Instanyl je indiciran za zbrinjavanje probojne boli u odraslih koji već uzimaju opioidnu terapiju održavanja zbog kronične karcinomske boli. Probojna bol je prolazna egzacerbacija boli koja se javlja povrh inače kontrolirane trajne boli.

Bolesnicima koji uzimaju opioidnu terapiju održavanja smatraju se oni koji uzimaju barem 60 mg oralnog morfina dnevno, barem 25 mikrograma transdermalnog fentanila na sat, barem 30 mg oksikodona dnevno, barem 8 mg oralnog hidromorfona dnevno ili ekvivalentnu analgetsku dozu drugog opioida tijekom jednog tjedna ili dulje.

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni opioidne terapije u bolesnika s karcinomom. Liječnici trebaju imati na umu mogućnost zlouporabe, pogrešne primjene, ovisnosti i predoziranja fentanilom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Dozu treba individualno titrirati do one koja pruža adekvatnu analgeziju uz prihvatljive nuspojave. Tijekom titracije doze bolesnike se mora pozorno pratiti.

Titracija do veće doze zahtijeva nadzor zdravstvenog radnika. U slučaju da se ne postigne odgovarajuća kontrola boli, potrebno je razmotriti mogućnost razvoja hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Doza lijeka Instanyl za liječenje probojne boli u kliničkim ispitivanjima nije ovisila o dnevnoj dozi opioida u terapiji održavanja (vidjeti dio 5.1).

Maksimalna dnevna doza: Liječenje do četiri epizode probojne boli, svaka s ne više od dvije doze razdvojene najmanje 10 minuta.

I u fazi titracije i u terapiji održavanja bolesnici trebaju pričekati 4 sata prije liječenja sljedeće epizode probojne boli lijekom Instanyl. U iznimnim slučajevima kad se nova epizoda pojavi ranije, bolesnici mogu primijeniti Instanyl kako bi je ublažili, ali moraju pričekati najmanje 2 sata prije nego što to učine. Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata, potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

Titracija doze

Očekuje se da je prije titracije lijeka Instanyl trajna bol kontrolirana primjenom kronične opioidne terapije, te da se epizode probojne boli ne javljaju češće od četiri puta dnevno.

Način titracije

Primjereno ublažavanje boli s jednom dozom lijeka Instanyl

Da

Doza je primjerena

Ponoviti dozu iste jačine.

Razmotriti sljedeću primjenu doze veće jačine u sljedećoj epizodi boli.

Ne

Terapiju treba započeti jednom dozom jačine 50 mikrograma u jednu nosnicu, te je prema potrebi postupno povećavati kroz raspon dostupnih jačina lijeka (50, 100 i 200 mikrograma). Ako adekvatna analgezija nije postignuta, ista se doza može ponovno primijeniti nakon najmanje 10 minuta. Svaki korak u titraciji (jačinu doze) treba ocijeniti u nekoliko epizoda.

Terapija održavanja

Nakon što se prethodno opisanim koracima odredi doza, bolesnika treba održavati na utvrđenoj jačini doze lijeka Instanyl. Ukoliko je olakšanje boli nedovoljno, dodatna doza iste jačine lijeka može se uzeti nakon najmanje 10 minuta.

Prilagodba doze

Općenito se doza održavanja lijeka Instanyl treba povisiti ako je bolesniku kroz nekoliko uzastopnih epizoda probojne boli potrebno više od jedne doze po epizodi.

Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

U slučaju loše podnošljivosti i ustrajnih nuspojava, jačinu doze treba smanjiti ili liječenje lijekom Instanyl zamijeniti drugim analgeticima.

Trajanje i ciljevi liječenja

Prije početka liječenja lijekom Instanyl potrebno je s bolesnikom dogovoriti strategiju liječenja, uključujući trajanje i ciljeve liječenja te plan završetka liječenja, a u skladu sa smjernicama za liječenje boli. Tijekom liječenja potrebna je učestala komunikacija između liječnika i bolesnika kako bi se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prekid liječenja i po potrebi prilagodila doza.

