Xadago 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xadago 100 mg
Xadago je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (PB) kao dodatna terapija stabilnoj dozi levodope (L-dopa) same ili u kombinaciji s drugim lijekovima za Parkinsonovu bolest u bolesnika u srednjem do kasnom stadiju s fluktuacijama.
Doziranje
Liječenje safinamidom potrebno je započeti s 50 mg dnevno. Ta se dnevna doza može povećati
na 100 mg/dan na temelju individualne kliničke potrebe.
Ako se doza propusti, sljedeću dozu potrebno je uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.
Stariji bolesnici
Nije potrebna promjena doze u starijih bolesnika.
Iskustvo korištenja safinamida u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno.
Oštećenje jetre
Primjena safinamida u bolesnika s teškim oštećenjem jetre je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s blagim oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze. Niža doza od 50 mg/dan se preporučuje za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre. U slučaju da bolesnici uznapreduju od umjerenog do teškog oštećenja jetre, primjenu safinamida potrebno je prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega
Nije potrebna promjena doze u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost safinamida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene.
Nema podataka o primjeni u djece.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Safinamid je potrebno uzeti s vodom.
Safinamid se može uzeti s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari (vidjeti dio 6.1).
Istodobno liječenje s drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobno liječenje petidinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)
Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).
Primjena u bolesnika s albinizmom, degeneracijom mrežnice, uveitisom, naslijeđenom retinopatijom ili teškom progresivnom dijabetičkom retinopatijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Opća upozorenja
Općenito, safinamid se može primjenjivati sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) u najnižoj učinkovitoj dozi, uz oprez za serotoninergičke simptome. Osobito je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu safinamida i fluoksetina ili fluvoksamina, a ako je istodobno liječenje neophodno ti se lijekovi moraju koristiti u niskim dozama (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja liječenja safinamidom potrebno je uzeti u obzir razdoblje ispiranja, koje odgovara trajanju 5 poluživota prethodno primijenjenog SSRI-a.
Mora proći najmanje 7 dana između prestanka liječenja safinamidom i početka liječenja MAO
inhibitorima ili petidinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Kada se safinamid primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati BCRP-a, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za taj određeni lijek.
Oštećenje jetre
Potreban je oprez prilikom početka liječenja safinamidom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. U slučaju da bolesnici uznapreduju od umjerenog do teškog oštećenja jetre, liječenje safinamidom potrebno je prekinuti (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Moguća degeneracija mrežnice u bolesnika s prethodnom anamnezom bolesti mrežnice
Safinamid se ne smije primjenjivati u bolesnika s anamnezom oftalmološke bolesti koja bi u njih
povećala rizik od mogućeg učinka na mrežnicu (npr. obiteljska anamneza nasljedne bolesti mrežnice,
ili anamneza uveitisa) vidjeti dijelove 4.3 i 5.3.
Poremećaji kontrole impulsa
Poremećaji kontrole impulsa mogu se pojaviti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lijekovima. Neki izvještaji o poremećajima kontrole impulsa primijećeni su i s drugim MAO inhibitorima. Liječenje safinamidom nije povezano s porastom pojave poremećaja kontrole impulsa.
Bolesnici i njegovatelji moraju biti upoznati s bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su uočeni u bolesnika liječenih MAO inhibitorima, uključujući slučajeve kompulzije, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulzivnog ponašanja i kompulzivnog trošenja ili kupovanja.
Dopaminergičke nuspojave
Safinamid primijenjen kao dodatna terapija uz levodopu može pojačati nuspojave levodope, a već postojeća diskinezija može se pogoršati, zahtijevajući smanjenje doze levodope. Taj učinak nije uočen kada je safinamid primijenjen kao dodatna terapija uz agoniste dopamina u bolesnika u ranom stadiju PB-a.
In vivo i in vitro farmakodinamičke interakcije lijekova
MAO inhibitori i petidin
Safinamid se ne smije primjenjivati zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući moklobemid), jer može postojati rizik od neselektivne MAO inhibicije koja može dovesti do hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.3).
Ozbiljne nuspojave prijavljene su pri istodobnoj primjeni petidina i MAO inhibitora. Kako to može biti učinak skupine, istodobna primjena safinamida i petidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Postoje izvještaji o interakcijama lijekova prilikom istodobne primjene MAO inhibitora i simpatomimetičkih lijekova. S obzirom na MAO inhibicijsku aktivnost safinamida, istodobna primjena safinamida i simpatomimetika, kao što su oni sadržani u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin, zahtijeva oprez (vidjeti dio 4.4).
