INVANZ 1 g prašakza koncentrat zaotopinuzainfuziju

Opća svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija za sistemsku primjenu, karbapenemi, ATK oznaka: J01DH03

Mehanizam djelovanja

Ertapenem se veže na penicilin-vežuće proteine (engl. penicillin binding proteins, PBP) te inhibira

sintezu stanične stijenke bakterije. Escherichia coli ima najjači afinitet za PBP-2 i PBP-3.

Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos

Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, pretkliničke studije farmakokinetike i farmakodinamike pokazale su da vrijeme tijekom kojega je koncentracija ertapenema u plazmi viša od

minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) za danog uzročnika najbolje odgovara njegovoj djelotvornosti.

Mehanizam rezistencije

U studijama praćenja provedenima u Europi, vrste za koje se smatra da su osjetljive na ertapenem obično nisu pokazivale rezistenciju na ovaj lijek. Rezistencija na ostale antibiotike iz skupine karbapenema opažena je u nekih, ali ne i svih rezistentnih izolata. Ertapenem je vrlo stabilan na hidrolizu većinom enzima iz skupine beta-laktamaza, uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.

Stafilokoki rezistentni na meticilin i enterokoki su rezistentni i na ertapenem zahvaljujući

neosjetljivosti na ciljni PBP. P. aeruginosa i druge nefermentativne bakterije općenito su rezistentne,

vjerojatno zahvaljujući ograničenoj propusnosti i snažnom efluksu.

Rezistencija je manje česta kod roda Enterobacteriaceae, tako da je ertapenem generalno djelotvoran

protiv onih vrsta koje luče beta-laktamaze proširenog spektra. Rezistencija se, međutim, može uočiti

kada je uz beta-laktamaze proširenog spektra ili druge snažne beta-laktamaze (npr. AmpC tipa) prisutna i ograničena propusnost za lijek uslijed gubitka jednog ili više porina na vanjskoj membrani ili povećan efluks. Rezistencija također može proizaći iz stjecanja beta-laktamaza koje snažno

hidroliziraju karbapeneme (npr. metalo-beta-laktamaze tipa IMP i VIM ili karbapenemaze tipa KPC), premda su one rijetke.

Mehanizam djelovanja ertapenema razlikuje se od ostalih skupina antibiotika poput kinolona,

aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Između ertapenema i ovih tvari nema križne rezistencije povezane s mjestom djelovanja. Međutim, mikroorganizmi mogu biti rezistentni na više od jedne

skupine antibiotika ako mehanizam rezistencije obuhvaća nepropusnost za neke spojeve i/ili efluks

pumpu.

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za ertapenem, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Upućuju se propisivači da usporede i lokalne vrijednosti MIK-a, ako su dostupne.

Mikrobiološka osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati po zemljopisnim regijama i vremenskim razdobljima te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. U Europskoj uniji prijavljeno je lokalizirano grupiranje infekcija uzrokovanih organizmima rezistentnima na karbapeneme. Niže navedeni podaci predstavljaju samo približne

smjernice o vjerojatnoj osjetljivosti pojedinih mikroorganizama na ertapenem.

*Aktivnost je zadovoljavajuće dokazana u kliničkim studijama.

^†Nije utvrđena djelotvornost lijeka INVANZ u liječenju izvanbolnički stečene pneumonije uzrokovane

bakterijom Streptococcus pneumoniae rezistentne na penicilin.

⁺Učestalost stečene rezistencije je > 50 % u nekim državama članicama.

^#Stafilokoki rezistentni na meticilin (uključujući MRSA) uvijek su rezistentni na beta-laktame.

Podaci iz kliničkih studija

Djelotvornost u pedijatrijskim studijama

U randomiziranim, usporednim, multicentričnim studijama u bolesnika u dobi od 3 mjeseca

do 17 godina primarno se ispitivala sigurnost primjene ertapenema u pedijatrijskoj populaciji, a sekundarno njegova djelotvornost.

Udio bolesnika s povoljnim kliničkim odgovorom na kontrolnom pregledu nakon liječenja, iz prilagođene kliničke populacije predviđene za liječenje, prikazan je u sljedećoj tablici:

^†Obuhvaća 9 bolesnika iz skupine na ertapenemu (7 s izvanbolnički stečenom pneumonijom i 2 s intraabdominalnom infekcijom), 2 bolesnika iz skupine na ceftriaksonu (oba s izvanbolnički stečenom pneumonijom) te 1 bolesnika iz skupine na tikarcilinu/klavulanatu s intraabdominalnom

infekcijom koji su prilikom ulaska u ispitivanje imali sekundarnu bakterijemiju.