Ako izostane odgovarajuća kontrola boli potrebno je razmotriti moguću pojavu hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4). Instanyl se ne smije primjenjivati dulje nego što je to potrebno.

Prekid terapije

Primjenu lijeka Instanyl treba odmah prekinuti ako bolesnik više ne pati od epizoda probojne boli. Trajnu terapiju kronične boli treba nastaviti kako je propisano.

Ako je potrebno prekinuti svu terapiju opioidima, bolesnika mora nadzirati liječnik jer je zbog izbjegavanja mogućih simptoma naglog ustezanja doze opioida potrebno postupno titrirati na niže.

Posebne populacije bolesnika

Starija i kahektična populacija

Podaci o farmakokinetici, djelotvornosti i sigurnosti lijeka Instanyl u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni. Stariji bolesnici mogu imati smanjeni klirens, produljeni poluvijek i veću osjetljivost na fentanil u odnosu na mlađe bolesnike. Podaci o farmakokinetici fentanila u kahektičnih bolesnika (bolesnici narušenog zdravstvenog stanja) su ograničeni. Kahektični bolesnici mogu imati smanjeni klirens fentanila. Stoga je potreban oprez u liječenju starijih, kahektičnih bolesnika ili bolesnika narušenog zdravstvenog stanja.

U kliničkim ispitivanjima je titrirana učinkovita doza kod starijih bolesnika težila biti niža od one kod bolesnika mlađih od 65 godina. Kod starijih bolesnika dozu treba titrirati s posebnim oprezom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Instanyl u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Instanyl se primjenjuje isključivo nazalno.

Preporučuje se da pri primjeni lijeka Instanyl bolesnik uspravno sjedi ili stoji.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji se ne nalaze na terapiji održavanja opioidima jer postoji povećan rizik od respiratorne depresije.

Liječenje druge akutne boli osim probojne boli. Bolesnici liječeni lijekovima koji sadrže natrijev oksibat.

Teška respiratorna depresija ili teška opstruktivna bolest pluća. Ranija radioterapija lica.

Ponavljajuće epizode krvarenja iz nosa (vidjeti dio 4.4).

Zbog rizika, uključujući rizik smrtnog ishoda, povezanih sa slučajnim izlaganjem, pogrešnom primjenom i zlouporabom, bolesnicima i njihovim njegovateljima mora se savjetovati da Instanyl čuvaju na sigurnom i zaštićenom mjestu koje drugima nije dostupno.

Depresija disanja

Fentanil može izazvati klinički značajnu depresiju disanja, te se kod bolesnika mora obratiti pažnju na takvo djelovanje. Bolesnici s boli koji uzimaju kroničnu opioidnu terapiju razvijaju toleranciju na respiratornu depresiju, te stoga kod njih rizik respiratorne depresije može biti niži. Istovremena primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava može povećati rizik depresije disanja (vidjeti dio 4.5)

Kronična plućna bolest

Kod bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti nuspojave fentanila mogu biti teže. Kod tih bolesnika opioidi mogu smanjiti nagon za disanjem.

Rizik kod istovremene uporabe sedativnih lijekova, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi

Istovremena uporaba lijeka Instanyl i sedativnih lijekova, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, može dovesti do sedacije, depresije disanja, kome i smrti. Zbog ovih rizika, istovremeno propisivanje s ovim sedativnim lijekovima treba biti rezervirano za bolesnike u kojih nisu moguće druge terapijske opcije. Ako se donese odluka o istodobnom propisivanju lijeka Instanyl sa sedativnim lijekovima, treba koristiti najnižu učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće. Bolesnike treba pažljivo pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma depresije disanja i sedacije. U tom smislu, strogo se preporučuje upozoriti bolesnike i njihove skrbnike da budu svjesni ovih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Fentanil treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre ili bubrega. Utjecaj poremećaja funkcije jetre i bubrega na farmakokinetiku lijeka Instanyl nije ispitan; međutim, poznato je da oštećena funkcija bubrega ili jetre mijenjaju klirens fentanila nakon intravenske primjene zbog promjena metaboličkog klirensa i proteina plazme.