Dekstrometorfan
Postoje izvještaji o interakcijama lijekova prilikom istodobne primjene dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. S obzirom na MAO inhibicijsku aktivnost safinamida, istodobna primjena safinamida i dekstrometorfana se ne preporučuje, a ako je istodobno liječenje neophodno, potrebno ga je primijenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Antidepresivi
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu safinamida i fluoksetina ili fluvoksamina (vidjeti dio 4.4). Ova mjera opreza temelji se na pojavi ozbiljnih nuspojava (npr. serotoninskog sindroma), koji se, iako rijetko, javlja kada se SSRI-ijevi i dekstrometorfan primjenjuju zajedno s MAO inhibitorima. Ako je neophodna, istodobna primjena tih lijekova mora biti u najnižoj učinkovitoj dozi. Prije uvođenja liječenja safinamidom potrebno je uzeti u obzir razdoblje ispiranja, koje odgovara
trajanju 5 poluživota prethodno primijenjenog SSRI-ja.
Pri istodobnoj primjeni selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne
pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva i MAO inhibitora (vidjeti dio 4.4) prijavljene su ozbiljne nuspojave. S obzirom na selektivnu i reverzibilnu MAO-B inhibicijsku aktivnost safinamida, antidepresivi se mogu primijeniti, ali u najnižoj potrebnoj dozi.
In vivo i in vitro farmakokinetičke interakcije lijekova
Safinamid može prolazno inhibirati BCRP in vitro.U ispitivanjima interakcije među lijekovima u ljudi, uočena je slaba interakcija s rosuvastatinom (AUC povećan između 1,25 i 2,00 puta), ali nije utvrđena značajna interakcija s diklofenakom. Preporučuje se pratiti bolesnike kada se safinamid uzima s lijekovima koji su supstrati BCRP-a (npr., rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, ciprofloksacin, metotreksat, topotekan, diklofenak ili gliburid) te pogledati njihove sažetke opisa svojstava lijeka kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze.
Safinamid se gotovo isključivo eliminira putem metabolizma, najvećim dijelom amidazama visokog kapaciteta koje još nisu okarakterizirane. Safinamid se eliminira uglavnom urinom. U ljudskim mikrosomima jetre (engl. human liver microsomes, HLM), čini se da je korak N-dealkilacije kataliziran s CYP3A4, jer je klirens safinamida u HLM-u inhibiran ketokonazolom za 90 %.
Safinamid inhibira OCT1 in vitro pri klinički relevantnim koncentracijama u portalnoj veni. Stoga je potreban oprez kada se safinamid uzima istodobno s lijekovima koji su supstrati OCT1 i imaju Tmax sličan safinamidu (2 sata) (npr. metformin, aciklovir, ganciklovir) budući da se posljedično može povećati izloženost tim supstratima.
Metabolit NW-1153 je supstrat za OAT3 u klinički relevantnim koncentracijama.
Lijekovi koji su inhibitori OAT3 kada se daju istodobno sa safinamidom mogu smanjiti klirens NW-1153, tj., i tako mogu povećati njegovu sistemsku izloženost. Sistemska izloženost NW-1153 je niska (1/10 ishodišnog safinamida). Taj mogući rast najvjerojatnije nije od kliničke važnosti, jer NW-1153, prvi produkt u metaboličkom putu, dalje se transformira u sekundarne i tercijarne metabolite.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene u reproduktivnoj dobi
Safinamid se ženama u reproduktivnoj dobi smije davati samo ako koriste odgovarajuću kontracepciju. Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni safinamida u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Xadago tijekom trudnoće ni u žena u reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci za životinje pokazali su izlučivanje safinamida u
mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3).
Rizik za dojeno dijete ne može se isključiti. Xadago se ne smije davati tijekom dojenja.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ukazuju da je liječenje safinamidom povezano s nuspojavama koje se odnose na reproduktivnu sposobnost ženki štakora i kvalitetu sperme. Nema utjecaja na plodnost mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).
Tijekom liječenja safinamodom može doći do pojave somnolencije i omaglice, stoga je
bolesnike potrebno upozoriti na oprez pri upravljanju opasnim strojevima uključujući motorna vozila, sve dok nisu razumno sigurni da safinamid ne utječe štetno na njih.
Sažetak sigurnosnog profila
Diskinezija je bila najčešća nuspojava prijavljena kod bolesnika liječenih safinamidom kada se
koristio s L-dopom samom ili u kombinaciji s drugim lijekovima za PB.
