Jyseleca 200 mg filmom obložene tablete

filgotinibmaleat

Informacije o propisivanju

Lista

O - Osnovna

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

1. Za liječenje reumatoidnog artritisa a. Indikacija za primjenu (kao monoterapija te u kombinaciji s lijekom metotreksat ili nekim drugim sintetskim DMARD), sigurna dijagnoza RA i aktivna bolest DAS28 >=5,1 ili DAS28 >=3,2 + 6 otečenih zglobova (od 44), funkcionalni status, HAQ 0,5-2,5. b. Prethodna terapija, najmanje 2 lijeka iz skupine lijekova koji modificiraju bolest (DMARD) u razdoblju od 6 mjeseci od kojih jedan obavezno treba biti lijek metotreksat primjenjen najmanje kroz 2 mjeseca 20 mg tjedno (u slučaju nepodnošljivosti u nižoj dozi) ili nakon izostanka učinka nekog drugog biološkog lijeka. c. Prije primjene probir na latentnu TBC prema preporukama HRD i određivanje markera hepatitisa …

Više…

Smjernica

1. Za liječenje reumatoidnog artritisa, prema kriterijima navedenim u tekstu indikacije NL563, po preporuci specijalista reumatologa/kliničkog imunologa iz ugovorne zdravstvene ustanove Zavoda. 2. Za liječenje umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa, prema kriterijima navedenim u tekstu indikacije NL 563, po preporuci specijalista gastroenterologa iz ugovorne zdravstvene ustanove Zavoda.

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ograničenja upotrebe

Bubrežna

Jetrena

Trudnoća

Dojenje

Ostale informacije

Naziv

Jyseleca 200 mg filmom obložene tablete

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Filmom obložena tableta

Nositelj odobrenja

Alfasigma S.p.A.

Zadnje ažuriranje SmPC-a

06. 10. 2025.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Jyseleca 200 mg

Indikacije

Reumatoidni artritis

Lijek Jyseleca indiciran je za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu postigli adekvatan odgovor ili ne podnose jedan ili više antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD). Jyseleca se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX).

Ulcerozni kolitis

Lijek Jyseleca indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom koji nisu postigli adekvatan odgovor, u kojih se odgovor izgubio ili ne podnose konvencionalnu terapiju ili biološke lijekove.

Doziranje i način primjene

Liječenje filgotinibom treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju reumatoidnog artritisa ili ulceroznog kolitisa.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza filgotiniba za odrasle bolesnike iznosi 200 mg jednom dnevno.

U odraslih bolesnika s povećanim rizikom od venske tromboembolije (VTE), značajnih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i malignih bolesti (vidjeti dio 4.4), preporučena doza iznosi 100 mg jednom dnevno, a ako bolest nije dovoljno dobro kontrolirana, doza se može pojačati na 200 mg jednom dnevno. Pri dugotrajnom liječenju potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu.

Ulcerozni kolitis Uvodno liječenje

Preporučena doza za uvodno liječenje iznosi 200 mg jednom dnevno.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom koji tijekom početnih 10 tjedana liječenja ne pokažu odgovarajuću korist od liječenja, dodatnih 12 tjedana uvodnog liječenja filgotinibom u dozi od 200 mg jednom dnevno može dovesti do dodatnog ublažavanja simptoma (vidjeti dio 5.1). Bolesnici koji ne pokažu nikakvu korist od liječenja nakon 22 tjedna liječenja trebaju prekinuti uzimanje filgotiniba.

Terapija održavanja

Preporučena doza za terapiju održavanja iznosi 200 mg jednom dnevno.

U odraslih bolesnika s povećanim rizikom od VTE-a, MACE-a i malignih bolesti (vidjeti dio 4.4), preporučena doza za terapiju održavanja iznosi 100 mg jednom dnevno. U slučaju razbuktavanja bolesti, doza se može pojačati na 200 mg jednom dnevno. Pri dugotrajnom liječenju potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu.

Laboratorijsko praćenje i početak ili privremeni prekid primjene doze

Smjernice za laboratorijsko praćenje, kao i početak ili privremeni prekid primjene doze, nalaze se u tablici 1. Ako se u bolesnika javi ozbiljna infekcija liječenje treba privremeno prekinuti dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1: Smjernice za laboratorijske pretrage i praćenje

Laboratorijska pretraga	Postupak	Smjernice za praćenje
Apsolutni broj neutrofila	Liječenje se ne smije započeti ili ga treba privremeno prekinuti ako je apsolutni broj neutrofila< 1 × 10⁹ stanica/l. Liječenje se moženastaviti kada se apsolutni broj neutrofila vrati iznad te vrijednosti.	Prije početka liječenja, a zatim u skladu s rutinskim praćenjem bolesnika
Apsolutni broj limfocita	Liječenje se ne smije započeti ili ga treba privremeno prekinuti ako je apsolutni broj limfocita< 0,5 × 10⁹ stanica/l. Liječenje semože nastaviti kada se apsolutni broj limfocita vrati iznad te vrijednosti.
Hemoglobin (Hb)	Liječenje se ne smije započeti ili ga treba privremeno prekinuti ako je Hb< 8 g/dl. Liječenje se može nastaviti kada se Hb vrati iznad te vrijednosti.
Parametri lipida	Bolesnike treba zbrinjavati u skladu s međunarodnim kliničkim smjernicama za hiperlipidemiju	12 tjedana nakon početka liječenja, a zatim u skladu s međunarodnim kliničkimsmjernicama za hiperlipidemiju

Posebne populacije

Starije osobe Reumatoidni artritis

U bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 65 i više godina, preporučena doza iznosi 100 mg jednom dnevno, a ako bolest nije dovoljno dobro kontrolirana, doza se može pojačati na 200 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4). Pri dugotrajnom liječenju potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu.

Ulcerozni kolitis

U bolesnika s ulceroznim kolitisom u dobi od 65 i više godina, preporučena doza iznosi 200 mg jednom dnevno za uvodno liječenje i 100 mg jednom dnevno za terapiju održavanja (vidjeti dio 4.4). U slučaju razbuktavanja bolesti, doza se može pojačati na 200 mg jednom dnevno. Pri dugotrajnom liječenju potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu. Filgotinib se ne preporučuje u bolesnika u dobi od 75 i više godina jer nema podataka za ovu populaciju.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 60 ml/min). U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl od 15 do

< 60 ml/min) preporučuje se doza od 100 mg filgotiniba jednom dnevno. Filgotinib nije ispitivan u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min) i stoga se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A ili B). Filgotinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh

stadij C) i stoga se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost filgotiniba u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Jyseleca se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Nije ispitano smiju li se tablete lomiti, drobiti ili žvakati te se stoga preporučuje da se progutaju cijele.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivna tuberkuloza (TBC) ili aktivne ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Posebna upozorenja

U sljedećih se bolesnika filgotinib smije primjenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije:

bolesnici u dobi od 65 i više godina
bolesnici s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili drugim kardiovaskularnim čimbenicima rizika (kao što su bolesnici koji su sadašnji pušači ili bivši dugogodišnji pušači)
bolesnici s čimbenicima rizika za malignu bolest (npr. postojeća maligna bolest ili maligna bolest u anamnezi).

Imunosupresivni lijekovi

Ne preporučuje se kombinacija filgotiniba s drugim potentnim imunosupresivima kao što su ciklosporin, takrolimus, biološkim lijekovima ili drugim inhibitorima Janus kinaze (JAK), jer nije moguće isključiti rizik od aditivne imunosupresije.

Infekcije

U bolesnika koji su primali filgotinib prijavljene su infekcije, uključujući i ozbiljne infekcije. Najčešća ozbiljna infekcija prijavljena tijekom primjene filgotiniba bila je pneumonija (vidjeti dio 4.8). Od oportunističkih infekcija, tijekom primjene filgotiniba prijavljene su TBC, kandidijaza jednjaka i kriptokokoza.

Potrebno je razmotriti rizike i koristi liječenja prije početka primjene filgotiniba u bolesnika:

s kroničnom ili rekurentnom infekcijom
koji su bili izloženi TBC-u
s ozbiljnom ili oportunističkom infekcijom u anamnezi
koji su boravili ili putovali u područja s endemskim TBC-om ili endemskim mikozama; ili
s osnovnim bolestima zbog kojih mogu biti podložni infekcijama.

Bolesnike tijekom i nakon liječenja filgotinibom treba pozorno pratiti radi pojave znakova i simptoma infekcija. Ako dođe do pojave infekcije tijekom liječenja filgotinibom, bolesnika treba pozorno pratiti, a liječenje filgotinibom treba privremeno prekinuti ako bolesnik ne reagira na standardnu antimikrobnu terapiju. Liječenje filgotinibom može se ponovno nastaviti nakon što se infekcija stavi pod kontrolu.

S obzirom na općenito veću incidenciju infekcija u starijih osoba i u populaciji sa šećernom bolešću, pri liječenju starijih bolesnika i bolesnika s dijabetesom potreban je oprez. U bolesnika u dobi od 65 i više godina, filgotinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije (vidjeti dio 4.2).