Koncentracije u plazmi

Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 1 g u zdravih mlađih odraslih osoba (u dobi od 25 do 45 godina) iznosile su 155 mikrograma/ml ^(Cmax^{) pola sata nakon doze (nakon isteka infuzije), 9 mikrograma/ml 12 sati nakon doze te}

1 mikrogram/ml 24 sata nakon doze.

Površina ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) koncentracije ertapenema u plazmi u odraslih povećava se gotovo proporcionalno dozi u rasponu doza od 0,5 do 2 g.

Nakon višekratnih intravenskih doza u rasponu od 0,5 do 2 g na dan u odraslih osoba ne dolazi do kumulacije ertapenema.

U bolesnika u dobi od 3 do 23 mjeseca, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), bile su ^{103,8 mikrograma/ml (C}max^{) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije), 13,5 mikrograma/ml} 6 sati nakon doze te 2,5 mikrograma/ml 12 sati nakon doze.

U bolesnika u dobi od 2 do 12 godina, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), iznosile ^{su 113,2 mikrograma/ml (C}max^{) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije), 12,8 mikrograma/ml} 6 sati nakon doze te 3,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doze.

U bolesnika u dobi od 13 do 17 godina, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), iznosile ^{su 170,4 mikrograma/ml (C}max^{) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije), 7,0 mikrograma/ml} 12 sati nakon doze te 1,1 mikrograma/ml 24 sata nakon doze.

Nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 1 g u tri bolesnika u dobi

od 13 do 17 godina, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi iznosile su 155,9 mikrograma/ml ^(Cmax^{) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije) odnosno 6,2 mikrograma/ml 12 sati nakon} doze.

Distribucija

Ertapenem se snažno veže na proteine u ljudskoj plazmi. U zdravih mlađih odraslih osoba (u dobi

od 25 do 45 godina) vezanje ertapenema na proteine smanjuje se s povećanjem koncentracije u plazmi, i to sa otprilike 95 % vezanja pri približnoj koncentraciji od < 50 mikrograma/ml do približno 92 % vezanog ertapenema pri koncentraciji od oko 155 mikrograma/ml (prosječna koncentracija postignuta

na kraju intravenske infuzije od 1 g).

Volumen distribucije (Vdss^{) ertapenema iznosi približno 8} litara (0,11 l/kg) u odraslih osoba, ^približno

0,2 l/kg u djece od 3 mjeseca do 12 godina te približno 0,16 l/kg u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 do 17 godina.

Koncentracije ertapenema u tekućini iz mjehurića na koži u odraslih pri svakom su uzimanju uzorka

trećeg dana liječenja intravenskom dnevnom dozom od 1 g ertapenema pokazivale omjer između

AUC-a u tekućini iz kože: AUC-a u plazmi od 0,61.

In vitro studije ukazuju da ertapenem ima malen učinak na vezivanje za proteine plazme onih lijekova

koji se snažno vežu na te proteine (varfarin, etinilestradiol i noretindron). Promjena u vezivanju bila je

< 12 % pri vršnoj koncentraciji ertapenema u plazmi nakon doze od 1 g. In vivo je probenecid (500 mg svakih 6 sati) smanjio vezanu frakciju ertapenema u plazmi na kraju infuzije u ispitanika kojima je primijenjena jednokratna intravenska doza ertapenema od 1 g sa približno 91 % na približno 87 %.

Predviđa se da je učinak ove promjene prolazan. Nije vjerojatna klinički značajna interakcija uslijed

toga što bi ertapenem istisnuo drugi lijek s mjesta vezanja, ili obrnuto.

Istraživanja in vitro ukazuju da ertapenem ne inhibira transport digoksina i vinblastina posredovan P-glikoproteinom, kao i da ertapenem nije supstrat za transport posredovan P-glikoproteinom.

Biotransformacija

U zdravih mlađih odraslih osoba (u dobi od 23 do 49 godina), nakon intravenske infuzije doze od 1 g

radioaktivno obilježenog ertapenema, radioaktivnost u plazmi sastoji se pretežno (94 %) od ertapenema. Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog prstena nastao hidrolizom beta-laktamskog prstena posredovanom dehidropeptidazom-I.

