana u objedinjenim analizama 227 odraslih bolesnika liječenih lijekom Yescarta u ispitivanjima ZUMA-1 i ZUMA-5.

*** Disfagija je zabilježena kod neurološke toksičnosti i encefalopatije.

# Učestalost temeljena na laboratorijskom parametru 3. ili višeg stupnja.

## Većina slučajeva cerebralnog edema zabilježena je u bolesnika s ICANS-om.

Koagulopatija uključuje koagulopatiju, sniženu vrijednost fibrinogena u krvi, povišenu vrijednost fibrinogena u krvi, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, hipofibrinogenemiju, povišen međunarodni normalizirani omjer, sniženu koncentraciju protrombina, produljeno protrombinsko vrijeme.
Snižene razine imunoglobulina uključuju snižene vrijednosti imunoglobulina G u krvi, hipogamaglobulinemiju.
Smanjen apetit uključuje smanjen apetit, hipofagiju.
Dehidracija uključuje dehidraciju, hipovolemiju.
Delirij uključuje delirij, agitaciju, deluzije, dezorijentiranost, halucinacije, nemir.
Afektivni poremećaj uključuje impulzivno ponašanje, promijenjeno raspoloženje, depresiju, napadaj panike.
Encefalopatija uključuje encefalopatiju, agrafiju, promijenjeno stanje svijesti, amneziju, afaziju, afoniju, apraksiju, kognitivni poremećaj, konfuzno stanje, stanje smanjene svijesti, poremećaj pažnje, dizartriju, disgrafiju, diskineziju, dispraksiju, hipersomniju, sindrom neurološke toksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava, letargiju, leukoencefalopatiju, gubitak svijesti, smetnje pamćenja, mentalne smetnje, promjene mentalnog statusa, metaboličku encefalopatiju, neurotoksičnost, usporen govor, somnolenciju, poremećaj govora, stupor, toksičku encefalopatiju.
Tremor uključuje tremor, titubaciju glave.
Glavobolja uključuje glavobolju, nelagodu u glavi, tenzijsku glavobolju.
Omaglica uključuje omaglicu, posturalnu omaglicu, presinkopu, sinkopu, vrtoglavicu.
Ataksija uključuje ataksiju, poremećaj ravnoteže, poremećaj hoda.
Paraliza facijalnog živca uključuje paralizu facijalnog živca, parezu facijalnog živca.
Periferna neuropatija uključuje perifernu neuropatiju, alodiniju, cervikalnu radikulopatiju, hiperesteziju, hipoesteziju, lumbalnu radikulopatiju, paresteziju, perifernu senzoričku neuropatiju, kljenut peronealnog živca.
Oštećenje vida uključuje oštećenje vida, hemianopsiju, zamućen vid, smanjenu oštrinu vida.
Tahikardija uključuje tahikardiju, sindrom posturalne ortostatske tahikardije, sinusnu tahikardiju.
Aritmija uključuje aritmiju, fibrilaciju atrija, undulaciju atrija, atrioventrikulski blok, bradikardiju, blok desne grane, produljenje QT intervala u elektrokardiogramu, ekstrasistole, povećanu srčanu frekvenciju, nepravilnu srčanu frekvenciju, sinusnu bradikardiju, supraventrikulske ekstrasistole, supraventrikulsku tahikardiju, ventrikulsku aritmiju, ventrikulske ekstrasistole, ventrikulsku tahikardiju.
Zatajivanje srca uključuje zatajivanje srca, akutno zatajivanje lijevog ventrikula, smanjenje istisne frakcije, stresnu kardiomiopatiju.
Hipotenzija uključuje hipotenziju, sindrom povećane propusnosti kapilara, dijastoličku hipotenziju, hipoperfuziju, ortostatsku hipotenziju.
Tromboza uključuje trombozu, trombozu aksilarne vene, trombozu brahiocefalične vene, duboku vensku trombozu, okluziju medicinskog proizvoda, emboliju, trombozu jugularne vene, perifernu emboliju, perifernu ishemiju, plućnu emboliju, trombozu slezenske vene, trombozu u medicinskom proizvodu.
Krvarenje uključuje događaje ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog krvarenja kao što su gastrointestinalno krvarenje, plućno krvarenje i intrakranijalno krvarenje.
Kašalj uključuje kašalj, produktivni kašalj, kašalj zbog sindroma gornjih dišnih puteva.
Zatajenje disanja uključuje zatajenje disanja, akutno zatajenje disanja.
Hipoksija uključuje hipoksiju, smanjenu zasićenost kisikom.
Dispneja uključuje dispneju, dispneju pri naporu.
Upala nosne sluznice uključuje alergijski rinitis, rinoreju.
Proljev uključuje proljev, kolitis, enteritis.
Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, nelagodu u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem abdomenu, osjetljivost abdomena, dispepsiju, nelagodu u epigastriju.
Suha usta uključuju suha usta, suhe usne.
Povišene transaminaze uključuju povišene transaminaze, povišenu alanin aminotransferazu, povišenu aspartat aminotransferazu, povišene jetrene enzime, hipertransaminazemiju.
Hiperbilirubinemija uključuje hiperbilirubinemiju, povišen bilirubin u krvi.
Osip uključuje osip, osip na mjestu primjene, dermatitis, alergijski dermatitis, bulozni dermatitis, eritem, pruritus, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, pruritički osip, pustularni osip, urtikariju.
Poremećaji motorike uključuje poremećaj motorike, nevoljne kontrakcije mišića, ukočenost mišića, grčeve u mišićima, spastičnost mišića, zatezanje mišića, napetost mišića, trzanje mišića, slabost u mišićima.
Bol u mišićno-koštanom sustavu uključuje bol u mišićno-koštanom sustavu, artralgiju, artritis, bol u leđima, bol u kostima, bol u slabinama, bol u preponama, mišićno-koštani bol u prsnom košu, mialgiju, bol u vratu, osteoartritis, bol u udovima.
Oštećenje funkcije bubrega uključuje akutno oštećenje bubrega, povišen kreatinin u krvi, zatajenje bubrega.

ii. Vrućica uključuje hipertermiju, pireksiju.

Edem uključuje edem, edem lica, generalizirani edem, lokalizirani edem, genitalni edem, periferni edem, periferno oticanje, oticanje.
Umor uključuje umor, asteniju, smanjenu aktivnost, malaksalost.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina

U ispitivanjima ZUMA-1 i ZUMA-7 CRS se pojavio u 92 % bolesnika. Osam posto (8 %) bolesnika imalo je CRS 3. ili višeg stupnja (teški, opasan po život i smrtonosan). Medijan vremena do početka bio je 3 dana (raspon: od 1 do 12 dana), dok je medijan trajanja bio 7 dana (raspon: od 2 do 58 dana). Devedeset devet posto (99 %) bolesnika oporavilo se od CRS-a. U ispitivanju ZUMA-7 nijedan bolesnik liječen terapijom standardne skrbi (engl. standard of care therapy, SOCT) nije prijavio slučaj CRS-a.

U ispitivanju ZUMA-5 CRS se pojavio u 77 % bolesnika. Šest posto (6 %) bolesnika imalo je CRS

3. ili višeg stupnja (teški, opasan po život i smrtonosan). Medijan vremena do početka bio je 4 dana (raspon: od 1 do 11 dana), dok je medijan trajanja bio 6 dana (raspon: od 1 do 27 dana). Devedeset devet posto (99 %) bolesnika oporavilo se od CRS-a.

Najčešće nuspojave (≥ 20 %) koje mogu biti povezane s CRS-om uključivale su pireksiju (89 %), hipotenziju (50 %), tahikardiju (47 %), zimicu (30 %) i hipoksiju (24 %). Ozbiljne nuspojave koje mogu biti povezane s CRS-om uključivale su pireksiju (12 %), hipotenziju (5 %), hipoksiju (3 %), aritmiju (3 %), zatajivanje srca (2 %), umor (2 %), glavobolju (2 %), tahikardiju (2 %), srčani zastoj (1 %), dispneju (1 %) i tahipneju (1 %). Smjernice za praćenje i liječenje vidjeti u dijelu 4.4.

Neurološke nuspojave

U ispitivanjima ZUMA-1 i ZUMA-7 neurološke nuspojave pojavile su se u 63 % bolesnika. Dvadeset

pet posto (25 %) bolesnika imalo je nuspojave 3. ili višeg stupnja (teške ili opasne po život). Neurološke toksičnosti pojavile su se unutar prvih 7 dana infuzije u 75 % bolesnika. Medijan vremena do početka bio je 6 dana (raspon: od 1 do 133 dana). Medijan trajanja bio je 10 dana, pri čemu je unutar 3 tjedna nakon infuzije došlo do povlačenja nuspojava u 66 % bolesnika.