Poznato je da se ozbiljne nuspojave pojavljuju s istodobnom uporabom SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva i MAO inhibitora, kao što je hipertenzivna kriza (visok krvni tlak, kolaps), neuroleptički maligni sindrom (konfuzija, znojenje, rigidnost mišića, hipertermija, povećanje CPK-a), serotoninski sindrom (konfuzija, hipertenzija, rigidnost mišića, halucinacije) i hipotenzija. U vezi s MAO-inhibitorima bilo je izvještaja o interakciji između lijekova prilikom istodobne uporabe simpatomimetičkih lijekova.
Poremećaji kontrole impulsa; patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se pojaviti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima.
Tablični popis nuspojava
Tablični prikaz u nastavku uključuje sve nuspojave u kliničkim ispitivanjima gdje su nuspojave
smatrane povezanima.
Nuspojave su rangirane prema učestalosti korištenjem sljedećih konvencija: vrlo često (≥1/10) često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko
(<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskihsustava | Vrločesto | Često | Manje često | Rijetko |
| Infekcije i infestacije | Infekcija mokraćnogsustava | Bronhopneumonija, furunkul, nazofaringitis, pioderma,rinitis, infekcija zuba,virusna infekcija | ||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecifirane novotvorine, (uključujući ciste i polipe) | Karcinom bazalnih stanica | Akrohordon, melanocitni nevus, seboroična keratoza, papilom na koži | ||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Anemija, leukopenija, poremećaj crvenih krvnih stanica | Eozinofilija, limfopenija | ||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Smanjen apetit, hipertrigliceridemija,povećan apetit, | Kaheksija, hiperkalemija |
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrločesto | Često | Manje često | Rijetko |
| hiperkolesterolemija, hiperglikemija, | ||||
| Psihijatrijskiporemećaji | Nesanica | Halucinacije, depresija, poremećeni snovi, anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, pojačan libido, psihotični poremećaj, nemir,poremećaj spavanja | Kompulzije, delirij, dezorijentacija, iluzija,impulzivno ponašanje, gubitak libida, opsesivne misli, paranoja,preuranjena ejakulacija, napadi spavanja, društvene fobije,suicidalne ideje | |
| Poremećaji živčanog sustava | Diskinezij a somnolenc ija, omaglica, glavobolja, Parkinsonova bolest | Parestezija, poremećaj ravnoteže, hipoestezija, distonija,nelagoda u glavi, dizartrija, sinkopa,kognitivni poremećaj | Poremećena koordinacija, smetnja pažnje, disgeuzija, hiporefleksija, radikularna bol,sindrom nemirnih nogu, sedacija | |
| Poremećaji oka | Katarakta | Zamagljen vid, skotom, diplopija, fotofobija,poremećaj mrežnice, konjuktivitis, glaukom | Ambliopija, kromatopsija, dijabetička retinopatija, eritropsija,krvarenje u oku, bol u oku,edem kapka, hipermetropija, keratitis, pojačano suzenje, noćno sljepilo, edem papile, prezbiopija,strabizam | |
| Poremećaji uha ilabirinta | Vrtoglavica | |||
| Srčani poremećaji | Palpitacije, tahikardija,sinusna bradikardija, aritmija | Infarkt miokarda | ||
| Krvožilni poremećaji | Ortostatsk a hipotenzija | Hipertenzija, hipotenzija, varikozne vene | Spazam arterija, arterioskleroza, hipertenzivna kriza | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Kašalj, dispneja, rinoreja | Bronhospazam, disfonija, orofaringealna bol, orofaringealni spazam |
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrločesto | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina | Zatvor, dispepsija, povraćanje, suha usta, proljev,bol u abdomenu, gastritis, flatulencija,distenzija abdomena, hipersekrecija sline, bolest gastroezofagealnog refluksa,aftozni stomatitis | Peptički ulkus, dizanje želuca, krvarenje u gornjemdijelu gastrointestinalnog sustava | |
| Poremećaji jetre i žuči | Hiperbilirubinemija | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Hiperhidroza,opći svrbež,reakcija fotoosjetljivosti, eritem | Alopecija,mjehurići,kontaktni dermatitis, dermatoza, ekhimoza, lihenoidna keratoza, noćno znojenje, bolna koža,poremećaj pigmentacije,psorijaza,seboroični dermatitis | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Bol u leđima, artralgija, spazam mišića, rigidnost mišića,bol u ekstremitetima, slabost u mišićima, osjećaj težine | Ankilozantni spondilitis, bol u boku,oticanje zglobova, mišićno-koštana bol, mialgija,bol u vratu, osteoartritis, sinovijalna cista | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Noćno mokrenje,dizurija | Hitno mokrenje, poliurija, piurija,otežan početak mokrenja | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Erektilna disfunkcija | Benigna hiperplazija prostate,poremećaj dojke,bol u dojci | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor, astenija,poremećaj hoda, periferni edem, bol,osjećaj vrućine | Smanjeni učinak lijeka, nepodnošenje lijeka, osjećaj hladnoće, malaksalost,pireksija, kseroza | ||