Tuberkuloza

Prije početka primjene filgotiniba bolesnike treba testirati na TBC. Filgotinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s aktivnim TBC-om (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s latentnim TBC-om treba započeti standardnu antimikobakterijsku terapiju prije početka primjene filgotiniba.

Bolesnike treba pratiti zbog pojave znakova i simptoma TBC-a, uključujući bolesnike u kojih je test na latentni TBC bio negativan prije započinjanja liječenja.

Reaktivacija virusa

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster) (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa činilo se da je rizik od herpes zostera viši u bolesnica, bolesnika azijskog podrijetla, bolesnika u dobi

≥ 50 godina, bolesnika koji su već imali herpes zoster, bolesnika s kroničnom plućnom bolešću u anamnezi i bolesnika liječenih filgotinibom u dozi od 200 mg jednom dnevno. Ako se u bolesnika javi herpes zoster, liječenje filgotinibom treba privremeno prekinuti dok se infekcija ne povuče.

Testiranje na virusni hepatitis i praćenje njegove reaktivacije treba se provoditi u skladu s kliničkim smjernicama prije početka i tijekom liječenja filgotinibom. Bolesnici koji su bili pozitivni na antitijela na hepatitis C i virusnu RNA hepatitisa C bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Bolesnici koji su bili pozitivni na površinski antigen hepatitisa B ili virusnu DNA hepatitisa B bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Maligne bolesti

Limfom i druge maligne bolesti prijavljene su u bolesnika koji su primali inhibitore JAK-a, uključujući filgotinib. U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (također inhibitor JAK-a) provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, uz primjenu tofacitiniba opažena je veća stopa malignih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog karcinoma kože, nego uz primjenu inhibitora čimbenika tumorske nekroze alfa (engl. tumor necrosis factor, TNF).

U bolesnika u dobi od 65 i više godina, bolesnika koji su sadašnji pušači ili bivši dugogodišnji pušači ili u bolesnika s drugim čimbenicima rizika za malignu bolest (npr. postojeća maligna bolest ili maligna bolest u anamnezi), filgotinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Nemelanomski karcinom kože

U bolesnika liječenih filgotinibom prijavljeni su nemelanomski karcinomi kože. Preporučuju se redoviti dermatološki pregledi u svih bolesnika, a osobito u onih s povećanim rizikom od karcinoma kože.

Hematološke abnormalnosti

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa apsolutni broj neutrofila od < 1 × 10⁹ stanica/l (vidjeti dio 4.8) i apsolutni broj limfocita od < 0,5 × 10⁹ stanica/l zabilježen je u ≤ 1 % bolesnika, dok je u kliničkim ispitivanjima ulceroznog kolitisa zabilježen u < 3 % bolesnika. Liječenje se ne smije započeti ili ga treba privremeno prekinuti u bolesnika u kojih je tijekom rutinskog praćenja opažen apsolutni broj neutrofila < 1 × 10⁹ stanica/l, apsolutni broj limfocita < 0,5 × 10⁹ stanica/l ili hemoglobin < 8 g/dl (vidjeti dio 4.2).

Cjepiva

Ne preporučuje se primjena živih cjepiva tijekom ili neposredno prije liječenja filgotinibom. Preporučuje se provođenje cijepljenja, uključujući i profilaktičko cijepljenje protiv herpes zostera, u skladu s aktualnim smjernicama za imunizaciju prije početka liječenja filgotinibom.

Lipidi

Liječenje filgotinibom bilo je povezano s povećanjima parametara lipida ovisnima o dozi, uključujući razine ukupnog kolesterola i lipoproteina visoke gustoće (HDL), dok su razine lipoproteina niske gustoće (LDL) bile blago povećane (vidjeti dio 4.8). LDL kolesterol vratio se na razine prije liječenja u većine bolesnika koji su započeli terapiju statinima dok su primali filgotinib. Nisu utvrđeni učinci povećanja ovih parametara lipida na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet (vidjeti dio 4.2 za smjernice za praćenje).

Značajni kardiovaskularni štetni događaji (MACE)

U bolesnika koji su primali filgotinib zabilježeni su značajni kardiovaskularni štetni događaji (MACE). U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (također inhibitor JAK-a)

provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom rizika za kardiovaskularne bolesti, uz primjenu tofacitiniba zabilježena je veća stopa značajnih kardiovaskularnih štetnih događaja (MACE), koji se definiraju kao smrt izazvana kardiovaskularnim događajem, nesmrtonosan infarkt miokarda (IM) i nesmrtonosan moždani udar, u usporedbi s inhibitorima TNF-a.

Stoga se u bolesnika u dobi od 65 i više godina, bolesnika koji su sadašnji pušači ili bivši dugogodišnji pušači i bolesnika s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili drugim čimbenicima rizika za kardiovaskularne bolesti, filgotinib smije primjenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Venska tromboembolija (VTE)

Slučajevi duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) zabilježeni su u bolesnika koji su primali inhibitore JAK-a, uključujući filgotinib.

U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (također inhibitor JAK-a) provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom rizika za kardiovaskularnu bolest, uz primjenu tofacitiniba zabilježena je veća stopa VTE-a ovisna o dozi, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), nego uz primjenu inhibitora TNF-a.

U bolesnika sa čimbenicima rizika za kardiovaskularnu bolest ili čimbenicima rizika za malignu bolest (vidjeti također dio 4.4 pod naslovom „Značajni kardiovaskularni štetni događaji (MACE)“ i „Maligne bolesti“), filgotinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

U bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za VTE koji nisu čimbenici rizika za kardiovaskularnu bolest ili za malignu bolest, filgotinib treba primjenjivati s oprezom. Čimbenici rizika za VTE koji nisu čimbenici rizika za kardiovaskularnu bolest ili za malignu bolest uključuju VTE u prošlosti, bolesnike koji se podvrgavaju velikom kirurškom zahvatu, imobilizaciju, primjenu kombiniranih hormonskih kontraceptiva ili nadomjesne hormonske terapije i nasljedni poremećaj koagulacije.

Tijekom liječenja filgotinibom bolesnike je potrebno periodički ponovno procjenjivati kako bi se ustanovile promjene u riziku za VTE.

Bolesnike sa znakovima i simptomima VTE-a treba odmah procijeniti, a u bolesnika u kojih se sumnja na VTE primjenu filgotiniba treba prekinuti bez obzira na dozu.

Primjena u bolesnika u dobi od 65 i više godina

Na temelju opažanja iz velikog randomiziranog ispitivanja tofacitiniba (također inhibitor JAK-a),

s obzirom na povećani rizik od MACE-a, malignih bolesti, ozbiljnih infekcija i smrtnosti svih uzroka u bolesnika u dobi od 65 i više godina, filgotinib se u ovih bolesnika smije primjenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Sadržaj laktoze

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Učinak drugih lijekova na filgotinib

Filgotinib se prvenstveno metabolizira putem karboksilesteraze 2 (CES2), koju in vitro mogu inhibirati lijekovi kao što su fenofibrat, karvedilol, diltiazem ili simvastatin. Klinički značaj ove interakcije nije poznat.

Učinak filgotiniba na druge lijekove

Filgotinib nije klinički značajan inhibitor ni induktor većine enzima ili prijenosnika koji su obično uključeni u interakcije, kao što su enzimi citokroma P450 (CYP) i UDP-glukuronoziltransferaze (UGT).

In vitro ispitivanja ne omogućavaju donošenje konačnih zaključaka o potencijalu filgotiniba za indukciju CYP2B6. Nije moguće isključiti indukciju in vivo.

In vitro ispitivanja ne omogućavaju donošenje konačnih zaključaka o potencijalu filgotiniba za indukciju ili inhibiciju CYP1A2. Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija sa supstratima CYP1A2 i stoga nije poznat mogući in vivo učinak filgotiniba za istodobnu indukciju i inhibiciju CYP1A2. Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni supstrata CYP1A2 uskog terapijskog indeksa s filgotinibom.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju nije zabilježen učinak na farmakokinetiku kombiniranih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela pri istodobnoj primjeni s filgotinibom te prema tome nije potrebna prilagodba doze oralnih kontraceptiva.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i najmanje tjedan dana nakon liječenja filgotinibom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgotiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama, filgotinib može naštetiti fetusu i stoga je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se filgotinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/dojenčad. Stoga se Jyseleca ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama primijećeni su smanjena plodnost, poremećaji spermatogeneze i histopatološki učinci na reproduktivne organe mužjaka (vidjeti dio 5.3). Podaci iz dva posebna klinička ispitivanja faze 2 (MANTA i MANTA RAy, n = 240) u kojima se procjenjivala sigurnost primjene za testise u muškaraca s bolestima upalnog artritisa i upalnim bolestima crijeva, nisu pokazali razliku između ispitivanih skupina u pogledu udjela bolesnika sa zabilježenim smanjenjem vrijednosti parametara sperme od 50 % ili više u 13. tjednu (skupna mjera primarnog ishoda: filgotinib 6,7 %, placebo 8,3 %) i 26. tjednu u odnosu na početne vrijednosti. Nadalje, podaci nisu pokazali nikakve značajne promjene u razinama spolnih hormona ili promjenu od početnih vrijednosti u parametrima sperme u ispitivanim skupinama.