U ispitivanju ZUMA-5 neurološke nuspojave pojavile su se u 57 % bolesnika. Šesnaest posto (16 %) bolesnika imalo je nuspojave 3. ili višeg stupnja (teške ili opasne po život). Neurološke toksičnosti pojavile su se unutar prvih 7 dana infuzije u 65 % bolesnika. Medijan vremena do početka bio je

7 dana (raspon: od 1 do 177 dana). Medijan trajanja bio je 14 dana, pri čemu je unutar 3 tjedna nakon

infuzije došlo do povlačenja nuspojava u 60 % bolesnika.

Najčešće (≥ 5 %) neurološke nuspojave uključivale su encefalopatiju (51 %), tremor (28 %) i delirij (14 %). Ozbiljne neurološke nuspojave prijavljene u bolesnika uključivale su encefalopatiju (18 %), tremor (2 %), delirij (2 %), hemiparezu (1 %) i napadaje (1 %). U ispitivanju ZUMA-7, encefalopatija i tremor zabilježeni su u 49 % odnosno 25 % bolesnika liječenih lijekom Yescarta naspram 8 % odnosno 1 % bolesnika liječenih standardnom terapijom.

Druge neurološke nuspojave zabilježene su u kliničkim ispitivanjima s manjom učestalosti, a uključivale su disfagiju (3 %), mijelitis (0,2 %) i kvadriplegiju (0,1 %).

U registrima je stopa pojave cerebralnog edema u indikaciji PMBCL-a ukupno iznosila 1,6 % (dva slučaja na 129 izloženih bolesnika) u usporedbi s ukupno 0,7 % u indikacijama DLBCL-a i drugih limfoma (28 slučajeva na 3876 izloženih bolesnika).

Smjernice za praćenje i liječenje vidjeti u dijelu 4.4.

Febrilna neutropenija i infekcije

Febrilna neutropenija zabilježena je u 10 % bolesnika nakon infuzije lijeka Yescarta. Infekcije su se pojavile u 48 % bolesnika. Infekcije 3. ili višeg stupnja (teške, opasne po život ili smrtonosne) imalo je 19 % bolesnika. Infekcije neodređenim patogenima, bakterijske i virusne infekcije 3. ili višeg stupnja imalo je 12 %, 6 % odnosno 5 % bolesnika. Najčešće mjesto infekcije neodređenim patogenima bio je dišni sustav. U ispitivanju ZUMA-7, febrilna neutropenija i virusne infekcije zabilježene su u 2 % odnosno 16 % bolesnika liječenih lijekom Yescarta naspram 27 % odnosno 5 % bolesnika liječenih standardnom terapijom. Smjernice za praćenje i liječenje vidjeti u dijelu 4.4.

Produljene citopenije

Neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju), anemija i trombocitopenija 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 68 %, 31 % odnosno 23 % bolesnika. Produljena (još uvijek prisutna 30. dana ili s nastupom 30. dana ili kasnije) neutropenija, trombocitopenija i anemija 3. ili višeg stupnja zabilježene su u 26 %, 12 % odnosno 6 % bolesnika. U ispitivanju ZUMA-1, u vrijeme analize 24-mjesečnog praćenja, neutropenija, trombocitopenija i anemija 3. ili višeg stupnja bile su prisutne nakon 93. dana u 11 %, 7 % odnosno 3 % bolesnika. U ispitivanju ZUMA-7, neutropenija i trombocitopenija 3. ili višeg stupnja zabilježene su u 94 % odnosno 26 % bolesnika liječenih lijekom Yescarta naspram 51 % odnosno 63 % bolesnika liječenih standardnom terapijom. Smjernice za liječenje vidjeti u dijelu 4.4.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija je prijavljena u 15 % bolesnika liječenih lijekom Yescarta. Kumulativno, 36 (33 %) od 108 bolesnika u ispitivanju ZUMA-1 primilo je intravensku imunoglobulinsku terapiju

do analize provedene nakon 54 mjeseca, 28 (16 %) od 170 bolesnika u ispitivanju ZUMA-7 primilo je intravensku imunoglobulinsku terapiju do analize provedene nakon 23,2 mjeseca, dok je 33 (28 %) od 119 bolesnika u ispitivanju ZUMA-5 primilo intravensku imunoglobulinsku terapiju u vrijeme analize provedene nakon 24 mjeseca praćenja. U ispitivanju ZUMA-7, smanjeni imunoglobulini zabilježeni su u 11 % bolesnika liječenih lijekom Yescarta naspram 1 % bolesnika liječenih standardnom terapijom. Smjernice za liječenje vidjeti u dijelu 4.4.

Imunogeničnost

Imunogeničnost lijeka Yescarta procijenjena je pomoću imunoenzimskog testa (engl. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) za detekciju vezivanja protutijela protiv FMC63, protutijela koje nastaje iz anti-CD19 CAR. Jedanaest od 278 bolesnika (4 %) u ispitivanju ZUMA-1 i ZUMA-7 bilo je pozitivno na anti-FMC63 protutijela prije liječenja lijekom Yescarta, a 1 bolesnik (1 %) u ispitivanju ZUMA-7 koji je prije liječenja imao negativan rezultat, imao je nakon liječenja pozitivan rezultat na testu ELISA. Rezultati potvrdnog testa temeljenog na stanicama, u kojem se koristio pravilno smotan i eksprimiran izvanstanični dio CAR-a (ScFv, zglob i linker) pokazali su da su svi bolesnici liječeni lijekom Yescarta koji su imali pozitivan početni test ELISA bili negativni na protutijela u svim vremenskim točkama testiranja. Nema dokaza da se kinetika inicijalne ekspanzije i perzistencije lijeka Yescarta ili sigurnost i učinkovitost primjene lijeka Yescarta u tih bolesnika izmijenila. Na početnom testu ELISA u ispitivanju ZUMA-5, 13 od 116 bolesnika (11 %) bilo je pozitivno na protutijela prije liječenja lijekom Yescarta, dok su u 2 ispitanika koja su prije liječenja imala negativne rezultate, rezultati testa nakon liječenja bili pozitivni. Rezultati potvrdnog testa temeljenog na stanicama pokazali su da su svi bolesnici liječeni lijekom Yescarta koji su imali pozitivan rezultat na testu ELISA bili negativni na protutijela prije, tijekom i nakon liječenja.

Posebna populacija

Iskustva s primjenom lijeka Yescarta u bolesnika u dobi ≥ 75 godina su ograničena. Sigurnost i djelotvornost uglavnom su bile slične kod bolesnika u dobi ≥ 65 godina i bolesnika u dobi < 65 godina liječenih lijekom Yescarta. Ishodi su bili dosljedni kod bolesnika s vrijednosti 0 i 1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i prema spolu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju lijekom Yescarta.

Farmakološka svojstva - Yescarta 10 8stanica

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, antineoplastična stanična i genska

terapija, ATK oznaka: L01XL03 Mehanizam djelovanja

Yescarta, lijek za autolognu imunoterapiju genetički modificiranim T-stanicama, veže se na stanice raka koje izražavaju CD19 i normalne B-stanice. Nakon djelovanja anti-CD19 CAR T-stanica s ciljanim stanicama koje izražavaju CD19, kostimulacijske domene CD28 i CD3-zeta aktiviraju signalne kaskade koje dalje vode do aktivacije T-stanica, proliferacije, preuzimanja efektorske funkcije i izlučivanja upalnih citokina i kemokina. Taj slijed događaja dovodi do apoptoze i nekroze ciljanih stanica koje izražavaju CD19.

Farmakodinamički učinci

Nakon infuzije lijeka Yescarta, procijenjeni su farmakodinamički odgovori mjerenjem prolaznih povećanja vrijednosti citokina, kemokina i drugih molekula u krvi tijekom 4-tjednog intervala. Analizirane su razine citokina i kemokina kao što su IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ i IL2Rα. Najveće povećanje opaženo je u prvih 14 dana nakon infuzije, a razine su se uglavnom vratile na početne vrijednosti u roku od 28 dana.

Analize provedene kako bi se ustanovila povezanost između razina citokina i incidencije CRS-a ili neuroloških događaja pokazale su da su u ispitivanjima ZUMA-1, ZUMA-7 and ZUMA-5 više razine nekoliko imunomodulatornih i proupalnih analita nakon infuzije (vršna vrijednost i AUC u 1. mjesecu) bile povezane s neurološkim pojavama 3. ili višeg stupnja, kao i s CRS-om 3. ili višeg stupnja.