Povišen intrakranijalni tlak

Fentanil treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka, poremećajima svijesti ili komom.

Instanyl treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s tumorom mozga ili ozljedom glave. Srčana bolest

Primjena fentanila može biti povezana s bradikardijom. U bolesnika s prijašnjim ili postojećim bradiaritmijama treba ga stoga koristiti s oprezom. Opioidi mogu izazvati hipotenziju, a naročito u bolesnika s hipovolemijom. Instanyl stoga treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s hipotenzijom i/ili hipovolemijom.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez kod istovremene primjene lijeka Instanyl i lijekova koji utječu na serotoninergički neurotransmitorski sustav.

Do razvoja serotoninskog sindroma potencijalno opasnog po život može doći pri istovremenoj primjeni serotoninergičkih lijekova kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) te lijekova koji narušavaju metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoaminooksidaze [MAOI]). Do njegove pojave može doći pri primjeni preporučene doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne poremećaje (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako se posumnja na pojavu serotoninskog sindroma treba prekinuti liječenje lijekom Instanyl.

Hiperalgezija

Kao i kod drugih opioida, u slučaju da kontrola boli kao odgovor na povišenu dozu fentanila nije zadovoljavajuća, potrebno je razmotriti vjerojatnost razvoja hiperalgezije izazvane opioidima. Može biti indicirano sniziti dozu fentanila, prekinuti terapiju fentanilom ili ponovno procijeniti liječenje.

Nazalne tegobe

Ako se tijekom primjene lijeka Instanyl javljaju uzastopne epizode epistakse ili neugode u nosu, treba razmisliti o alternativnom načinu primjene terapije za probojnu bol.

Prehlada

Ukupna izloženost fentanilu kod ispitanika s prehladom bez prethodne primjene intranazalnog vazokonstriktora je usporediva s onom kod zdravih ispitanika. Za istovremenu primjenu intranazalnog vazokonstriktora vidjeti dio 4.5.

Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)

Nakon ponavljane primjene opioida poput fentanila mogu se javiti tolerancija i fizička i/ili psihička ovisnost.

Ponavljana primjena lijeka Instanyl može dovesti do poremećaja uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD). Veća doza i dulje trajanje liječenja opioidima mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena lijeka Instanyl može rezultirati predoziranjem i/ili smrtnim slučajem. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom povijesti (roditelji ili braća/sestre) poremećaja uporabe psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), u sadašnjih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom povijesti drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Prije početka i tijekom liječenja lijekom Instanyl, s bolesnikom je potrebno dogovoriti ciljeve liječenja i plan prestanka liječenja (vidjeti dio 4.2).Također, prije i tijekom liječenja bolesnika je potrebno upozoriti na rizike i znakove OUD-a. Bolesnicima treba savjetovati da se obrate liječniku ako se pojave takvi znakovi.

Bolesnike je potrebno pratiti radi znakova ponašanja povezanog s traženjem droge (npr. prerani zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistima za ovisnosti.

Simptomi ustezanja

Simptomi ustezanja mogu se potaknuti primjenom antagonista opioida, primjerice naloksona, ili miješanih agonista/antagonista opioidnih receptora (npr. pentazocina, butorfanola, buprenorfina, nalbufina).

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opioidi mogu uzrokovati poremećaje disanja povezane sa spavanjem, uključujući centralnu apneju tijekom spavanja (engl. Central Sleep Apnoea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida povećava rizik od CSA, koji je ovisan o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA potrebno je razmotriti smanjenje ukupnog doziranja opioida.

Istovremena primjena lijekova koji sadrže natrijev oksibat i fentanil je kontraindicirana (vidjeti

dio 4.3).