In vitro studije na humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da ertapenem ne inhibira metabolizam

posredovan bilo kojim od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

Eliminacija

Nakon primjene radioaktivno obilježene intravenske doze od 1 g ertapenema u zdravih mlađih

odraslih osoba (u dobi od 23 do 49 godina) približno 80 % se pronađe u mokraći, a 10 % u fecesu. Od 80 % ertapenema pronađenog u mokraći, otprilike 38 % izluči se u nepromijenjenom obliku, a 37 % kao metabolit otvorenog prstena.

U zdravih mlađih osoba (u dobi od 18 do 49 godina) i u bolesnika od 13 do 17 godina koji su primili intravensku dozu od 1 g, prosječno poluvrijeme u plazmi iznosi otprilike 4 sata. Prosječno poluvrijeme u plazmi u djece od 3 mjeseca do 12 godina života iznosi približno 2,5 sata. Prosječna koncentracija

ertapenema u mokraći premašuje 984 mikrograma/ml tijekom razdoblja od 0 do 2 sata nakon doze te 52 mikrograma/ml u razdoblju od 12 do 24 sata nakon davanja lijeka.

Posebne populacije

Spol

Koncentracije ertapenema u plazmi u žena usporedive su s onima u muškaraca.

Starije osobe

Koncentracije u plazmi nakon primjene intravenske doze od 1 g i 2 g nešto su više (približno 39 %, odnosno 22 %) u zdravih starijih osoba (≥ 65 godina), u odnosu na mlađe odrasle osobe (< 65 godina). Osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega, nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Koncentracije ertapenema u plazmi u djece u dobi od 13 do 17 godina nakon primjene intravenske doze od 1 g na dan usporedive su s onima u odraslih osoba.

Nakon primjene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), vrijednosti farmakokinetičkih parametara u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina uglavnom su bili slične onima u zdravih mlađih odraslih osoba. Procjena farmakokinetičkih podataka temelji se na izračunima prilagođenima za dozu

od 1 g uz pretpostavku linearnosti, ne bi li se tako dobili podaci kao da su svi bolesnici u toj dobnoj skupini primili dozu od 1 g. Usporedba rezultata pokazuje da ertapenem u dozi od 1 g na dan u djece od 13 do 17 godina postiže sličan farmakokinetički profil kao u odraslih osoba. Omjer između skupine

ispitanika od 13 do 17 godina i odraslih iznosio je 0,99 za AUC, 1,20 za koncentraciju na kraju infuzije te 0,84 za koncentraciju na polovici intervala doziranja.

Koncentracije ertapenema u plazmi na polovici intervala doziranja u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 12 godina nakon jednokratne intravenske doze od 15 mg/kg bile su usporedive s koncentracijama u plazmi na polovici intervala doziranja u odraslih osoba nakon intravenske doze od 1 g na dan (vidjeti Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema iz plazme (ml/min/kg) u bolesnika od 3 mjeseca

do 12 godina starosti bio je oko dva puta veći nego u odraslih. Kod primjene doze od 15 mg/kg, AUC i

koncentracije lijeka u plazmi na polovici intervala doziranja u djece od 3 mjeseca do 12 godina starosti

bili su usporedivi s onima u zdravih mlađih odraslih osoba koje su primile jednu intravensku dozu od

1 g ertapenema.

Oštećenje funkcije jetre

Nije utvrđena farmakokinetika ertapenema u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na

ograničenu metabolizaciju ertapenema u jetri ne očekuje se da bi poremećaj funkcije jetre utjecao na njegovu farmakokinetiku. Stoga se ne preporučuje prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon jednokratne intravenske doze od 1 g ertapenema, AUC ukupnog ertapenema (vezanog i nevezanog) kao i AUC nevezanog ertapenema u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, Clcr] od 60 do 90 ml/min/1,73 m^{2) slični su onima u} zdravih ispitanika (u dobi od 25 do 82 godine). AUC ukupnog ertapenema u bolesnika s umjerenim ^oštećenjem funkcije bubrega (Clcr od 31 do 59 ml/min/1,73 m²) je oko 1,5 puta, a AUC nevezanog

ertapenema oko 1,8 puta veći nego u zdravih ispitanika. AUC ukupnog ertapenema u bolesnika s ^{teškim oštećenjem} funkcije bubrega (Clcr od 5 do 30 ml/min/1,73 m²) je oko 2,6 puta, a AUC nevezanog ertapenema oko 3,4 puta veći nego u zdravih ispitanika. U bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza, AUC ukupnog ertapenema između dijaliza približno je 2,9 puta veći nego u zdravih

ispitanika, dok je AUC nevezanog ertapenema u tih bolesnika 6,0 puta veći. Nakon jednokratne intravenske doze od 1 g ertapenema primijenjene neposredno prije hemodijalize, otprilike 30 % doze

pronađeno je u dijalizatu. Nema podataka o primjeni lijeka u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem

funkcije bubrega.