Nakon liječenja očekuje se razdoblje aplazije B-stanica zbog ciljanog učinka lijeka Yescarta na netumorske stanice (engl. on-target, off-tumor effect).

Među 73 bolesnika u ispitivanju ZUMA-1 s procjenjivim uzorcima na početku ispitivanja, postojanje B-stanica moglo se ustanoviti u njih 40 %; aplazija B-stanica opažena u većine bolesnika na početku ispitivanja bila je pripisana prethodnoj terapiji. Nakon liječenja lijekom Yescarta smanjio se udio bolesnika u kojih su se mogle ustanoviti B-stanice: nakon 3 mjeseca B-stanice mogle su se pronaći u njih 20 %, a nakon 6 mjeseci u njih 22 %. Početak oporavka B-stanica prvo je opažen u 9. mjesecu, kad su se B-stanice mogle pronaći u 56 % bolesnika. Taj trend oporavka B-stanica nastavio se i

kasnije, pa su se tako B-stanice mogle ustanoviti u 64 % bolesnika nakon 18 mjeseci te 77 % bolesnika nakon 24 mjeseca. Među 141 bolesnikom u ispitivanju ZUMA-7 s procjenjivim uzorcima na početku ispitivanja, postojanje B-stanica moglo se ustanoviti u njih 57 %. Nakon liječenja lijekom Yescarta, smanjio se udio bolesnika u kojih su se mogle ustanoviti B-stanice: nakon 3 mjeseca

B-stanice mogle su se pronaći u njih 38 %, a nakon 6 mjeseci u njih 41 %. Početak oporavka B-stanica bio je vidljiv u 9. mjesecu kad su se B-stanice mogle pronaći u 58 % bolesnika. Taj trend oporavka

B-stanica nastavio se i kasnije, pa su se tako B-stanice mogle ustanoviti u 64 % bolesnika nakon

18 mjeseci te 84 % bolesnika nakon 24 mjeseca. U ispitivanju ZUMA-5, postojanje B-stanica moglo se ustanoviti u 75 % od 113 bolesnika s FL-om s procjenjivim uzorcima na početku ispitivanja. Nakon liječenja lijekom Yescarta smanjivao se udio bolesnika u kojih se moglo ustanoviti postojanje

B-stanica: nakon 3 mjeseca B-stanice mogle su se pronaći u 40 % bolesnika. S vremenom je opažen

oporavak B-stanica, pri čemu se postojanje B-stanica moglo ustanoviti u 61 % bolesnika nakon 24 mjeseca. Bolesnike se nije moralo pratiti nakon progresije, tako da su većinu bolesnika s procjenjivim uzorcima činili oni s terapijskim odgovorom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Relapsni ili refraktorni DLBCL, PMBCL i DLBCL koji je nastao iz folikularnog limfoma nakon dvije ili više linija sistemske terapije (ZUMA-1)

Ukupno 108 bolesnika liječeno je lijekom Yescarta u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 s jednom skupinom bolesnika s r/r agresivnim ne-Hodgkinovim limfomom (NHL) B-stanica.

Djelotvornost se temeljila na podacima za 101 bolesnika u fazi 2, uključujući histološki potvrđen DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) ili DLBCL nastao iz folikularnog limfoma (N = 16), prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije iz 2008. godine. DLBCL u ispitivanju ZUMA-1 uključivao je bolesnike s DLBCL-om koji nisu drugačije specificirani, s drugim podtipovima DLBCL-a i HGBL-om na osnovi klasifikacije Svjetske zdravstvene organizacije iz 2016. godine. Četrdeset sedam bolesnika bilo je procjenjivo za status MYC-a, BCL-2 i BCL-6. Kod trideset bolesnika pronađen je dvostruki ekspresor DLBCL-a (prekomjerna ekspresija i proteina MYC i

proteina BCL-2); kod 5 bolesnika utvrđen je HGBL s restrukturiranjem gena MYC, BCL-2 ili BCL-6 (s dvostrukom i trostrukom translokacijom); a kod 2 bolesnika zapažen je HGBL koji nije drugačije specificiran. Šezdeset šest bolesnika bilo je procjenjivo za klasifikacije prema staničnom podrijetlu

(B-stanični limfom stanica germinativnog centra [GCB] ili aktivirani B-stanični limfom [ABC]), a od njih je 49 bolesnika imalo tip GCB, a 17 tip ABC.

Podobni bolesnici bili su u dobi ≥ 18 godina s refraktornom bolesti definiranom kao progresivna bolest (engl. progressive disease, PD) ili stabilna bolest (engl. stable disease, SD) kao najbolji odgovor na zadnju liniju terapije ili kao progresija bolesti u 12 mjeseci nakon autologne transplantacije matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT). Bolesnici refraktorni na kemoterapiju ili s relapsom nakon dvije ili više linija sistemske terapije u pravilu nisu bili podobni za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT). Bolesnici su prethodno morali primiti barem terapiju protutijelom anti-CD20 i režim koji sadrži antraciklin. Bolesnici s limfomom središnjeg živčanog sustava, alogeničnom transplantacijom matičnih stanica u anamnezi ili s prethodnom terapijom anti-CD19 CAR ili drugom terapijom genetički modificiranim T-stanicama bili su isključeni. Bolesnici s povijesti poremećaja središnjeg živčanog sustava (kao što su napadaji ili cerebrovaskularna ishemija), srčanom istisnom frakcijom manjom od 50 % ili zasićenosti kisikom manjom od 92 % na sobnom zraku ili autoimunom bolesti koja zahtijeva sistemsku imunosupresiju nisu bili podobni. Medijan trajanja praćenja bio je

63,1 mjesec (još uvijek u tijeku). Sažetak demografskih podataka bolesnika naveden je u tablici 2.

Tablica 2: Sažetak demografskih podataka u fazi 2 ispitivanja ZUMA-1 (analiza 12 mjeseci)

Kategorija	Sve leukafereze (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111)	Svi liječeni (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
Dob (godine)
Medijan (min.; maks.)	58 (23; 76)	58 (23; 76)
≥ 65	23 %	24 %
Muški spol	69 %	67 %

Kategorija	Sve leukafereze (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111)	Svi liječeni (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
Rasa
Bijelci	85 %	86 %
Azijci	4 %	3 %
Crnci	4 %	4 %
ECOG status
ECOG 0	41 %	42 %
ECOG 1	59 %	58 %
Medijan broja prethodnih terapija (min.; maks.)	3 (1; 10)	3 (1; 10)
Bolesnici s refraktornom bolesti do ≥ 2 prethodne linijeterapije	77 %	76 %
Bolesnici s relapsom unutar 1 godine od ASCT-a	20 %	21 %
Bolesnici s međunarodnim prognostičkim indeksom 3/4	46 %	46 %
Bolesnici s III./IV. stadijem bolesti	85 %	85 %

ASCT (engl. autologous stem cell transplant), autologna transplantacija matičnih stanica; ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini; ITT (engl. Intention-to-treat population), populacija planirana za liječenje; mITT (engl. modified intention-to-treat population), modificirana populacija planirana za liječenje.

Lijek Yescarta primijenjen je kao jedna infuzija u ciljnoj dozi od 2 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-stanica/kg nakon režima kemoterapije za limfocitnu depleciju od 500 mg/m² ciklofosfamida intravenski i

30 mg/m² fludarabina intravenski 5., 4. i 3. dana prije primjene lijeka Yescarta. Prijelazna kemoterapija između leukafereze i kemoterapije za limfocitnu depleciju nije bila dopuštena. Svi su bolesnici bili hospitalizirani najmanje 7 dana nakon infuzije lijeka Yescarta radi promatranja.

Od 111 bolesnika podvrgnutih leukaferezi, 101 je primio lijek Yescarta. Devet bolesnika nije liječeno prvenstveno zbog progresivne bolesti ili ozbiljnih štetnih događaja nakon uključivanja i prije primanja stanica. Jedan od 111 bolesnika nije primio lijek zbog pogreške u proizvodnji. Medijan vremena od leukafereze do dostave lijeka bio je 17 dana (raspon: od 14 do 51 dan) dok je medijan vremena od leukafereze do infuzije bio 24 dana (raspon: od 16 do 73 dana). Medijan doze iznosio je 2,0 × 10⁶

anti-CD19 CAR T-stanica/kg. Populacija planirana za liječenje (engl. intent-to-treat population, ITT) bila je definirana kao svi bolesnici kojima je provedena leukafereza, a modificirana populacija planirana za liječenje (engl. modified intent-to-treat population, mITT) kao svi bolesnici koji su primili lijek Yescarta.