Istovremena primjena fentanila sa serotoninergičkim lijekom kao što je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) može povećati rizik od pojave serotoninskog sindroma koji može biti opasan po život.

Ne preporučuje se primjena lijeka Instanyl kod bolesnika koji su u prethodnik 14 dana primali inhibitore monoaminooksidaze (MAO), jer je zabilježeno jako i nepredvidivo pojačanje djelovanja opioidnih analgetika MAO inhibitorima.

Fentanil se metabolizira većinom putem citokrom P450 3A4 izoenzimskog sustava (CYP3A4), stoga se potencijalno mogu javiti interakcije ako se Instanyl daje istovremeno s lijekovima koji utječu na aktivnost enzima CYP3A4. Istovremena primjena lijekova koji induciraju 3A4 aktivnost može smanjiti djelotvornost lijeka Instanyl. Istovremena primjena lijeka Instanyl s jakim CYP3A4 inhibitorima (npr. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin i nelfinavir) ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (npr. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir i verapamil) može za posljedicu imati porast plazmatske koncentracije fentanila te moguće izazivanje ozbiljnih nuspojava uključujući i fatalnu respiratornu depresiju.

Bolesnike koji primaju Instanyl istovremeno s umjerenim ili snažnim CYP3A4 inhibitorima treba pomno nadzirati tijekom duljeg razdoblja. Dozu treba povećavati s oprezom.

U farmakokinetskim ispitivanjima interakcija pokazalo se da se pri istovremenoj primjeni oksimetazolina maksimalna plazmatska koncentracija intranazalno primjenjenog fentanila smanjuje za oko 50%, dok se vrijeme do postizanja Cmax (Tmax) udvostručuje. To može smanjiti djelotvornost lijeka Instanyl. Preporučuje se izbjegavati istovremenu primjenu nazalnih dekongestiva (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena lijeka Instanyl s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava (uključujući opioide, sedative, hipnotike, opće anestetike, fenotiazine, trankvilizatore, sedirajuće antihistaminike i alkohol), relaksansima skeletnih mišića i gabapentinoidima (gabapentin i pregabalin) mogu izazvati jače (aditivne) depresivne učinke: hipoventilaciju, hipotenziju, duboku sedaciju, depresiju disanja, komu ili smrt. Prema tome, istovremeno korištenje bilo kojeg od ovih lijekova s lijekom Instanyl zahtijeva poseban oprez i nadzor.

Istovremena primjena opioida sa sedativima, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, povećava rizik od sedacije, depresije disanja, kome ili smrti zbog aditivnog učinka na depresiju CNS-a. Doza i trajanje istovremene primjene trebaju biti ograničeni (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena parcijalnih opioidnih agonista/antagonista (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) se ne preporučuje. Imaju visok afinitet prema opioidnim receptorima s razmjerno niskim

intrinzičkim djelovanjem, stoga djelomično antagoniziraju analgetsko djelovanje fentanila i mogu kod bolesnika s ovisnošću o opioidima izazvati simptome ustezanja.

Istovremena primjena lijeka Instanyl s drugim lijekovima (osim oksimetazolina) koji se primjenjuju u nos nije ispitana u kliničkim ispitivanjima. Preporučuje se izbor alternativnih farmaceutskih oblika terapije za prateće bolesti koje se mogu liječiti primjenom lijeka u nos.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o sigurnosti primjene fentanila u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Instanyl se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako za time ne postoji jasna potreba i ako koristi nadmašuju rizike.

Dugotrajno liječenje za vrijeme trudnoće može izazvati simptome ustezanja kod novorođenčeta. Preporučuje se ne primjenjivati fentanil tijekom trudova i porođaja (uključujući i carski rez), budući da prelazi placentu i može prouzročiti respiratornu depresiju kod novorođenčeta. Ako je primijenjen Instanyl, nužno je odmah imati spreman antidot za dijete.