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti ertapenema u bolesnika s uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza nisu dovoljni da bi se na temelju njih mogla preporučiti odgovarajuća doza. Stoga se tim bolesnicima ne bi trebao davati ertapenem.

natrijev hidrogenkarbonat (E500)

natrijev hidroksid (E524) za prilagodbu pH na 7,5

Za rekonstituciju i primjenu ertapenema ne smiju se koristiti otapala niti infuzijske tekućine koje

sadrže glukozu.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim

onih navedenih u dijelu 6.6.

2 godine.

Nakon rekonstitucije: Razrijeđena otopina se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja do primjene odgovornost je korisnika. Razrijeđene otopine (približno 20 mg/ml

ertapenema) su fizikalno i kemijski stabilne tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi (25 °C), odnosno 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u hladnjaku). Otopine se moraju primijeniti unutar 4 sata od

vađenja iz hladnjaka. Ne zamrzavati otopine lijeka INVANZ.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklene bočice (staklo tip I) volumena 15 ml sa sivim čepom od butilne gume i bijelom plastičnom

kapicom na obojanom aluminijskom prstenu.

Dostupno u pakiranju od 1 bočice ili 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu:

Samo za jednokratnu uporabu.

Rekonstituirana otopina mora se razrijediti u otopini natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) neposredno nakon pripreme.

Priprema za intravensku primjenu:

INVANZ se prije primjene mora rekonstituirati, a zatim razrijediti.

Odrasli i adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina) Rekonstitucija

Rekonstituirajte sadržaj jedne bočice lijeka INVANZ od 1 g u 10 ml vode za injekcije ili otopine

natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %), kako biste dobili rekonstituiranu otopinu koncentracije

približno 100 mg/ml. Dobro protresite da se otopi. (Vidjeti dio 6.4.)

Razrjeđivanje

Za vrećicu s otapalom volumena 50 ml: za pripremu doze od 1 g, sadržaj rekonstituirane bočice

odmah prebacite u 50-mililitarsku vrećicu s otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %); ili

Za bočicu s otapalom volumena 50 ml: za pripremu doze od 1 g, iz 50-mililitarske bočice s otopinom

natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) izvucite 10 ml i bacite ih. Prebacite sadržaj rekonstituirane bočice lijeka INVANZ od 1 g u 50-mililitarsku bočicu otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Infuzija

Primijenite infuzijom tijekom 30 minuta.

Djeca (u dobi od 3 mjeseca do 12 godina) Rekonstitucija

Rekonstituirajte sadržaj jedne bočice lijeka INVANZ od 1 g u 10 ml vode za injekcije ili otopine

natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %), kako biste dobili rekonstituiranu otopinu koncentracije

približno 100 mg/ml. Dobro protresite da se otopi. (Vidjeti dio 6.4)

Razrjeđivanje

Za vrećicu s otapalom: prebacite volumen lijeka koji odgovara dozi od 15 mg/kg tjelesne težine (ne više od 1 g/dan) u vrećicu s otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %), kako biste dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/ml ili manje; ili

Za bočicu s otapalom: prebacite volumen lijeka koji odgovara dozi od 15 mg/kg tjelesne težine (ne više od 1 g/dan) u bočicu s otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %), kako biste dobili konačnu

koncentraciju od 20 mg/ml ili manje. Infuzija

Primijenite infuzijom tijekom 30 minuta.

Dokazana je kompatibilnost lijeka INVANZ s otopinama za intravensku primjenu koje sadrže

heparinnatrij i kalijev klorid.

Prije primjene rekonstituirane otopine potrebno je provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje kad god je to moguće s obzirom na spremnik. Otopine lijeka INVANZ mogu biti bezbojne do blijedožute boje. Nijanse boje unutar ovog raspona ne utječu na djelotvornost lijeka.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.