Primarna mjera ishoda bila je stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR). Sekundarne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i težinu štetnih događaja. Stopa objektivnog odgovora bila je unaprijed određena za testiranje prva 92 liječena bolesnika, i bila je značajno viša od unaprijed određene stope od 20% (P < 0,0001).

U primarnoj analizi, na temelju modificirane populacije planirane za liječenje (praćenje u trajanju od najmanje 6 mjeseci) stopa objektivnog odgovora iznosila je 72 %, a stopa potpunog odgovora

(engl. complete response, CR) 51 %, kako je utvrdilo nezavisno povjerenstvo za procjenu. U analizi podataka nakon 12 mjeseci praćenja (tablica 3) ORR je bio 72 %, a stopa CR-a 51 %. Medijan vremena do odgovora bio je 1,0 mjeseci (raspon: od 0,8 do 6,3 mjeseca). DOR je bio dulji u bolesnika koji su postigli CR u usporedbi s bolesnicima kojima je najbolji odgovor bio djelomičan odgovor (engl. partial response, PR). Od 52 bolesnika koji su postigli CR, 7 bolesnika imalo je SD dok je

9 bolesnika imalo PR na početnoj procjeni tumora te su postigli CR tek nakon 6,5 mjeseci. Oba rezultata ORR-a unutar skupine s PMBCL-om i DLBCL-om nastalim iz folikularnog limfoma iznosila su 88 %. Stope CR-a bile su 75 % odnosno 56 %. Rezultat ORR-a za 111 bolesnika u populaciji planiranoj za liječenje iznosio je 66 %, dok je CR iznosio 47 %. Drugi ishodi bili su u skladu s onima u modificiranoj populaciji planiranoj za liječenje.

U analizi podataka nakon 24 mjeseca praćenja, na temelju modificirane populacije planirane za liječenje (rezultati nezavisnog povjerenstva za procjenu), stopa ORR-a zadržala se na 74 %, a stopa CR-a na 54 %. Medijan vremena do odgovora bio je 1,0 mjeseci (raspon: od 0,8 do 12,2 mjeseca). DOR je bio dulji u bolesnika koji su postigli CR u usporedbi s bolesnicima kojima je najbolji odgovor

bio PR (tablica 3). Od 55 bolesnika koji su postigli CR, 7 bolesnika imalo je SD, dok je 10 bolesnika imalo PR na početnoj procjeni tumora te su postigli CR tek 12 mjeseci nakon infuzije lijeka Yescarta. Medijan trajanja odgovora i medijan ukupnog preživljenja još nisu bili postignuti (tablica 3). U analizi podataka nakon 36 mjeseci (medijan praćenja tijekom ispitivanja od 39,1 mjesec) medijan OS-a iznosio je 25,8 mjeseci te je 47 bolesnika (47 %*) još bilo živo. U analizi podataka nakon 48 mjeseci (medijan praćenja tijekom ispitivanja od 51,1 mjesec) medijan OS-a iznosio je 25,8 mjeseci te su

43 bolesnika (44 %*) još bila živa. U analizi podataka nakon 60 mjeseci (medijan praćenja tijekom ispitivanja iznosio je 63,1 mjesec) medijan OS-a iznosio je 25,8 mjeseci te je 42 bolesnika (43 %*) još bilo živo.

*Kaplan-Meierove procjene 3-godišnjih, 4-godišnjih i 5-godišnjih stopa ukupnog preživljenja iznosile su 47 %, 44 % odnosno 43 %.

U fazi 1 ispitivanja ZUMA-1 liječeno je 7 bolesnika. Pet je bolesnika odgovorilo, uključujući 4 s

CR-om. U analizi podataka nakon 12 mjeseci praćenja, u 3 se bolesnika CR zadržao 24 mjeseca nakon infuzije lijeka Yescarta. U analizi podataka nakon 24 mjeseca praćenja, u ta se 3 bolesnika CR zadržao 30 do 35 mjeseci nakon infuzije lijeka Yescarta.

Tablica 3: Sažetak rezultata djelotvornosti za fazu 2 ispitivanja ZUMA-1

Kategorija	Sve leukafereze (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111)		Svi liječeni (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
	analiza nakon12 mjeseci	analiza nakon24 mjeseca	analiza nakon12 mjeseci	analiza nakon24 mjeseca
ORR (%) [95 % CI]	66 (56; 75)	68 (58; 76)	72 (62; 81)	74 (65; 82)
CR (%)	47	50	51	54
DOR^a, medijan (raspon) u mjesecima	14,0 (0,0; 17,3)	NP (0,0; 29,5)	14,0 (0,0; 17,3)	NP (0,0; 29,5)
DOR^a, CR, medijan (raspon) u mjesecima	NP (0,4; 17,3)	NP (0,4; 29,5)	NP (0,4; 17,3)	NP (0,4; 29,5)
OS, medijan (mjeseci) [95 % CI]	17,4 (11,6; NP)	17,4 (11,6; NP)	NP (12,8; NP)	NP (12,8; NP)
6 mjeseci OS (%) [95 % CI]	81,1 (72,5; 87,2)	81,1 (72,5; 87,2)	79,2 (69,9; 85,9)	79,2 (69,9; 85,9)
9 mjeseci OS (%) [95 % CI]	69,4 (59,9; 77,0)	69,4 (59,9; 77,0)	69,3 (59,3; 77,3)	69,3 (59,3; 77,3)
12 mjeseci OS (%) [95 % CI]	59,3 (49,6; 67,8)	59,5 (49,7; 67,9)	60,4 (50,2; 69,2)	60,4 (50,2; 69,2)
24 mjeseca OS (%) [95 % CI]	nije primjenjivo	47,7 (38,2; 56,7)	nije primjenjivo	50,5 (40,4; 59,7)

CI (engl. confidence interval), interval pouzdanosti; CR (engl. complete response), potpuni odgovor; DOR (engl. duration of response), trajanje odgovora; ITT (engl. intention-to-treat), populacija planirana za liječenje; mITT (engl. modified intention-to-treat), modificirana populacija planirana za liječenje; NP = nije procjenjivo (nije postignuto); ORR (engl. objective response rate), stopa objektivnog odgovora; OS (engl. overall survival), ukupno preživljenje.

a Trajanje odgovora bilo je cenzurirano u vrijeme transplantacije matičnih stanica za bolesnike u kojih je transplantacija matičnih stanica provedena dok su imali odgovor.

Napomena: U analizi nakon 12 mjeseci medijan praćenja iznosio je 15,1 mjesec. U analizi nakon 24 mjeseca medijan praćenja iznosio je 27,1 mjesec. Ukupno preživljenje odnosi se na razdoblje od datuma leukafereze (ITT) ili infuzije lijeka Yescarta (mITT) do smrti zbog bilo kojeg uzroka.

SCHOLAR-1

Provedena je retrospektivna, objedinjena analiza ishoda na razini bolesnika s refraktornim agresivnim NHL-om (N = 636) (Crump et al., 2017.) kako bi se dobila potvrda za unaprijed određenu kontrolnu stopu odgovora od 20 % i povijesni kontekst za tumačenje rezultata ispitivanja ZUMA-1. Analiza je uključivala bolesnike koji nisu odgovorili (SD ili PD) na zadnju liniju terapije ili koji su imali relaps u 12 mjeseci nakon ASCT-a. Procijenjen je odgovor i preživljenje nakon liječenja dostupnom standardnom terapijom. ORR je bio 26 % [95 % CI (21; 31)] dok je stopa CR-a bila

7 % [95 % CI (3; 15)], s medijanom OS-a od 6,3 mjeseca.