Ukupno gledano, navedeni klinički podaci nisu upućivali na učinke na funkciju testisa povezane s primjenom filgotiniba.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje utjecaja na plodnost u ženki.

Upravljanje vozila

Filgotinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti

da su tijekom liječenja lijekom Jyseleca prijavljene omaglica i vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Reumatoidni artritis

Najčešće prijavljene nuspojave su mučnina (3,5 %), infekcija gornjih dišnih puteva (3,3 %), infekcija mokraćnog sustava (1,7 %), omaglica (1,2 %) i limfopenija (1,0 %).

Ulcerozni kolitis

Općenito, ukupni sigurnosni profil zabilježen u bolesnika s ulceroznim kolitisom liječenih filgotinibom uglavnom je bio u skladu sa sigurnosnim profilom zabilježenim u bolesnika s reumatoidnim artritisom.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave temelje se na kliničkim ispitivanjima (tablica 2). Nuspojave u nastavku navedene su prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 2: Nuspojave

Učestalost^a	Nuspojava
Infekcije i infestacije
često	infekcija mokraćnog sustava infekcija gornjih dišnih puteva
manje često	herpes zoster pneumonijasepsa
Poremećaji krvi i limfnog sustava
često	limfopenija
manje često	neutropenija
Poremećaji metabolizma i prehrane
manje često	hiperkolesterolemija
Poremećaji živčanog sustava
često	omaglica
Poremećaji uha i labirinta
manje često	vrtoglavica
Poremećaji probavnog sustava
često	mučnina
Pretrage
često	pad fosfata u krvi
manje često	porast kreatin fosfokinaze u krvi

a Učestalost na temelju objedinjenih podataka iz placebom kontroliranog razdoblja prije primjene lijekova za hitno ublažavanje simptoma (12. tjedan) iz ispitivanja FINCH 1 i 2 te DARWIN 1 i 2 za bolesnike s reumatoidnim artritisom koji su primali filgotinib od 200 mg. Učestalosti zabilježene u bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali filgotinib u dozi od 200 mg u ispitivanju SELECTION, uglavnom su bile u skladu s onima prijavljenim u ispitivanjima reumatoidnog artritisa.

Promjene laboratorijskih parametara

Kreatinin

Tijekom liječenja filgotinibom došlo je do porasta kreatinina u serumu. U 24. tjednu u ispitivanjima faze 3 (FINCH 1, 2 i 3) srednja vrijednost (SD) porasta kreatinina u serumu u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 0,07 (0,12) i 0,04 (0,11) mg/dl za filgotinib od 200 mg odnosno filgotinib od 100 mg. Srednje vrijednosti kreatinina kretale su se unutar normalnog raspona.

Lipidi

Liječenje filgotinibom bilo je povezano s povećanjima razina ukupnog kolesterola i HDL-a ovisnima o dozi, dok su razine LDL-a bile blago povećane. Omjer LDL/HDL u pravilu je ostao nepromijenjen.

Promjene lipida zabilježene su u prvih 12 tjedana liječenja filgotinibom, nakon čega su ostale stabilne.

Fosfati u serumu

Tijekom liječenja filgotinibom zabilježeno je uglavnom blago, prolazno ili povremeno sniženje razine fosfata u serumu ovisno o dozi, koje se razriješilo bez prekida liječenja. U 24. tjednu ispitivanja faze 3 (FINCH 1, 2 i 3) zabilježene su vrijednosti fosfata u serumu niže od 2,2 mg/dl (donja granica normale) u 5,3 % i 3,8 % ispitanika koji su primali filgotinib u dozi od 200 mg odnosno 100 mg; nisu bile zabilježene vrijednosti niže od 1,0 mg/dl.

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 uz istodobnu primjenu DMARD-ova (FINCH 1 i

FINCH 2) tijekom 12 tjedana, razine fosfata u serumu niže od 2,2 mg/dl zabilježene su u 1,6 % ispitanika

u skupini koja je primala placebo, 3,1 % u skupini koja je primala filgotinib u dozi od 200 mg i 2,4 % u skupini koja je primala filgotinib u dozi od 100 mg.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije Reumatoidni artritis

U placebom kontroliranim ispitivanjima uz istodobnu primjenu DMARD-ova (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 i DARWIN 2) učestalost infekcije tijekom 12 tjedana u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg iznosila je 18,1 % u odnosu na 13,3 % u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju kontroliranom MTX-om pod nazivom FINCH 3 učestalost infekcije tijekom 24 tjedna u skupini koja je primala monoterapiju filgotinibom od 200 mg bila je 25,2 %, a u skupini koja je primala filgotinib od

200 mg i MTX bila je 23,1 %, u odnosu na 24,5 % u skupini koja je primala MTX. U svih sedam kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (2267 bolesnika), u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg ukupna stopa incidencije prilagođena za izloženost (engl. exposure-adjusted incidence rate, EAIR) za infekcije iznosila je 26,5 na 100 bolesnik-godina izloženosti.

U placebom kontroliranim ispitivanjima uz istodobnu primjenu DMARD-ova, učestalost ozbiljne infekcije tijekom 12 tjedana u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg iznosila je 1,0 % u odnosu na 0,6 % u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju kontroliranom MTX-om pod nazivom FINCH 3 učestalost ozbiljne infekcije tijekom 24 tjedna u skupini koja je primala monoterapiju filgotinibom od 200 mg bila je 1,4 %, a u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg i MTX bila je 1,0 %, u odnosu na 1,0 % u skupini koja je primala MTX. U svih sedam kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (2267 bolesnika), u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg ukupna stopa incidencije prilagođena za izloženost iznosila je za ozbiljne infekcije 1,7 na 100 bolesnik-godina izloženosti. Najčešća ozbiljna infekcija bila je pneumonija. Za ozbiljne infekcije stopa incidencije prilagođena za izloženost bila je stabilna tijekom dugoročne izloženosti.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa zabilježena je veća incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika u dobi od 65 i više godina.

U placebom kontroliranim ispitivanjima uz istodobnu primjenu DMARD-ova, učestalost nuspojava infekcije tijekom 12 tjedana u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg u odnosu na placebo iznosila je: za infekciju gornjih dišnih puteva (3,3 % naspram 1,8 %), za infekciju mokraćnog sustava (1,7 % naspram 0,9 %), za pneumoniju (0,6 % naspram 0,4 %) i za herpes zoster (0,1 % naspram 0,3 %). Većina događaja herpes zostera zahvaćala je jedan dermatom i nije bila ozbiljna. Ukupna stopa incidencije prilagođena za izloženost za herpes zoster u svih sedam kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (ukupno 2267 i 1647 bolesnika koji su primali 200 mg odnosno 100 mg) iznosila je 1,6 na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala 200 mg i 1,1 na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala

100 mg.

Ulcerozni kolitis

U kliničkim ispitivanjima ulceroznog kolitisa, vrste ozbiljnih infekcija uglavnom su bile slične onima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa u skupinama bolesnika liječenih monoterapijom filgotiniba.

U dva placebom kontrolirana ispitivanja uvodnog liječenja, učestalost ozbiljnih infekcija bila je 0,6 % u skupini koja je primala filgotinib u dozi od 200 mg, 1,1 % u skupini koja je primala filgotinib u dozi od 100 mg i 1,1 % u skupini koja je primala placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja, učestalost ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala filgotinib u dozi od 200 mg bila je 1 % u usporedbi s 0 % u odgovarajućoj skupini koja je primala placebo. U ispitivanju terapije održavanja filgotinibom, učestalost ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala dozu od 100 mg bila je 1,7 % u usporedbi s 2,2 % u odgovarajućoj skupini koja je primala placebo.

Oportunističke infekcije (izuzev TBC-a)

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa uz istodobnu primjenu DMARD-ova nisu zabilježene oportunističke infekcije tijekom 12 tjedana ni u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg ni u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju kontroliranom MTX-om pod nazivom FINCH 3 učestalost oportunističkih infekcija tijekom 24 tjedna iznosila je 0 u skupini koja je primala monoterapiju filgotinibom od 200 mg; 0,2 % u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg i MTX te 0 u skupini koja je primala samo MTX. U svih sedam kliničkih ispitivanja reumatoidnog artritisa faze 2 i 3 (2267 bolesnika), ukupna stopa incidencije prilagođena za izloženost za oportunističke infekcije u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg iznosila je 0,1 na 100 bolesnik-godina izloženosti.

Mučnina

Mučnina je uglavnom bila prolazna i zabilježena je tijekom prva 24 tjedna liječenja filgotinibom.

Kreatin fosfokinaza

Porast kreatin fosfokinaze (CPK) ovisan o dozi zabilježen je u prvih 12 tjedana liječenja filgotinibom, nakon čega su razine bile stabilne. U 24. tjednu u ispitivanjima faze 3 (FINCH 1, 2 i 3) srednja vrijednost (SD) porasta CPK-a u odnosu na početne vrijednosti iznosila je −16 (449) U/l za placebo, 61 (260) U/l za filgotinib od 200 mg i 33 (80) U/l za filgotinib od 100 mg.