Dojenje

Fentanil prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati sedaciju i respiratornu depresiju u dojenčadi. Žene koje doje ne smiju koristiti fentanil te se dojenje ne smije nastaviti dok ne prođe barem 5 dana od zadnje primjene fentanila.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama sedativne doze su kod mužjaka i ženki izazvale smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, poznato je da opioidni analgetici smanjuju umne i/ili fizičke sposobnosti potrebne pri upravljanju vozilima i radu na strojevima. Bolesnicima koji se liječe lijekom Instanyl treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima. Instanyl može izazvati somnolenciju, omaglicu, smetnje vida ili druge nuspojave koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Kod primjene lijeka Instanyl očekuju se nuspojave tipične za opioide. Često će većina od njih nestati ili oslabjeti s nastavkom primjene lijeka. Najozbiljnije nuspojave su respiratorna depresija (koja potencijalno vodi do apneje i respiratornog zastoja), cirkulatorna depresija, hipotenzija i šok, te zbog njihove moguće pojave treba posebno pratiti sve bolesnike.

U sljedećoj tablici navedene su nuspojave koje su u kliničkim ispitivanjima ocijenjene najmanje kao moguće povezane s uzimanjem lijeka.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prema učestalosti javljanja razvrstane u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/ 10); često (≥ 1/ 100 i < 1/ 10); manje često (≥ 1/ 1000 i < 1/ 100); rijetko (≥ 1/ 10 000 i < 1 / 1000); vrlo rijetko (< 1/ 10 000), nepoznato (ne može se ocijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Sljedeće su nuspojave prijavljene s lijekom Instanyl i/ili drugim lijekovima koji sadrže fentanil tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet:

*S transmukoznim fentanilom opaženi su simptomi ustezanja od opioida, kao što su mučnina, povraćanje, proljev, anksioznost, zimice, tremor i znojenje.

Opis odabranih nuspojava

Tolerancija

Kod ponavljane primjene može se razviti tolerancija.

Ovisnost o lijeku

Ponavljana primjena lijeka Instanyl može dovesti do ovisnosti o lijeku, čak i pri terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može se razlikovati ovisno o individualnim čimbenicima rizika u bolesnika, dozi i trajanju liječenja opioidima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Znakovi i simptomi predoziranja fentanilom proširenje su njegovog farmakološkog djelovanja, poput letargije, kome i teške respiratorne depresije. Također se mogu javiti ostali znakovi kao hipotermija, smanjeni tonus mišića, bradikardija i hipotenzija. Znakovi toksičnosti su duboka sedacija, ataksija, mioza, konvulzije, te respiratorna depresija koja je glavni simptom. Kod predoziranja fentanilom uočena je i toksična leukoencefalopatija.

Slučajevi Cheynes-Stokesovog disanja primijećeni su u slučaju predoziranja fentanilom, naročito u bolesnika s poviješću zatajivanja srca.

Liječenje

Za liječenje respiratorne depresije potrebno je odmah poduzeti protumjere koje uključuju fizičku i verbalnu stimulaciju bolesnika. Može ih slijediti primjena specifičnog opioidnog antagonista poput naloksona. Respiratorna depresija nakon predoziranja može trajati dulje od djelovanja opioidnog antagonista. Zbog kratkog poluvijeka antagonista može biti potrebna ponavljana primjena ili kontinuirana infuzija. Poništavanja narkotičkog djelovanja može za posljedicu imati pojavu akutne boli i oslobađanje katekolamina.

Ukoliko to zahtijeva klinička situacija, potrebno je kod bolesnika uspostaviti i održavati dišni put, moguće orofaringealnim tubusom ili endotrahealnim tubusom, te primijeniti kisik ili mehaničku ventilaciju ukoliko je potrebno. Treba održavati odgovarajuću tjelesnu temperaturu i unos tekućine.

Ako se javi teška ili trajna hipotenzija, treba uzeti u obzir hipovolemiju i liječiti je primjerenom parenteralnom nadoknadom tekućine.