DLBCL i HGBL koji je u relapsu unutar 12 mjeseci od završene prve linije imunokemoterapije ili je na nju refraktoran (ZUMA-7)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Yescarta u odraslih bolesnika s r/r B-velikostaničnim limfomom (LBCL) dokazane su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 3 (ZUMA-7). Bolesnicima uključenim u ispitivanje većinom je bio dijagnosticiran podtip DLBCL i HGBL na

temelju klasifikacije Svjetske zdravstvene organizacije iz 2016. godine. Svi bolesnici primili su prvu liniju kemoterapije temeljenu na rituksimabu i antraciklinu. Ukupno 359 bolesnika randomizirano je u omjeru 1:1 u skupinu koja je primila jednu infuziju lijeka Yescarta ili u skupinu koja je liječena terapijom standardne skrbi (SOCT) (definirano kao 2 do 3 ciklusa standardne imunokemoterapije

[R-ICE, R-DHAP ili R-DHAX, R-ESHAP ili R-GDP] nakon koje je slijedila visokodozna terapija (engl. high-dose therapy, HDT) i ASCT u onih s odgovorom bolesti). Randomizacija je bila stratificirana na temelju odgovora na prvu liniju terapije (primarno refraktoran naspram relapsa

≤ 6 mjeseci nakon prve linije terapije naspram relapsa > 6 i ≤ 12 mjeseci nakon prve linije terapije) i prema međunarodnom prognostičkom indeksu (MPI) prilagođenom za dob (od 0 do 1 naspram od 2 do 3) za drugu liniju terapije prema procjeni u vrijeme probira. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s prethodnim HSCT-om, otkrivenim malignim stanicama u cerebrospinalnom likvoru ili metastazama u mozgu, s rezultatom ECOG funkcionalnog statusa od 2 ili većim i limfomom središnjeg živčanog sustava u anamnezi. Isključeni su bolesnici s aktivnim ili ozbiljnim infekcijama, no bolesnici s jednostavnim infekcijama mokraćnog sustava i nekompliciranim bakterijskim faringitisom mogli su sudjelovati ako je postojao odgovor na aktivno liječenje.

Nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju, lijek Yescarta primijenjen je kao jedna intravenska infuzija u ciljnoj dozi od 2 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-stanica/kg (maksimalna doza: 2 × 10⁸ stanica). Režim limfocitne deplecije sastojao se od ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m² intravenski i fludarabina u dozi od 30 mg/m² intravenski, oba primijenjena 5., 4. i 3. dana prije lijeka Yescarta. Bolesnicima s velikim tumorskim opterećenjem na probiru mogla se između leukafereze i kemoterapije za limfocitnu depleciju primijeniti prijelazna terapija koja ne mijenja tijek bolesti, ograničena na kortikosteroide.

U ukupnoj populaciji u ispitivanju medijan dobi bio je 59 godina (raspon: od 21 do 81 godine); 66 % bili su muškarci, a 83 % bijelci. Sedamdeset četiri posto bolesnika imalo je primarno refraktoran LBLC, a u 26 % bolesnika nastupio je relaps unutar 12 mjeseci od prve linije terapije. Za drugu liniju terapije bolesnici su imali rezultat MPI prilagođen za dob od 0 do 1 (55 %) ili od 2 do 3 (45 %) i ECOG funkcionalni status 0 (54 %) ili 1 (46 %).

Bolesnici u skupini koja je primila lijek Yescarta i skupini SOCT bili su kategorizirani kao DLBCL koji nije drugačije specificiran / bez druge moguće klasifikacije (126 bolesnika odnosno

120 bolesnika); DLBCL koji je nastao iz folikularnog limfoma (19 bolesnika odnosno 27 bolesnika); HGBL s preuredbom gena MYC, BCL2 i/ili BCL6 (s dvostrukom ili trostrukom translokacijom)

(31 bolesnik odnosno 25 bolesnika) ili HGBL koji nije drugačije specificiran (1 bolesnik u skupini SOCT); preostali ispitanici kategorizirani su kao „nije potvrđeno”, „nedostaju” ili „drugo”.

Od 180 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primila lijek Yescarta, 178 bolesnika bilo je podvrgnuto leukaferezi, a 170 ih je primilo lijek Yescarta. Među liječenim bolesnicima njih 60 (33 %) primilo je prijelaznu terapiju kortikosteroidima. Nije bilo nikakavih grešaka u proizvodnji. Osam bolesnika (4 %) nije bilo liječeno nakon provedene leukafereze prvenstveno zbog progresivne bolesti, ozbiljnih štetnih događaja ili smrti. Medijan vremena od leukafereze do isporuke lijeka bio je 13 dana (raspon: od 10 do 24 dana), a od leukafereze do infuzije lijeka Yescarta 26 dana (raspon: od 16 do

52 dana). Medijan doze iznosio je 2,0 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-stanica/kg. Svih 170 bolesnika koji su primili lijek Yescarta praćeno je u zdravstvenoj ustanovi najmanje 7 dana. Od 179 bolesnika randomiziranih u skupinu SOCT, 64 bolesnika (36 %) primilo je visokodoznu terapiju ASCT-om.

Mjera primarnog ishoda bila je preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) na temelju zaslijepljene centralne procjene. Ključne mjere sekundarnog ishoda bile su ORR i OS. Sažetak rezultata djelotvornosti u ukupnoj populaciji prikazan je u tablici 4, a Kaplan-Meierove krivulje za EFS i OS prikazane su na slici 1 odnosno slici 2. EFS za 24-mjesečno razdoblje iznosio je

40,5 % [95 % CI: 33,2; 47,7] u skupini koja je primila lijek Yescarta i 16,3 % [95 % CI: 11,1; 22,2] u skupini SOCT. U vrijeme primarne analize EFS-a, medijan preživljenja bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS) iznosio je prema centralnoj procjeni u skupini koja je primila lijek Yescarta 14,7 mjeseci (95 % CI: 5,4; NP) u usporedbi s 3,7 mjeseci (95 % CI: 2,9; 5,3) u skupini SOCT (HR: 0,490 [95 % CI: 0,368; 0,652]). U vrijeme primarne analize EFS-a, medijan trajanja ispitivanja iznosio je 24,9 mjeseci, dok je u vrijeme primarne analize OS-a iznosio 47,2 mjeseca.

Primarna analiza OS-a provedena je u vrijeme određeno planom ispitivanja, tj. 5 godina od uključenja prvog ispitanika. Dokazano je statistički značajno poboljšanje OS-a u prilog lijeku Yescarta (vidjeti tablicu 4). Procijenjene stope OS-a nakon 48 mjeseci iznosile su 54,6 % u skupini koja je primila lijek Yescarta i 46,0 % u skupini SOCT. Pedeset sedam posto bolesnika primilo je staničnu imunoterapiju nakon izostanka terapijskog odgovora ili relapsa nakon randomizacije u skupinu SOCT.

Dosljedna djelotvornost u prilog lijeku Yescarta uglavnom je opažena u odabranim podskupinama uključujući odgovor na prvu liniju terapije, rezultat MPI-ja prilagođenog za dob za drugu liniju, ECOG funkcionalni status, dob, status limfoma s dvostrukom ekspresijom i podtip HGBL-a (vidjeti sliku 3). Među bolesnicima s HGBL-om prema središnjem laboratoriju, Yescarta je pokazala poboljšanje EFS-a u usporedbi sa SOCT-om (HR: 0,285 [95 % CI: 0,137; 0,594]). U bolesnika liječenih lijekom Yescarta, ORR je iznosio 81 % (95 % CI: 62,5 %; 92,5 %), a stopa CR-a bila je 68 % (95 % CI: 48,6 %; 83,3 %) u odnosu na 42 % (95 % CI: 23,4 %; 63,1 %) odnosno 23 % (95 % CI:

9,0 %; 43,6 %) u skupini SOCT. Prema središnjem laboratoriju, u bolesnika s HGBL-om OS HR za

lijek Yescarta naspram SOCT-a iznosio je 0,735 [95 % CI: 0,338; 1,600].

Tablica 4. Sažetak rezultata djelotvornosti u ispitivanju ZUMA-7

	YescartaN = 180	Terapija standardne skrbiN = 179
EFSa
Broj događaja (%)	108 (60)	144 (80)
Medijan, mjeseci [95 % CI]^b	8,3 [4,5; 15,8]	2,0 [1,6; 2,8]
Stratificiran omjer hazarda [95 % CI]	0,398 [0,308; 0,514]
Stratificirana log-rang p-vrijednost^c	<0,0001
ORR (%) [95 % CI]a	83 [77,1; 88,5]	50 [42,7; 57,8]
Omjer izgleda [95 % CI]	5,31 [3,08; 8,90]
Stratificirana p-vrijednost CMH testa^c	<0,0001
Stopa potpunog odgovora (%)	65 [57,6; 71,9]	32 [25,6; 39,8]
Stopa djelomičnog odgovora (%)	18 [13,0; 24,8]	18 [12,6; 24,3]
OSd
Broj događaja (%)	82 (46)	95 (53)
Medijan OS, mjeseci [95 % CI]^b	ND (28,6; NP)	31,1 (17,1; NP)
Stratificiran omjer hazarda [95 % CI]	0,726 (0,540; 0,977)
Stratificirana log-rang p-vrijednost^c,e	0,0335

CI, interval pouzdanosti; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; EFS (engl. event-free survival), preživljenje bez događaja; NP, nije procjenjivo; ND, nije dosegnuto; ORR (engl. objective response rate), stopa objektivnog odgovora; OS, ukupno preživljenje

Prema središnjoj procjeni provedenoj u vrijeme primarne analize EFS-a.
Kaplan-Meierova metoda
P-vrijednosti su dvostrane. Stratificirani log-rang test ili stratificirani CMH prilagođen za odgovor na prvu liniju terapije (primarni refraktorni naspram relapsa ≤ 6 mjeseci nakon prve linije terapije naspram relapsa > 6 i ≤ 12 mjeseci nakon prve linije terapije) i međunarodni prognostički indeks (engl. International Prognostic Index) prilagođen za dob nakon druge linije terapije (0 do 1 naspram 2 do 3).
Prema procjeni provedenoj u vrijeme primarne analize OS-a (pet godina od uključenja prvog ispitanika).
P-vrijednost uspoređena je s 0,0482, dvostranom granicom za djelotvornost (razina značajnosti) u primarnoj analizi OS-a.