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 uz istodobnu primjenu DMARD-ova (FINCH 1 i

FINCH 2) tijekom 12 tjedana zabilježen je porast CPK-a na > 5 × gornje granice normale (GGN) u 0,5 % bolesnika u skupini koja je primala placebo, u 0,3 % bolesnika u skupini koja je primala filgotinib od 200 mg te 0,3 % bolesnika u skupini koja je primala filgotinib od 100 mg. Većina slučajeva porasta

na > 5 × GGN nije zahtijevala prekid liječenja. Iskustva iz dugoročnih produžetaka ispitivanja

Reumatoidni artritis

U dugoročnom produžetku ispitivanja DARWIN 3, bolesnici uključeni u ispitivanje DARWIN 1

(N = 497) primali su filgotinib jednom dnevno s medijanom trajanja od 5,3 godine, a bolesnici uključeni u ispitivanje DARWIN 2 (N = 242) primali su filgotinib jednom dnevno s medijanom trajanja od 5,6 godina. U dugoročnom produžetku ispitivanja FINCH 4, 1530 bolesnika primalo je filgotinib od 200 mg jednom dnevno, a 1199 bolesnika primalo je filgotinib od 100 mg jednom dnevno s medijanom trajanja od

1,5 godina. Sigurnosni profil filgotiniba bio je sličan onome iz ispitivanja faze 2 i 3.

Ulcerozni kolitis

U dugoročnom produžetku ispitivanja (SELECTION LTE) provedenom u bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju SELECTION, bolesnici su primali filgotinib od 200 mg (N = 871), filgotinib od 100 mg

(N = 157) ili placebo (N = 133) s medijanom trajanja od 55, 36 odnosno 32 tjedna. Sigurnosni profil filgotiniba bio je sličan onome dobivenom tijekom uvodnog liječenja i terapije održavanja u ispitivanju SELECTION.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Filgotinib se primjenjivao u kliničkim ispitivanjima kao jednokratna doza i jednom dnevno u dozi do 450 mg bez pojave toksičnosti koja ograničava dozu. Nuspojave su bile usporedive s onima uočenim pri nižim dozama i nisu opažene nikakve specifične toksičnosti. Farmakokinetički podaci nakon primjene jednokratne doze filgotiniba od 100 mg u zdravih ispitanika pokazuju da se otprilike 50 % primijenjene

doze eliminira unutar 24 sata od primjene doze, a 90 % doze eliminira se unutar 72 sata. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika radi znakova i simptoma nuspojava. Zbrinjavanje predoziranja filgotinibom sastoji se od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika. Nije poznato može li se filgotinib ukloniti dijalizom.

Farmakološka svojstva - Jyseleca 200 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori Janus kinaze (JAK), ATK oznaka: L04AF04 Mehanizam djelovanja

Filgotinib je kompetitivan adenozin-trifosfatu (ATP) i reverzibilni inhibitor skupine receptora JAK. JAK- ovi su unutarstanični enzimi koji prenose signale nastale kao rezultat interakcija citokinskih ili receptora čimbenika rasta na staničnoj membrani. JAK1 značajan je za posredovanje u upalnoj signalizaciji citokina, JAK2 za posredovanje u mijelopoezi i eritropoezi, dok JAK3 igra ključnu ulogu u imunološkoj homeostazi i limfopoezi. U signalnom putu JAK-ovi fosforiliraju i aktiviraju prijenosnike signala i aktivatore transkripcije (STAT-ove) koji utječu na unutarstaničnu aktivnost, uključujući gensku ekspresiju. Filgotinib utječe na navedene signalne puteve sprječavanjem fosforilacije i aktivacije STAT- ova. U biokemijskim je testovima filgotinib preferencijalno inhibirao aktivnost JAK1 i testovi su pokazali da je selektivnost filgotiniba > 5 puta veća prema JAK1 u odnosu na JAK2, JAK3 i TYK2. U testovima na stanicama ljudskog podrijetla filgotinib je preferencijalno inhibirao signalizaciju posredovanu JAK1/JAK3 iza heterodimernih citokinskih receptora za interleukin (IL)-2, IL-4 i IL-15, IL-6 posredovan JAK1/2 i interferone tipa I posredovane JAK1/TYK2, s funkcionalnom selektivnošću u odnosu na citokinske receptore koji provode signalizaciju putem parova JAK2 ili JAK2/TYK2. GS-829845, primarni metabolit filgotiniba, bio je približno 10 puta manje aktivan nego filgotinib u in vitro testovima, dok je pokazivao slično preferencijalno inhibitorsko djelovanje prema JAK1. U in vivo štakorskom modelu, ukupni farmakodinamički učinak bio je prvenstveno pokretan metabolitom.

Farmakodinamički učinci

Inhibicija fosforilacije STAT1 inducirane IL-6

Primjena filgotiniba dovela je do inhibicije fosforilacije STAT1 inducirane IL-6 ovisne o dozi u punoj krvi zdravih ispitanika. Primjena filgotiniba nije utjecala na fosforilaciju STAT5 induciranu GM-CSF-om povezanim s JAK2.

Imunoglobulini

U ispitivanjima FINCH 1, 2 i 3 medijan i interkvartilni rasponi vrijednosti serumskih IgG, IgM i IgA bili su uglavnom unutar normalnih referentnih raspona tijekom 24 tjedna liječenja filgotinibom u bolesnika s reumatoidnim artritisom i tijekom 58 tjedana liječenja u bolesnika s ulceroznim kolitisom.

Hematološki učinci

U ispitivanjima FINCH 1, 2 i 3, u bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenje filgotinibom bilo je povezano s malim, prolaznim porastom srednje vrijednosti apsolutnog broja limfocita koji se zadržao unutar normalnog referentnog raspona i postupno se vratio na početne razine ili blizu njih tijekom nastavka liječenja do 12. tjedna. U ispitivanjima FINCH 1, 2 i 3, medijan vrijednosti hemoglobina bio je stabilan unutar normalnog referentnog raspona tijekom 24 tjedna liječenja filgotinibom. Blago smanjenje medijana broja trombocita zabilježeno je unutar prva 4 tjedna liječenja filgotinibom, nakon čega je ostalo stabilno tijekom 24 tjedna. Medijan broja trombocita kretao se unutar normalnog raspona.

U ispitivanju SELECTION, u bolesnika s ulceroznim kolitisom medijan vrijednosti hemoglobina ostao je stabilan tijekom 58 tjedana liječenja filgotinibom.

C-reaktivni protein

Smanjenje razine C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu zabilježeno je već 2 tjedna nakon početka liječenja filgotinibom i održano je tijekom 24 tjedna liječenja u bolesnika s reumatoidnim artritisom i tijekom 58 tjedana liječenja u bolesnika s ulceroznim kolitisom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost i sigurnost filgotiniba primjenjivanog jednom dnevno ocjenjivane su u tri ispitivanja faze 3 (FINCH 1, 2 i 3). To su bila randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja u bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom dijagnosticiranim prema kriterijima Američkog kolegija za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) / Europske lige za borbu protiv reumatizma (engl. European League Against Rheumatism, EULAR) iz 2010. godine.

FINCH 1 je bilo ispitivanje u trajanju od 52 tjedna provedeno u 1755 bolesnika s reumatoidnim artritisom koji nisu postigli adekvatan odgovor na MTX. Bolesnici su primali filgotinib od 200 mg jednom dnevno, filgotinib od 100 mg jednom dnevno, adalimumab svaka 2 tjedna ili placebo, a sve dodatno uz istodobnu stabilnu primjenu MTX-a. U 24. tjednu bolesnici koji su primali placebo ponovno su randomizirani da primaju filgotinib u dozi od 100 mg ili 200 mg jednom dnevno do 52. tjedna. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 u 12. tjednu.

FINCH 2 je bilo ispitivanje u trajanju od 24 tjedna u 448 bolesnika s reumatoidnim artritisom koji nisu postigli adekvatan odgovor na bDMARD-ove. Bolesnici su primali filgotinib od 200 mg jednom dnevno, filgotinib od 100 mg jednom dnevno ili placebo, a sve to uz nastavak istodobne primjene stabilne doze konvencionalnih sintetskih DMARD-ova (csDMARD-ovi: MTX, hidroksiklorokin, sulfasalazin ili leflunomid). Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 u 12. tjednu.

FINCH 3 je bilo ispitivanje u trajanju od 52 tjedna u 1249 bolesnika s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu liječeni MTX-om. Bolesnici su primali filgotinib od 200 mg jednom dnevno plus MTX jednom tjedno, filgotinib od 100 mg jednom dnevno plus MTX jednom tjedno, filgotinib od 200 mg (monoterapija) jednom dnevno ili MTX (monoterapija) jednom tjedno. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 u 24. tjednu.

Klinički odgovor

Više stope odgovora u odnosu na placebo ili MTX zabilježene su u 2. tjednu za ACR20, a odgovori su se održali do 52. tjedna.