Aksi-cel (N = 180): SOCT (N = 179):

Medijan [95 % Cl] 8,3 (4,5; 15,8)

2,0 (1,6; 2,8)

Stratif. HR [95 % Cl] Stratif. p-vrijednost 0,398 (0,308; 0,514) < 0,0001

Slika 1. Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez događaja u ispitivanju ZUMA-7

Cenzurirano ○ Aksi-cel + SOCT

Vjerojatnost odsutnosti događaja (%)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

	—————— Aksi-cel	- SOCT
Ispitanici pod rizikomAksi-cel 180 174 163 145 106 98	92 92 91 89 87 85 85 83 82	77 74 74 67 57 52 46 40	36	26 14 12 12 12 10	6 0
SOCT 179 151 86 70 54 50	45 42 38 32 32 30 29 27 27	25 25 25 24 21 20 18 12	10	9 7 7 6 6 6	3 1 1 1	0

CI, interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio), omjer hazarda; SOCT (engl. standard of care treatment), standardno liječenje

Aksi-cel (N= 180):

SOCT (N= 179):

Medijan (95 % Cl) ND (28,6; NP)

31,1 (17,1; NP)

Stratif. HR (95 % Cl) Stratif. p-vrijednost 0,726 (0,540; 0,977) 0,0335

Vjerojatnost preživljenja (%)

Slika 2. Kaplan-Meierov dijagram ukupnog preživljenja u ispitivanju ZUMA-7

Cenzurirano ○ Aksi-cel + SOCT

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Aksi-cel SOCT

Ispitanici pod rizikom

Aksi-cel SOCT

CI, interval pouzdanosti; HR, omjer hazarda; NP, nije procjenjivo; SOCT, standardno liječenje

Napomena: ispitanici koji nisu odgovorili na SOCT mogli su poslije primiti terapiju za liječenje limfoma uključujući

anti-CD19 CAR T-staničnu terapiju izvan uvjeta plana ispitivanja.

Slika 3. Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za preživljenje bez događaja u odabranim podskupinama u ispitivanju ZUMA-7

Aksikaptagen ciloleucel

Standardna skrb

Podskupina događaj/N (%) događaj/N (%) HR (95 % Cl)

Ukupno	108/180 (60)	144/179 (80)	0,398 (0,308; 0,514)
Dob
< 65	81/129 (63)	96/121 (79)	0,490 (0,361; 0,666)
≥ 65	27/51 (53)	48/58 (83)	0,276 (0,164; 0,465)
ECOG funkcionalni status
0	59/95 (62)	76/100 (76)	0,504 (0,356; 0,713)
1	49/85 (58)	68/79 (86)	0,292 (0,195; 0,436)
MPI rezultat prilagođen za dob za drugu liniju prema IXRS u
0–1	54/98 (55)	73/100 (73)	0,407 (0,285; 0,582)
2–3	54/82 (66)	71/79 (90)	0,388 (0,269; 0,561)
Odgovor na prvu liniju terapije prema IXRS u
Primarno refraktoran	85/133 (64)	106/131 (81)	0,426 (0,319; 0,570)
Relaps ≤ 12 mjeseci od prve linije terapije	23/47 (49)	38/48 (79)	0,342 (0,202; 0,579)
Status dvostruke ekspresije prema središnjem laboratoriju

Aksikaptagen ciloleucel bolje

SOCT bolje

Limfom s dvostrukom ekspresijom 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268; 0,671)

Tip bolesti prema središnjem laboratoriju

DLBCL nije specificiran drugačije / bez druge moguće klasifikacije 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325; 0,603)

HGBL s preuredbom MYC i BCL2 i/ili BLCL6 ili bez nje 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137; 0,594)

0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5

CI, interval pouzdanosti; HR, omjer hazarda; IxRS, interaktivni glasovni/mrežni sustav odgovora; SOCT, standardno liječenje

Napomena: U vrijeme primarne analize EFS-a, tip bolesti određivan u središnjem laboratoriju bio je potvrđen u 303 od 359 bolesnika. Preostale bolesnike središnji laboratorij kategorizirao je kao „nije potvrđeno”, „nedostaje” ili „drugo”.

Lijek Yescarta imao je dosljedno koristan učinak na OS u svim klinički relevantnim podskupinama.

Refraktorni ili relapsni FL nakon tri ili više linija sistemske terapije (ZUMA-5)

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Yescarta u odraslih bolesnika s FL-om procijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom bolesnika koja je uključivala bolesnike s r/r FL-om, na temelju klasifikacije Svjetske zdravstvene organizacije iz 2016. godine.

Podobni bolesnici bili su u dobi ≥ 18 godina s refraktornom bolesti nakon 2 ili više linija prethodne terapije. Prethodna terapija morala je uključivati anti-CD20 monoklonsko protutijelo u kombinaciji s alkilirajućim agensom (monoterapija anti-CD20 protutijelom nije se računala kao linija terapije u određivanju podobnosti). Bolesnici sa stabilnom bolešću (bez relapsa) > 1 godine nakon završetka zadnje terapije nisu se smatrali podobnim. Bolesnici s limfomom središnjeg živčanog sustava, alogeničnom transplantacijom matičnih stanica u anamnezi ili s prethodnom terapijom anti-CD19 CAR ili drugom prethodnom terapijom genetički modificiranim T-stanicama bili su isključeni.

Podobni nisu bili ni bolesnici s anamnezom poremećaja središnjeg živčanog sustava (kao što su napadaji ili cerebrovaskularna ishemija), srčanom istisnom frakcijom lijeve klijetke manjom od 50 % ili zasićenosti kisikom manjom od 92 % na sobnom zraku ili autoimunom bolesti koja zahtijeva sistemsku imunosupresiju. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s aktivnim ili ozbiljnim infekcijama i bolesnici s FL-om 3.b stupnja. Stvarno trajanje praćenja bilo je 25,9 mjeseci (raspon:

od 0,3 do 44,3 mjeseca, još uvijek u tijeku). Sažetak demografskih podataka bolesnika naveden je u tablici 5.

U vrijeme primarne analize u ispitivanje je bilo uključeno (tj. oni kojima je provedena leukafereza) 122 bolesnika s FL-om uključujući 75 bolesnika koji su primili 3 ili više linija prethodne terapije. U razdoblju između završetka prikupljanja podataka za primarnu analizu i završetka prikupljanja podataka za analizu 24-mjesečnog praćenja, nijedan dodatni bolesnik s FL-om nije bio uključen u ispitivanje ili liječen lijekom Yescarta.

Tablica 5: Sažetak demografskih podataka bolesnika s FL-om iz ispitivanja ZUMA-5 (24-mjesečna analiza)

Kategorija	Sve leukafereze(N = 122)	Sve leukafereze s ≥ 3 linije terapije (N = 75*)
Dob (godine)
Medijan (min.; maks.)	60 (34; 79)	60 (34; 79)
≥ 65	30 %	31 %
Muški spol	60 %	63 %
Rasa
Bijelci	93 %	93 %
Azijci	2 %	4 %
Crnci	2 %	1 %
ECOG status
ECOG 0	63 %	59 %
ECOG 1	37 %	41 %
Velika tumorska masa definirana premakriterijima skupine GELF	52 %	57 %
Medijan broja prethodnih terapija (min.; maks.)	3 (1; 10)	4 (3; 10)
Bolesnici s refraktornom bolesti do ≥ 2 linije prethodne terapije	30 %	24 %
Bolesnici s III./IV. stadijem bolesti	86 %	86 %
Bolesnici s prethodnom autolognom transplantacijom matičnih stanica	25 %	29 %
Prethodno liječenje inhibitorom PI3K	26 %	40 %
Vrijeme od prve terapije kombinacijomanti-CD20 i kemoterapije do relapsa< 24 mjeseca	54 %	51 %

ECOG, prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini; GELF, Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires.