Liječenje filgotinibom od 200 mg dovelo je do poboljšanja svih pojedinačnih komponenti ACR-a u usporedbi s placebom ili MTX-om, uključujući broj bolnih i otečenih zglobova, opću procjenu bolesnika i liječnika, indeks onesposobljenosti prema upitniku za procjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), procjenu bolova i visokoosjetljiv CRP. U dva ispitivanja faze 3 (FINCH 1 i FINCH 2) provedena je usporedba (s placebom) uz primjenu MTX-a ili csDMARD-ova (vidjeti iznad).

Niska aktivnost bolesti i remisija

U svim ispitivanjima faze 3 značajno je veći udio bolesnika liječenih filgotinibom od 200 mg i MTX-om ili drugim csDMARD-ovima postigao nisku aktivnost bolesti i/ili remisiju (DAS28-CRP ≤ 3,2 i

DAS28-CRP < 2,6) u 12. i 24. tjednu u odnosu na placebo ili MTX. Filgotinib od 200 mg nije bio inferioran u odnosu na adalimumab u 12. tjednu u pogledu vrijednosti DAS28-CRP ≤ 3,2 u ispitivanju FINCH 1 (tablica 3).

Tablica 3: Klinički odgovor u 12., 24. i 52. tjednu u ispitivanjima FINCH 1, 2 i 3

	FINCH 1MTX-IR				FINCH 2bDMARD-IR			FINCH 3Bez prethodnog liječenja MTX-om
Liječenje	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mg mono	MTX
Liječenje	+ MTX				+ csDMARD			FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mg mono	MTX
N	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tjedan
ACR20 (postotak bolesnika)
12.	77***¶	70***	71	50	66***	58***	31	77†††	72††	71††	59
24.	78†††	78†††	74	59	69†††	55†††	34	81***	80^*	78	71
52.	78	76	74	−	−	−	−	75†††	73††	75†††	62
ACR50 (postotak bolesnika)
12.	47†††¶¶¶	36†††	35	20	43†††	32†††	15	53†††	44†††	46†††	28
24.	58†††	53†††	52	33	46†††	35††	19	62†††	57††	58††	46
52.	62	59	59	−	−	−	−	62†††	59††	61†††	48
ACR70 (postotak bolesnika)
12.	26†††¶¶¶	19†††	14	7	22†††	14^†	7	33†††	27†††	29†††	13
24.	36†††¶	30†††	30	15	32†††	20††	8	44†††	40†††	40†††	26
52.	44	38	39	−	−	−	−	48†††	40††	45†††	30
DAS28-CRP ≤ 3,2 (postotak bolesnika)
12.	50***###	39***	43	23	41***	37***	16	56†††	50†††	48†††	29
24.	61†††§§§¶¶	53†††§§§	50	34	48†††	38†††	21	69†††	63†††	60†††	46
52.	66^¶	59	59	−	−	−	−	69†††	60††	66†††	48
DAS28-CRP < 2,6 (postotak bolesnika)
12.	34†††§§§¶¶¶	24†††§§	24	9	22†††	25†††	8	40†††	32†††	30†††	17
24.	48***§§§¶¶¶	35***§§§	36	16	31†††	26††	12	54***	43***	42†††	29
52.	54¶	43	46	−	−	−	−	53†††	43††	46†††	31
CDAI, promjena u odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost)
12.	−26,0^†††	−23,3^†††	−23,5	−20,3	−26,2^†††	−23,8^†††	−17,3	−27,8^†††	−26,1^†††	−27,5^†††	−22,7
24.	−30,6^†††	−28,6^†††	−28,4	−26,3	−30,9^†††	−27,8^††	−25,4	−31,3^†††	−30,0^†††	−31,3^†††	−28,2
52.	−32,9	−30,9	−31,6	−	−	−	−	−33,8^†††	−31,9^†	−33,6^†††	−31,2

ADA: adalimumab; bDMARD: biološki DMARD; csDMARD: konvencionalni sintetski DMARD; DMARD: antireumatski lijek koji mijenja tijek bolesti; FIL: filgotinib; IR: bolesnik koji nije postigao adekvatan odgovor (engl. inadequate responder, IR); mono: monoterapija; MTX: metotreksat; PBO: placebo.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na MTX za FINCH 3) (statistički značajna razlika uz usklađivanje zbog višestrukosti).

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na MTX za FINCH 3) (nominalna p- vrijednost).

# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 u odnosu na adalimumab za FINCH 1 (test neinferiornosti, statistički značajna razlika uz usklađivanje zbog višestrukosti) (analizirano samo za usporedbe parova za DAS28-CRP ≤ 3,2 i < 2,6).

§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 u odnosu na adalimumab za FINCH 1 (test neinferiornosti, nominalna p- vrijednost) (analizirano samo za usporedbe parova za DAS28-CRP ≤ 3,2 i < 2,6).

¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 u odnosu na adalimumab za FINCH 1 (test superiornosti, nominalna p- vrijednost) (analizirano samo za usporedbe parova za ACR20/50/70 i DAS28-CRP ≤ 3,2 i < 2,6).

Napomena: Usporedbe su provedene uz stabilnu istodobnu terapiju MTX-om (FINCH 1) ili csDMARD-ovima (FINCH 2).

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova ocijenjena je pomoću ukupnog rezultata prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njenih komponenti, bodovanja erozije i bodovanja suženja zglobnog prostora u 24. i 52. tjednu u ispitivanjima FINCH 1 i FINCH 3.

U bolesnika koji nisu postigli adekvatan odgovor na metotreksat, liječenje filgotinibom i MTX-om dovelo je do statistički značajne inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u odnosu na placebo i MTX u 24. tjednu (tablica 4). Analize bodovanja erozije i suženja zglobnog prostora bile su u skladu s ukupnim rezultatima.

Tablica 4: Radiografski odgovor u 24. i 52. tjednu u ispitivanjima FINCH 1 i 3

	FINCH 1MTX-IR				FINCH 3Bez prethodnog liječenja MTX-om
Liječenje	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mg mono	MTX
Liječenje	+ MTX				FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mg mono	MTX
N	475	480	325	475	416	207	210	416
Tjedan
Ukupan rezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (mTSS), srednja vrijednost (SD) promjene u odnosu na početnu vrijednost
24.	0,13	0,17	0,16	0,37	0,21	0,22	−0,04	0,51
24.	(0,94)^***	(0,91)^***	(0,95)	(1,42)	(1,68)	(1,53)	(1,71)^††	(2,89)
52.	0,21	0,50	0,58	−	0,31	0,23	0,33	0,81
52.	(1,43)	(2,10)	(3,62)	−	(1,81)^†††	(1,11)^††	(1,90)^††	(3,09)
Udio bolesnika bez radiografske progresije^a
24.	88 %^**	86 %	86 %	81 %	81 %^†	77 %	83 %^†	72 %
52.	88 %	81 %	82 %	−	81 %^††	76 %	77 %	71 %

ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: bolesnik koji nije postigao adekvatan odgovor; mono: monoterapija; MTX: metotreksat; PBO: placebo.

a Stanje bez progresije definirano je kao promjena mTSS-a ≤ 0.

p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (statistički značajna razlika uz usklađivanje zbog višestrukosti).

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na MTX za FINCH 3) (nominalna p-vrijednost).

Fizički funkcionalni odgovor i zdravstveni ishodi

Liječenje filgotinibom od 200 mg dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, što je izmjereno kao promjena rezultata HAQ-DI u odnosu na početne vrijednosti (tablica 5).

Tablica 5: Srednja vrijednost promjene rezultata HAQ-DI u 12., 24. i 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanjima FINCH 1, 2 i 3

	Srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti
	FINCH 1MTX-IR				FINCH 2bDMARD-IR			FINCH 3Bez prethodnog liječenja MTX- om
Liječenje	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mg mono	MTX
Liječenje	+ MTX				+ csDMARD			FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mg mono	MTX
N	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tjedan
Indeks onesposobljenosti prema upitniku za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ-DI)
Početni rezultat	1,59	1,55	1,59	1,63	1,70	1,64	1,65	1,52	1,56	1,56	1,60
12.	−0,69^***	−0,56^***	−0,61	−0,42	−0,55^***	−0,48^***	−0,23	−0,85^†††	−0,77^†††	−0,76^†††	−0,61
24.	−0,82^†††	−0,75^†††	−0,78	−0,62	−0,75^†††	−0,60^††	−0,42	−0,94^***	−0,90^**	−0,89^†	−0,79
52.	−0,93	−0,85	−0,85	−	−	−	−	−1,00^†††	−0,97	−0,95^†	−0,88

p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (statistički značajna razlika uz usklađivanje zbog višestrukosti).

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na MTX za FINCH 3) (nominalna p-vrijednost).

Zdravstveni ishodi ocjenjivani su pomoću Kratkog upitnika o zdravlju (engl. Short Form Health Survey, SF-36). Bolesnici liječeni filgotinibom od 200 mg s MTX-om ili drugim csDMARD-om pokazali su veće brojčano poboljšanje sažetog rezultata fizičke komponente upitnika SF-36, kao i rezultata Funkcionalne procjene terapije kronične bolesti - umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-Fatigue) u odnosu na početne vrijednosti u 12. i 24. tjednu u usporedbi s placebom plus MTX/csDMARD ili MTX.

Dugoročna djelotvornost

DARWIN 3 je bio dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja za bolesnike koji su sudjelovali u jednom od prvotnih ispitivanja DARWIN 1 ili DARWIN 2 (filgotinib u odnosu na placebo, s metotreksatom ili bez njega) i koji bi imali koristi od nastavka liječenja filgotinibom prema mišljenju ispitivača. Uključeno je ukupno 739 bolesnika. Srednja vrijednost trajanja praćenja iznosila je 5,4 godine, pri čemu je maksimum iznosio 8 godina. Istodobna primjena metotreksata u bilo kojoj vremenskoj točci tijekom ispitivanja DARWIN 3 zabilježena je u 70 % bolesnika.

U 396. tjednu stope odgovora ACR20/50/70 iznosile su 87,3 %, odnosno 65,4 %, odnosno 47,8 % u bolesnika koji su nastavili primati filgotinib s metotreksatom ili bez njega (N = 228/739). Stope za DAS28 (CRP) ≤ 3,2 niska aktivnost bolesti i DAS28 (CRP) < 2,6 klinička remisija iznosile su 75,5 % odnosno 62,8 % u 396. tjednu među bolesnicima koji su nastavili primati filgotinib s metotreksatom ili bez njega (N = 196/739).

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost i sigurnost filgotiniba kada se uzima jednom dnevno ocijenjeni su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kombiniranom ispitivanju faze 2b/3 (SELECTION) u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat [engl. Mayo Clinic Score, MCS] od 6 do 12; endoskopski podrezultat ≥ 2; podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1; podrezultat

za učestalost stolice ≥ 1; i podrezultat opće procjene liječnika ≥ 2). Ispitivanje SELECTION sastojalo se od dva ispitivanja uvodnog liječenja (UC-1 i UC-2) nakon kojih je uslijedilo ispitivanje terapije održavanja (UC-3), s ukupnim trajanjem od 58 tjedana. Bolesnicima je bilo dopušteno uzimati stabilne doze istodobne terapije za ulcerozni kolitis, uključujući oralne aminosalicilate, oralne kortikosteroide (ekvivalentna doza prednizona do 30 mg na dan) i imunomodulatore (azatioprin, 6-MP ili metotreksat).

UC-1 bilo je ispitivanje uvodnog liječenja u trajanju od 11 tjedana provedeno u 659 bolesnika s ulceroznim kolitisom koji prethodno nisu liječeni biološkom terapijom i nisu postigli adekvatan odgovor, odgovor se izgubio ili nisu podnosili kortikosteroide ili imunomodulatore. Bolesnici su primali filgotinib od 200 mg jednom dnevno (N = 245), filgotinib od 100 mg jednom dnevno (N = 277) ili placebo

(N = 137). Na početku, 56 % bolesnika imalo je endoskopski podrezultat 3; 24 % je primalo samo oralne kortikosteroide, 23 % samo imunomodulatore, 7 % kortikosteroide i imunomodulatore, a 47 % ni kortikosteroide ni imunomodulatore.

UC-2 bilo je ispitivanje uvodnog liječenja u trajanju od 11 tjedana provedeno u 689 bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su prethodno liječeni biološkom terapijom i nisu postigli adekvatan odgovor, odgovor se izgubio ili nisu podnosili blokator faktora tumorske nekroze (TNF) ili vedolizumab. Bolesnici su primali filgotinib od 200 mg jednom dnevno (N = 262), filgotinib od 100 mg jednom dnevno (N = 285) ili placebo (N = 142). Na početku, 78 % bolesnika imalo je endoskopski podrezultat 3; u 85 % nije bilo odgovora na najmanje 1 prethodni blokator TNF-a, u 52 % na vedolizumab, a u 43 % nije bilo odgovora na najmanje 1 blokator TNF-a i vedolizumab; 36 % je primalo samo oralne kortikosteroide, 13 % samo imunomodulatore, 10 % kortikosteroide i imunomodulatore, a 41 % ni kortikosteroide ni imunomodulatore.

Primarna mjera ishoda u ispitivanjima UC-1 i UC-2 bila je udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju u 10. tjednu. Klinička remisija definirana je kao Mayo endoskopski podrezultat 0 ili 1 (endoskopski podrezultat 0, definiran kao normalna ili neaktivna bolest i podrezultat 1, definiran kao prisutnost eritema, smanjeni vaskularni uzorak i bez vulnerabilnosti), podrezultat za rektalno krvarenje 0 (bez rektalnog krvarenja) i podrezultat za učestalost stolice bar za jedan bod manji u odnosu na početnu vrijednost do postizanja 0 ili 1. Ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su remisija prema Mayo rezultatu, endoskopska remisija i histološka remisija u 10. tjednu.

UC-3 bilo je ispitivanje terapije održavanja u trajanju od 47 tjedana, provedeno u 558 bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su uz filgotinib u 10. tjednu postigli klinički odgovor ili remisiju u ispitivanju UC-1 (N = 320) ili UC-2 (N = 238). Klinički odgovor definiran je kao smanjenje Mayo rezultata ≥ 3 boda i ≥ 30 % smanjenja u odnosu na početak, popraćeno smanjenjem podrezultata za rektalno krvarenje

≥ 1 boda ili apsolutnim podrezultatom za rektalno krvarenje od 0 ili 1. Bolesnici su ponovno randomizirani u 11. tjednu da bi do 58. tjedna primali filgotinib ili placebo u dozi iz uvodnog liječenja. Kao i u ispitivanjima UC-1 i UC-2, bolesnicima je bilo dopuštena stabilna doza oralnih aminosalicilata ili imunomodulatora; međutim, nakon uključenja u ovo ispitivanje bilo je potrebno postupno smanjivati dozu kortikosteroida tijekom 3 tjedna. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju u 58. tjednu. Ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su remisija prema Mayo rezultatu, održana klinička remisija, 6-mjesečna klinička remisija bez upotrebe kortikosteroida, endoskopska remisija i histološka remisija u 58. tjednu.

Klinički ishodi

U ispitivanjima UC-1 i UC-2 udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju u 10. tjednu bio je značajno veći u skupini bolesnika koji su primali filgotinib od 200 mg nego u onoj koja je primala placebo

(tablica 6). Udio bolesnika koji prethodno nisu liječeni biološkim lijekovima (UC-1), a koji su postigli remisiju prema Mayo rezultatu, endoskopsku remisiju i histološku remisiju u 10. tjednu, bio je značajno veći u skupini bolesnika koji su primali filgotinib od 200 mg nego u onoj koja je primala placebo (tablica 6).

U 10. tjednu, djelotvornost u skupini koja je primala filgotinib od 100 mg nije bila statistički značajna u odnosu na skupinu koja je primala placebo ni u ispitivanju UC-1 ni u ispitivanju UC-2.

Tablica 6: Udio bolesnika koji su ostvarili ishode djelotvornosti u 10. tjednu u ispitivanjima uvodnog liječenja UC-1 i UC-2

Mjera ishoda n (%)	UC-1Bez prethodne biološke terapijeN = 659			UC-2Prethodna biološka terapija^aN = 689
Mjera ishoda n (%)	FIL200 mgN = 245	PlaceboN = 137	Razlika u liječenju i95 %-tni CI	FIL200 mgN = 262	PlaceboN = 142	Razlika u liječenju i95 %-tni CI
Klinička remisija^b	64(26,1 %)	21(15,3 %)	10,8 %(2,1 %,19,5 %)p = 0,0157	30(11,5 %)	6(4.2 %)	7,2 %(1,6 %,12,8 %)p = 0,0103
Neuspjeh i TNF-a ivedolizumaba^c	-	-	-	8/120 (6,7 %)	1/64 (1,6 %)	-
Remisija, Mayo rezultat^d	60(24,5 %)	17(12,4 %)	12,1 %(3,8 %;20,4 %)p = 0,0053	25(9,5 %)	6(4,2 %)	5,3 %(−0,1 %;10,7 %)
Endoskopska remisija^e	30(12,2 %)	5(3,6 %)	8,6 %(2,9 %;14,3 %)p = 0,0047	9(3,4 %)	3(2,1 %)	1,3 %(−2,5 %;5,1 %)
Histološka remisija^f	86(35,1 %)	22(16,1 %)	19,0 %(9,9 %;28,2 %)p < 0,0001	52(19,8 %)	12(8,5 %)	11,4 %(4,2 %;18,6 %)

CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval); FIL: filgotinib

Prethodna biološka terapija = bolesnici koji su prethodno pokazali neadekvatan odgovor ili gubitak odgovora na blokator TNF-a ili vedolizumab ili ih nisu podnosili.
Primarna mjera ishoda. Klinička remisija bila je definirana kao Mayo endoskopski podrezultat 0 ili 1 (endoskopski podrezultat 0, definiran kao normalna ili neaktivna bolest i podrezultat 1, definiran kao prisutnost eritema, smanjeni vaskularni uzorak i bez vulnerabilnosti), podrezultat za rektalno krvarenje 0 (bez rektalnog krvarenja) te podrezultat učestalosti stolice bar za jedan bod manji u odnosu na početnu vrijednost do postizanja 0 ili 1.
Analiza podskupina na temelju bolesnika s prethodnim neuspjehom liječenja i blokatorom TNF-a i

vedolizumabom.
Remisija prema Mayo rezultatu bila je definirana kao Mayo rezultat ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1.
Endoskopska remisija bila je definirana kao Mayo endoskopski podrezultat 0.
Histološka remisija procijenjena je na temelju Geboesovih indeksa histološke aktivnosti i definirana kao 0. stupnja ≤ 0,3; 1. stupnja ≤ 1,1; 2.a stupnja ≤ 2A.3; 2.b stupnja 2B.0; 3. stupnja 3,0; 4. stupnja

4,0; 5. stupnja 5.0.