* Svi bolesnici s lokalno potvrđenom dijagnozom, uključujući 60 bolesnika s centralizirano potvrđenom dijagnozom. Broj

bolesnika podvrgnutih leukaferezi (n = 75) i liječenih bolesnika (n = 73).

Lijek Yescarta primijenjen je kao jedna intravenska infuzija u ciljnoj dozi od

2 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-stanica/kg nakon režima kemoterapije za limfocitnu depleciju od

500 mg/m² ciklofosfamida intravenski i 30 mg/m² fludarabina intravenski, oba primijenjena 5., 4. i

3. dana prije lijeka Yescarta. Svi su bolesnici bili hospitalizirani najmanje 7 dana nakon infuzije lijeka Yescarta radi promatranja. Primjena lijeka Yescarta i kasnije praćenje provodilo se dosljedno u oba ispitivanja, ZUMA-5 i ZUMA-1.

Primarna analiza provedena je kad je najmanje 80 bolesnika s FL-om, uzastopno uključenih u ispitivanje, ispunilo najmanje 12 mjeseci praćenja od prve procjene odgovora. Mjera primarnog ishoda bio je ORR. Mjere sekundarnog ishoda obuhvaćale su stopu CR-a, ORR i CR u bolesnika koji su primili 3 ili više linija prethodne terapije, DOR, OS i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) te incidenciju štetnih događaja. Tri od 122 bolesnika s FL-om uključena u ispitivanje u vrijeme primarne analize nisu bila liječena, prvenstveno zbog nepodobnosti, zbog potpune remisije ili smrti prije liječenja.

Analiza podataka 24-mjesečnog praćenja provedena je kada je najmanje 80 bolesnika s FL-om praćeno najmanje 24 mjeseca nakon infuzije.

U vrijeme analize podataka 24-mjesečnog praćenja, nijedan dodatni bolesnik nije bio podvrgnut leukaferezi niti je bio liječen lijekom Yescarta. Nije bilo nikakvih grešaka u proizvodnji. Medijan vremena od leukafereze do izrade lijeka bio je 12 dana (raspon: od 10 do 37 dana), medijan vremena od leukafereze do isporuke lijeka bio je 17 dana (raspon: od 13 do 72 dana), dok je medijan vremena od leukafereze do infuzije lijeka Yescarta bio 27 dana (raspon: od 19 do 330 dana). Medijan doze iznosio je 2,0 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-stanica/kg.

U vrijeme završetka prikupljanja podataka za primarnu analizu, u ispitivanje su bila uključena

122 bolesnika s FL-om. Među 75 bolesnika s FL-om uključenih u ispitivanje, koji su primili 3 ili više

linija prethodne terapije, ORR je iznosio 91 %, a stopa CR-a bila je 77 %.

Analiza podataka 24-mjesečnog praćenja provedena je za 122 bolesnika s FL-om, pri čemu je njih 119 bilo liječeno lijekom Yescarta. Od tih 122 bolesnika s FL-om, 75 je primilo 3 ili više linija prethodne terapije, što je dovelo do ORR-a od 91 % i stope CR-a od 77 %. Medijan vremena do odgovora bio je 1 mjesec (raspon: od 0,8 do 3,1 mjesec), medijan DOR-a bio je 38,6 mjeseci, a udio bolesnika s odgovorom koji su održali odgovor nakon 24 mjeseca iznosio je 62 %. PR je u početku postiglo 29 od 75 bolesnika s FL-om koji su primili 3 ili više linija prethodne terapije, a od toga je broja 19 bolesnika kasnije postiglo CR. Analiza podskupina uključivala je ORR u refraktornih bolesnika (88 %), rezultat međunarodnog prognostičkog indeksa za folikularne limfome (engl. Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) ≥ 3 (94 %), veliko tumorsko opterećenje (91 %), progresiju bolesti unutar 24 mjeseca od prve imunoterapije (89 %) i prethodno liječenje inhibitorom

PI3K (90 %). Ključni rezultati djelotvornosti za bolesnike s FL-om s 3 ili više linija prethodne terapije

sažeto su navedeni u tablici 6.

Tablica 6: Sažeti prikaz rezultata djelotvornosti u svih bolesnika s FL-om i 3 ili više linija prethodne terapije uključenih u ispitivanje ZUMA-5 (24-mjesečna analiza)

Kategorija	Sve leukafereze (ITT)N = 75*
ORR^a (%)	91 %
[95 % CI]	(82; 96)
CR (%)	77 %
PR (%)	13 %
DOR^b, medijan u mjesecima	38,6
[95 % CI]	(24,7; NP)
(raspon)	(0,0; 38,6)
Stalni odgovor (n)	42
Stopa nastavljene remisije^b % [95 % CI]
12-mjesečna	79,5 (67,2; 87,6)
18-mjesečna	75,5 (62,5; 84,6)
24-mjesečna	67,6 (52,7; 78,7)

CI, interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR, potpuni odgovor (engl. complete response); DOR, trajanje odgovora (engl. duration of response); ITT, populacija planirana za liječenje (engl. intention-to-treat); NP, nije procjenjivo; ORR, objektivni odgovor (engl. objective response); PR, djelomični odgovor (engl. partial response)

Prema Lugano klasifikaciji međunarodne radne skupine (Cheson 2014.), kako je procijenilo nezavisno povjerenstvo za radiološku ocjenu.
Mjereno od datuma prvog objektivnog odgovora do datuma progresije ili smrti.

* Svi bolesnici s lokalno potvrđenom dijagnozom, uključujući 60 bolesnika s centralizirano potvrđenom dijagnozom. Broj bolesnika podvrgnutih leukaferezi (n = 75) i liječenih bolesnika (n = 73).

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja za DOR u skupini u kojoj su svi podvrgnuti leukaferezi, bolesnici s objektivnim odgovorom (bolesnici s FL-om koji su primili 3 ili više linija prethodne terapije, 24-mjesečna analiza, nezavisno povjerenstvo za procjenu)

CENZURIRANO ∆ FL

Medijan [95 % Cl] FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE]

Vjerojatnost odsutnosti događaja (%)

Vrijeme (mjeseci)

—————— FL

Ispitanici izloženi riziku

FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0

CI, interval pouzdanosti; NP, nije procjenjivo

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Yescarta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju neoplazmi zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Lijek Yescarta sadrži ljudske autologne T-stanice. Očekivani rezidualni produkti uobičajeni su produkti raspada stanica koji su rezultat prirodnih mehanizama uklanjanja tvari iz stanica. Stoga se očekuje da će CAR T-stanice dane infuzijom s vremenom biti uklonjene.

Stanična kinetika

Nakon infuzije lijeka Yescarta anti-CD19 CAR T-stanice pokazale su na početku brzu ekspanziju poslije koje je, do 3. mjeseca, slijedilo smanjenje do razina blizu početnih. Vršne razine anti-CD19 CAR T-stanica pojavile su se u prvih 7 do 14 dana nakon dana infuzije lijeka Yescarta. Dob (raspon: od 21 do 80 godina) i spol nisu imali značajan utjecaj na AUC i vršne vrijednosti lijeka Yescarta.

Među bolesnicima u ispitivanju ZUMA-1 medijan vršne razine anti-CD19 CAR T-stanica u krvi bio je

38,3 stanica/µl (raspon: 0,8 ‒ 1513,7 stanica/μl), što se smanjilo na medijan od 2,1 stanica/µl do

1 mjeseca (raspon: 0 ‒ 167,4 stanica/μl) i na medijan od 0,4 stanice/µl do 3 mjeseca

(raspon 0 ‒ 28,4 stanica/μl) nakon infuzije lijeka Yescarta. Među bolesnicima u ispitivanju ZUMA-7 medijan vršne razine anti-CD19 CAR T-stanica u krvi iznosio je 25,84 stanice/μl (raspon: od 0,04 do 1173,25 stanica/μl), a onda se razina smanjivala prema početnoj razini u bolesnika koje se moglo procijeniti do 3 mjeseca (0,35 stanica/μl; raspon: od 0,00 do 28,44 stanica/μl), ali se još uvijek mogla detektirati u 12 od 30 bolesnika koje se moglo procijeniti do 24 mjeseca nakon liječenja.

Među bolesnicima u ispitivanju ZUMA-5 medijan vršne razine anti-CD19 CAR T-stanica u krvi bio je 37,6 stanica/µl (raspon: 0,5 ‒ 1415,4 stanica/μl). Medijan vremena do vršne razine anti-CD19 CAR

T-stanica u krvi bio je 8 dana nakon infuzije (raspon: od 8 do 371 dan). Do isteka 3 mjeseca razine anti-CD19 CAR T-stanica smanjile su se gotovo do početnih razina, do medijana od 0,3 stanice/µl (raspon: 0 ‒ 15,8 stanica/μl).

Među bolesnicima u ispitivanju ZUMA-1 broj anti-CD19 CAR T-stanica u krvi bio je pozitivno povezan s objektivnim odgovorom (CR ili PR). Medijan vršne razine anti-CD19 CAR T-stanica u bolesnika s odgovorom (N = 71) bio je 216 % viši u usporedbi s odgovarajućom razinom u bolesnika bez odgovora (N = 25) (43,6 stanica/μl naspram 20,2 stanica/μl). Medijan vrijednosti AUC^0-28 u bolesnika s odgovorom (N = 71) bio je 253 % odgovarajuće razine u bolesnika bez odgovora (N = 25) (562 dana × stanice/μl naspram 222 dana × stanice/μl).

Među bolesnicima u ispitivanju ZUMA-7 broj anti-CD19 CAR T-stanica u krvi bio je pozitivno povezan s objektivnim odgovorom (CR ili PR). Medijan vršne razine anti-CD19 CAR T-stanica u bolesnika s odgovorom (n = 142) bio je oko 275 % viši u usporedbi s odgovarajućom razinom u bolesnika bez odgovora (n = 20) (28,9 stanica/μl naspram 10,5 stanica/μl). Medijan vrijednosti

AUC^0-28 u bolesnika s odgovorom (n = 142) bio je oko 417 % viši od odgovarajuće razine u bolesnika bez odgovora (n = 20) (292,9 dana × stanice/μl naspram 70,1 dan × stanice/μl).

Među bolesnicima s FL-om u ispitivanju ZUMA-5 medijan vršnih razina anti-CD19 CAR T-stanica u krvi u bolesnika s odgovorom (n = 112) naspram bolesnika koji nisu imali odgovor (n = 5) bio je 38,0 stanica/μl odnosno 31,3 stanica/μl. Medijan vrijednosti AUC^0-28 u bolesnika s odgovorom

naspram bolesnika koji nisu imali odgovor bio je 454,8 stanica/μl•dani odnosno 247,1 stanica/μl•dani. Ispitivanja lijeka Yescarta u bolesnika s oštećenjem jetrene i bubrežne funkcije nisu provedena.

Farmaceutski podaci - Yescarta 10 8stanica

Popis pomoćnih tvari

Cryostor CS10 (sadrži DMSO)

natrijev klorid

ljudski albumin

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Rok valjanosti

1 godina

Nakon završenog odmrzavanja lijek Yescarta stabilan je do 3 sata na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C). Međutim, s infuzijom lijeka Yescarta mora se započeti u roku od 30 minuta od završenog odmrzavanja, a ukupno vrijeme infuzije ne smije premašiti 30 minuta.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek Yescarta mora se čuvati na temperaturi ≤ -120 °C i lijek mora ostati zamrznut sve dok bolesnik ne bude spreman za infuziju kako bi se osiguralo da se vijabilne žive autologne stanice mogu primijeniti bolesniku.

Yescarta se može jednokratno čuvati na temperaturi od -80 °C (± 10 °C) najdulje 90 dana. Nakon čuvanja na temperaturi od -80 °C (± 10 °C), lijek se mora upotrijebiti u roku od 90 dana ili do isteka označenog roka valjanosti, ovisno o tome što nastupi prije. Nakon isteka tih razdoblja, lijek se ne smije upotrebljavati i mora se baciti.

Odmrznuti lijek ne smije se ponovno zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećica od etilenvinilacetata za kriopohranu sa zatvorenom dodatnom cijevi i dva dostupna priključka sadrži približno 68 ml stanične disperzije.

Jedna vrećica za kriopohranu zasebno je pakirana u kazetu za isporuku.

Posebne mjere za zbrinjavanje

i druga rukovanja lijekom

Zračenje može dovesti do inaktivacije lijeka.

Mjere opreza koje je potrebno provesti prije rukovanja ili primjene lijeka

Unutar ustanove lijek Yescarta treba prenositi u zatvorenim, nelomljivim, nepropusnim spremnicima.

Ovaj lijek sadrži ljudske krvne stanice. Zdravstveni radnici koji rukuju lijekom Yescarta moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza (nošenje rukavica i zaštitnih naočala) kako bi se izbjegao mogući prijenos zaraznih bolesti.

Priprema prije primjene

Provjerite odgovara li bolesnikov identitet (ID) identifikacijskim oznakama bolesnika na kazeti lijeka Yescarta.
Infuzijsku vrećicu lijeka Yescarta ne smije se izvaditi iz metalne kazete ako podaci o bolesniku na naljepnici ne odgovaraju bolesniku kojemu je infuzijska vrećica namijenjena.
Kad je identitet bolesnika potvrđen, izvadite infuzijsku vrećicu lijeka Yescarta iz metalne kazete.
Provjerite da podaci o bolesniku na naljepnici koja se nalazi na metalnoj kazeti odgovaraju

podacima na naljepnici na infuzijskoj vrećici.
Infuzijsku vrećicu lijeka pregledajte prije odmrzavanja kako biste provjerili da nema nikakvih oštećenja. Ako na infuzijskoj vrećici opazite nedostatke, slijedite nacionalne smjernice za rukovanje otpadnim materijalom ljudskog podrijetla (ili se odmah obratite tvrtki Kite).

Odmrzavanje
Infuzijsku vrećicu stavite u drugu vrećicu.
Lijek Yescarta odmrznite na temperaturi od približno 37 °C pomoću vodene kupelji ili metode suhog odmrzavanja dok ne iščeznu znakovi leda unutar vrećice s infuzijom. Sadržaj infuzijske

vrećice pažljivo promiješajte kako bi se raspršile nakupine staničnog materijala. Ako vidljive nakupine staničnog materijala i dalje budu prisutne, nastavite pažljivo miješati sadržaj infuzijske vrećice. Male nakupine staničnog materijala trebale bi se raspršiti nakon pažljivog ručnog miješanja. Lijek Yescarta ne smije se ispirati, centrifugirati i/ili ponovno suspendirati u novom mediju prije infuzije. Odmrzavanje traje otprilike 3 do 5 minuta.
Nakon odmrzavanja lijek Yescarta stabilan je na sobnoj temperaturi (20 °C do 25 °C) do 3 sata. Međutim, s infuzijom lijeka Yescarta mora se započeti u roku od 30 minuta nakon završetka odmrzavanja.

Primjena
Ne smije se upotrijebiti filtar za leukocitnu depleciju.
Tocilizumab i oprema za hitne slučajeve moraju biti dostupni prije infuzije i tijekom razdoblja praćenja. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica, prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.
Lijek Yescarta samo je za autolognu primjenu.
Identitet bolesnika mora odgovarati identifikacijskim oznakama bolesnika na infuzijskoj vrećici lijeka Yescarta.
Za primjenu lijeka Yescarta preporučuje se centralni venski pristup.
Prije infuzije cijevi treba napuniti sterilnom 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida

za injekciju (0,154 mmol natrija po ml).
Cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice lijeka Yescarta mora se infuzijom primijeniti u roku od 30 minuta pomoću gravitacije ili peristaltičke pumpe.
Tijekom infuzije lagano protresite infuzijsku vrećicu lijeka Yescarta kako bi se spriječilo nakupljanje stanica.
Kad se infuzijom primijeni cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice, vrećicu i cijevi treba isprati upotrebom 10 do 30 ml 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju uz istu brzinu infuzije, kako bi se osiguralo da je primijenjena sva količina lijeka Yescarta.

Mjere koje je potrebno poduzeti u slučaju nehotičnog izlaganja

U slučaju nehotičnog izlaganja treba slijediti nacionalne smjernice za rukovanje otpadnim materijalom ljudskog podrijetla. Radne površine i materijali koji su možda bili u doticaju s lijekom Yescarta moraju se dekontaminirati odgovarajućim dezinfekcijskim sredstvom.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti pri zbrinjavanju lijeka

S neiskorištenim lijekom i svim materijalima koji su bili u kontaktu s lijekom Yescarta (kruti i tekući otpad) mora se rukovati i zbrinuti ih kao potencijalno zarazni otpad u skladu s nacionalnim smjernicama za rukovanje otpadnim materijalom ljudskog podrijetla.