Udio bolesnika u ispitivanjima UC-1 i UC-2 koji su u 10. tjednu postigli klinički odgovor iznosio je 66,5 % odnosno 53,1 % bolesnika koji su primali filgotinib od 200 mg u usporedbi s 46,7 % odnosno 17,6 % bolesnika koji su primali placebo.

U ispitivanju terapije održavanja (UC-3), udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju u 58. tjednu bio je značajno veći u skupini bolesnika koji su primali filgotinib od 200 mg ili 100 mg nego u onoj koja je primala placebo. Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prikazan je u tablici 7. Udio bolesnika koji su u 58. tjednu postigli remisiju prema Mayo rezultatu, održanu kliničku remisiju, 6-mjesečnu

kliničku remisiju bez upotrebe kortikosteroida, endoskopsku remisiju i histološku remisiju, bio je značajno veći u skupini bolesnika koji su primali filgotinib od 200 mg nego u onoj koja je primala placebo.

U 58. tjednu ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti liječenja filgotinibom od 100 mg nisu bile statistički značajne u usporedbi s placebom.

Tablica 7: Udio bolesnika koji su ostvarili ishode djelotvornosti u 58. tjednu u ispitivanju terapije održavanja UC-3

Mjera ishoda (%)	Uvodno liječenje FIL 200 mg
Mjera ishoda (%)	FIL 200 mgN = 199	PlaceboN = 98	Razlika u liječenju i95 %-tni CI
Klinička remisija^a^b	74(37,2 %)	11(11,2 %)	26,0 %(16,0 %; 35,9 %)p < 0,0001
Bez prethodne biološke terapije	52/107 (48,6 %)	9/54 (16,7 %)	-
Prethodna biološka terapija	22/92 (23,9 %)	2/44 (4,5 %)	-
Remisija, Mayo rezultat^c	69(34,7 %)	9(9,2 %)	25,5 %(16,0 %; 35,0 %)p < 0,0001
Održana klinička remisija^d^b	36(18,1 %)	5(5,1 %)	13,0 %(5,3 %; 20,6 %)p = 0,0024
Bez prethodne biološke terapije	25/107 (23,4 %)	4/54 (7,4 %)	-
Prethodna biološka terapija	11/92 (12,0 %)	1/44 (2,3 %)	-
6-mjesečna klinička remisijabez upotrebe kortikosteroida^e^b	25/92 (27,2 %)	3/47 (6,4 %)	20,8 %(7,7 %; 33,9 %)p = 0,0055
Bez prethodne biološke terapije	18/43 (41,9 %)	2/22 (9,1 %)	-
Prethodna biološka terapija	7/49 (14,3 %)	1/25 (4,0 %)	-
Endoskopska remisija^f	31(15,6 %)	6(6,1 %)	9,5 %(1,8 %; 17,1 %)p = 0,0157
Histološka remisija^g	76(38,2 %)	13(13,3 %)	24,9 %(14,6 %; 35,2 %)p < 0,0001

CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval); FIL: filgotinib

Primarna mjera ishoda. Klinička remisija bila je definirana kao Mayo endoskopski podrezultat 0 ili 1 (endoskopski podrezultat 0, definiran kao normalna ili neaktivna bolest i podrezultat 1, definiran kao prisutnost eritema, smanjeni vaskularni uzorak i bez vulnerabilnosti), podrezultat za rektalno krvarenje

0 (bez rektalnog krvarenja) te podrezultat učestalosti stolice bar za jedan bod manji u odnosu na početnu vrijednost do postizanja 0 ili 1.
Analiza podskupina na temelju sudjelovanja bolesnika u ispitivanju UC-1 (bez prethodne biološke terapije) ili UC-2 (prethodna biološka terapija; blokator TNF-a i/ili vedolizumab).
Remisija prema Mayo rezultatu bila je definirana kao Mayo rezultat ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1.
Održana klinička remisija bila je definirana kao klinička remisija u 10. i 58. tjednu.
Šestomjesečna klinička remisija bez upotrebe kortikosteroida bila je definirana kao klinička remisija u

58. tjednu u bolesnika koji su bili na kortikosteroidima na početku ispitivanja UC-3, a prije 58. tjedna nisu primali kortikosteroide najmanje 6 mjeseci.
Endoskopska remisija bila je definirana kao Mayo endoskopski podrezutat 0.
Histološka remisija procijenjena je na temelju Geboesovih indeksa histološke aktivnosti i definirana kao 0. stupnja ≤ 0,3; 1. stupnja ≤ 1,1; 2.a stupnja ≤ 2A.3; 2.b stupnja 2B.0; 3. stupnja 3,0; 4. stupnja

4,0; 5. stupnja 5.0.

Endoskopski odgovor

Endoskopski odgovor bio je definiran kao endoskopski podrezultat 0 ili 1. U ispitivanjima UC-1 i UC-2, endoskopski odgovor u 10. tjednu postiglo je 33,9 % odnosno 17,2 % bolesnika koji su primali filgotinib od 200 mg u usporedbi s 20,4 % i 7,7 % bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju UC-3, endoskopski odgovor u 58. tjednu postiglo je 40,7 % bolesnika koji su primali filgotinib od 200 mg naspram 15,3 % bolesnika koji su primali placebo.

Ishodi vezani uz kvalitetu života povezanu sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of Life, HRQoL) U 10. tjednu u ispitivanjima UC-1 i UC-2 te u 58. tjednu u ispitivanju UC-3, bolesnici koji su primali filgotinib od 200 mg zabilježili su povećanja (poboljšanja) u ukupnom rezultatu i u rezultatima za sve četiri domene Upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (engl.

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (simptomi probavnog sustava, opći simptomi, emocionalno i socijalno funkcioniranje).

Dugoročni produžetak ispitivanja

Bolesnici u ispitivanjima UC-1 ili UC-2 koji nisu postigli klinički odgovor ili remisiju u 10. tjednu, imali

su mogućnost otvorenog liječenja filgotinibom od 200 mg u ispitivanju SELECTION LTE. Nakon

12 tjedana dodatnog liječenja filgotinibom od 200 mg u ispitivanju SELECTION LTE, udio bolesnika u ispitivanjima UC-1 i UC-2 koji su postigli remisiju prema djelomičnom Mayo rezultatu iznosio je 17,1 % (12/70) odnosno 16,7 % (15/90), dok je udio onih koji su postigli odgovor prema djelomičnom Mayo rezultatu iznosio 65,7 % (46/70) odnosno 62,2 % (56/90). Remisija prema djelomičnom Mayo rezultatu bila je definirana kao djelomični Mayo rezultat ≤ 1, a odgovor prema djelomičnom Mayo rezultatu bio je definiran kao smanjenje ≥ 2 u djelomičnom Mayo rezultatu i smanjenje od najmanje 30 % u odnosu na početnu vrijednost kod uvodnog liječenja, uz popratno smanjenje od ≥ 1 u podrezultatu za rektalno krvarenje ili apsolutni podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja filgotiniba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju kroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, ankilozantni spondiloartritis, psorijatični artritis i juvenilni idiopatski artritis) i ulceroznog kolitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene filgotinib se brzo apsorbirao i medijan njegove vršne koncentracije u plazmi zabilježen je 2 do 3 sata nakon primjene doze u slučaju višekratnog doziranja; medijan vršnih koncentracija njegovog primarnog metabolita GS-829845 u plazmi zabilježen je 5 sati nakon primjene

doze u slučaju višekratnog doziranja. Izloženost (AUC) filgotinibu i metabolitu GS-829845 i vrijednosti Cmax bile su slične u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s reumatoidnim artritisom i ulceroznim kolitisom. Izloženost (AUC) filgotinibu i metabolitu GS-829845 i vrijednosti Cmax proporcionalne su dozi u cijelom rasponu terapijskih doza. Koncentracije filgotiniba u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za 2 - 3 dana uz zanemarivu akumulaciju nakon primjene jednom dnevno. Koncentracije metabolita

GS-829845 u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za 4 dana uz približno dvostruku akumulaciju nakon primjene filgotiniba jednom dnevno.

Nisu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti kada se filgotinib primjenjivao uz obrok bogat ili siromašan mastima u usporedbi s primjenom natašte. Filgotinib se može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Izloženost filgotinibu i metabolitu GS-829845 u stanju dinamičke ravnoteže prikazana je u tablici 8.

Tablica 8: Farmakokinetički parametri za filgotinib i metabolit GS-829845 nakon višekratne peroralne primjene filgotiniba u dozi od 200 mg s hranom ili bez nje u populacijama bolesnika

	Reumatoidni artritis^a		Ulcerozni kolitis^b
Parametar Srednja vrijednost(%CV)	Filgotinib^c	GS-829845^d	Filgotinib	GS-829845
Cmax (µg/ml)	2,15 (48,1)	4,43 (29,3)	2,12 (50,3) ^e	4,02 (30,5) ^e
AUCtau (µg•h/ml)	6,77 (43,7)	83,2 (27,3)	6,15 (28,1) ^f	72,1 (33,9) ^g

CV: koeficijent varijacije

Prema intenzivnim farmakokinetičkim analizama ispitivanja FINCH 1, FINCH 2 i FINCH 3 u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali 200 mg filgotiniba jednom dnevno.
Prema intenzivnim farmakokinetičkim analizama ispitivanja SELECTION u bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali 200 mg filgotiniba jednom dnevno.
N = 37
N = 33
N = 13
N = 12
N = 11

Distribucija

Vezanje filgotiniba i metabolita GS-829845 za proteine u ljudskoj plazmi je slabo (55 – 59 % odnosno 39 – 44 %). Omjer filgotiniba u krvi i plazmi kretao se od 0,85 do 1,1 što pokazuje da ne postoji preferencijalna distribucija filgotiniba i metabolita GS-829845 u krvne stanice. Filgotinib i metabolit GS-829845 su supstrati prijenosnika P-gp.

Biotransformacija

Filgotinib se opsežno metabolizira, a približno se 9,4 % i 4,5 % peroralno primijenjene doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu, odnosno u fecesu. Filgotinib se prvenstveno metabolizira putem CES2 te u manjoj mjeri putem CES1. I CES2 i CES1 proizvode GS-829845, aktivni cirkulirajući metabolit čija je potentnost približno 10 puta manja u odnosu na ishodišni spoj. U kliničkom farmakološkom ispitivanju filgotinib i metabolit GS-829845 predstavljali su većinu radioaktivnosti koja je cirkulirala u plazmi

(2,9 %, odnosno 92 %). Nisu pronađeni drugi značajni metaboliti.

Budući da i filgotinib i metabolit GS-829845 doprinose djelotvornosti, njihove izloženosti kombinirane su u jedan parametar, AUCeff. AUCeff predstavlja zbroj vrijednosti AUC za filgotinib i metabolit GS-829845, korigiran za njihove pojedinačne molekulske mase i potentnost.

Eliminacija

Približno 87 % primijenjene doze eliminira se putem urina u obliku filgotiniba i njegovih metabolita, dok se oko 15 % doze eliminira putem fecesa. Metabolit GS-829845 je predstavljao približno 54 % doze izlučene putem urina i 8,9 % doze izlučene putem fecesa. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka filgotiniba i metabolita GS-829845 iznosila je približno 7 odnosno 19 sati.

Ostale posebne populacije

Tjelesna težina, spol, rasa i dob

Tjelesna težina, spol, rasa i dob nisu imale klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku (AUC) filgotiniba ili metabolita GS-829845.

Starije osobe

Nisu zabilježene klinički značajne razlike u srednjoj vrijednosti izloženosti filgotinibu i metabolitu

GS-829845 (AUC i Cmax) između starijih bolesnika u dobi ≥ 65 godina i odraslih bolesnika u

dobi < 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika filgotiniba i metabolita GS-829845 nije bila promijenjena u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 60 do < 90 ml/min). Povećanja izloženosti (AUC) filgotinibu, metabolitu GS-829845 i kombiniranog AUCeff (≤ 2 puta) zabilježena su u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30 do < 60 ml/min). U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 do < 30 ml/min) izloženost filgotinibu (AUC) povećala se za 2,2 puta, dok se izloženost metabolitu GS-829845 značajno povećala za 3,5 puta, što je dovelo do povećanja vrijednosti AUCeff za

3 puta. Farmakokinetika filgotiniba nije ispitivana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu primijećene klinički značajne promjene izloženosti (AUC) filgotinibu i metabolitu GS-829845 pojedinačno ili kombinirano (AUCeff) u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Farmakokinetika filgotiniba nije ispitivana u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Učinak filgotiniba na druge lijekove

Moguće interakcije filgotiniba i istodobno primjenjivanih lijekova navedene su u tablici 9 u nastavku (povećanje je označeno s „↑“, smanjenje s „↓“, a stanje bez promjene s „↔“; granice bez učinka kreću se od 70 do 143 % osim ako je naznačeno drugačije).

Tablica 9: Ispitivanja interakcija s filgotinibom¹

Lijekovi prema terapijskim područjima / Mogući mehanizam interakcije	Učinci na razinu lijeka.Srednja vrijednost postotkapromjene vrijednosti AUC, Cmax	Preporuka za istodobnu primjenu s filgotinibom
Lijekovi protiv infekcije
Antimikobakterici
Rifampicin (600 mg jednom dnevno)²	Filgotinib: AUC: ↓ 27 %Cmax: ↓ 26 %	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
(Indukcija P-gp-a)
	GS-829845: AUC: ↓ 38 %Cmax: ↓ 19 %
	AUCeff ⁶: ↓ 33 %
Antifungici
Itrakonazol (jednokratna doza od 200 mg)³	Filgotinib: AUC: ↑ 45 %Cmax: ↑ 64 %	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
(Inhibicija P-gp-a)
	GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔
	AUCeff: ↑ 21 %
LIJEKOVI ZA SMANJENJE ŽELUČANE KISELINE
Famotidin (40 mg dvaput dnevno)²	Filgotinib: AUC: ↔Cmax: ↔	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
(Povećava želučanu pH vrijednost)	GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔
Omeprazol (40 mg jednom dnevno)²	Filgotinib: AUC: ↔Cmax: ↓ 27 %	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
(Povećava želučanu pH vrijednost)	GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔
INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE
Atorvastatin (jednokratna dozaod 40 mg)⁴	Atorvastatin: AUC: ↔Cmax: ↓ 18 %	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
(Inhibicija CYP3A4/ OATP/BCRP)	2-hidroksi-atorvastatin: AUC: ↔Cmax: ↔
Pravastatin (jednokratna dozaod 40 mg)⁴(Inhibicija OATP)	Pravastatin: AUC: ↔Cmax: ↑ 25 %	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.

Lijekovi prema terapijskim područjima / Mogućimehanizam interakcije	Učinci na razinu lijeka.Srednja vrijednost postotkapromjene vrijednosti AUC, Cmax	Preporuka za istodobnu primjenu s filgotinibom
Rosuvastatin (jednokratna dozaod 10 mg)⁴(Inhibicija OATP i BCRP)	Rosuvastatin: AUC: ↑ 42 %Cmax: ↑ 68 %	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
ORALNI ANTIDIJABETICI
Metformin (jednokratna doza od 850 mg)⁴(Inhibicija OCT2, MATE1 i MATE-2K)	Metformin: AUC: ↔Cmax: ↔	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
ORALNI KONTRACEPTIVI
Etinilestradiol (jednokratna doza od0,03 mg) / levonorgestrel (jednokratna doza od 0,15 mg)⁴	Etinilestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
	Levonorgestrel: AUC: ↔Cmax: ↔
SEDATIVI/HIPNOTICI
Midazolam (jednokratna dozaod 2 mg)^4,5	Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔	Pri istodobnoj primjeni nije potrebna prilagodba doze.
(Inhibicija CYP3A4)
	1’OH-midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔

GS-829845: primarni metabolit filgotiniba.

Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca.
Ispitivanje je provedeno s jednokratnom dozom filgotiniba od 200 mg.
Ispitivanje je provedeno s jednokratnom dozom filgotiniba od 100 mg.
Ispitivanje je provedeno s filgotinibom od 200 mg primjenjivanim jednom dnevno.
Granice bioekvivalencije iznose 80 – 125 % za midazolam i 1’OH-midazolam.
Budući da i filgotinib i metabolit GS-829845 pridonose djelotvornosti, njihove izloženosti kombinirane su u jedan parametar, AUCeff. AUCeff predstavlja kombinirani AUC filgotiniba i metabolita

GS-829845, korigiran za njihove pojedinačne molekulske mase i potentnost.

Mogućnost utjecaja filgotiniba na druge lijekove

In vitro podaci pokazuju da filgotinib i metabolit GS-829845 ne inhibiraju aktivnost CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 pri klinički

značajnim koncentracijama. Nije poznat potencijal filgotiniba za indukciju metabolizma in vivo posredovanog CYP2B6 konstitutivnim androstanskim receptorom (CAR). Na temelju in vitro podataka nije moguće donijeti zaključak o potencijalu filgotiniba za inhibiciju ili indukciju CYP1A2. In vivo podaci nisu pokazali da dolazi do inhibicije ili indukcije metabolizma posredovanog CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da filgotinib i metabolit GS-829845 nisu inhibitori P-gp-a, BCRP-a, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ni OAT4 pri klinički značajnim koncentracijama.