| Pretrage | Smanjena tjelesna težina, povećana tjelesna težina, povišena kreatinfosfokinaza u krvi, | Snižen kalcij u krvi, snižen kalij u krvi, snižen kolesterol u krvi,povišena tjelesna |
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrločesto | Često | Manje često | Rijetko |
| povišeni trigliceridi ukrvi,povišena glukoza u krvi, povišena urea u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi,povišen bikarbonat ukrvi,povišen kreatinin u krvi, produljen QT elektrokardiograma, abnormalni nalaz pretrage funkcije jetre, abnormalni nalaz analize urina,povišeni krvni tlak, sniženi krvni tlak, abnormalni nalaz postupaka očnedijagnostike | temperatura,srčani šum, abnormalni nalaz testa opterećenja srca, snižen hematokrit, snižen hemoglobin, snižen međunarodni normaliziran omjer, smanjen broj limfocita,smanjen broj trombocita, povišen lipoprotein vrlo niske gustoće | |||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Pad | Fraktura stopala | Kontuzija, masna embolija, ozljeda glave, ozljeda usta,ozljeda kostiju | |
| Socijalneokolnosti | Kockanje |
Opis odabranih nuspojava
Diskinezija se javila rano u liječenju, ocijenjena je kao „teška“, dovela je do prekida liječenja u vrlo
malom broju bolesnika (oko 1,5 %) i nije zahtijevala smanjenje doze kod niti jednog bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U jednog bolesnika za kojeg se sumnja da je konzumirao više od propisane dnevne doze od 100 mg u trajanju od jednog mjeseca, prijavljeni su simptomi konfuzije, pospanosti, zaboravnosti i proširenih zjenica. Ti simptomi su se prekidom lijeka povukli bez posljedica.
Očekivani slijed događaja ili simptoma nakon namjernog ili slučajnog predoziranja safinamidom bio bi povezan s njegovim farmakodinamičkim profilom: MAO-B inhibicija s inhibicijom ovisnom o aktivnosti Na+ kanala. Simptomi pretjerane MAO-B inhibicije (povećanje razine dopamina) mogu uključivati hipertenziju, posturalnu hipotenziju, halucinacije, agitaciju, mučninu, povraćanje i diskineziju.
Nema poznatog antidota za safinamid ili specifičnog liječenja za predoziranje safinamidom. Ako se dogodi važno predoziranje, liječenje safinamidom mora se prekinuti i potrebno je primijeniti potporno liječenje kako je klinički indicirano.
Farmakološka svojstva - Xadago 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze B, ATK oznaka: N04BD03
Mehanizam djelovanja
Safinamid djeluje i dopaminergičkim i nedopaminergičkim mehanizmima djelovanja. Safinamid je visoko selektivni i reverzibilni MAO-B inhibitor koji uzrokuje porast u ekstracelularnim razinama dopamina u striatumu. Safinamid je povezan s inhibicijom ovisnom o stanju natrijskih (Na+) kanala reguliranih naponom i modulaciji stimuliranog oslobađanja glutamata. U kojoj mjeri nedopaminergički učinci doprinose ukupnom učinku nije ustanovljeno.
Farmakodinamički učinci
Modeli populacijske farmakokinetike, razvijeni iz ispitivanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću ukazuju da farmakokinetički i farmakodinamički učinci safinamida ne ovise o dobi, spolu, težini, funkciji bubrega i izloženosti levodopi, što ukazuje da neće biti potrebna prilagodba doze na temelju tih varijabli.
Objedinjene analize podataka o štetnim događajima iz placebom kontroliranih ispitivanja bolesnika s Parkinsonovom bolešću ukazuju na to da istodobna primjena safinamida zajedno sa širokom kategorijom uobičajeno primjenjivanih lijekova u populaciji tih bolesnika (antihipertenzivi, beta blokatori, lijekovi za snižavanje kolesterola, nesteroidni protuupalni lijekovi, inhibitori protonske pumpe, antidepresivi, itd.) nije povezana s povećanim rizikom za štetne događaje. Ispitivanja nisu stratificirana za prateće lijekove i nisu provedena randomizirana ispitivanja interakcije za te lijekove.
Klinička djelotvornost
Ispitivanja na PB bolesnicima u srednjem do kasnom stadiju
Djelotvornost saflumida kao dodatka liječenju u srednjem do kasnom stadiju PB bolesnika s fluktuacijama motorike, koji trenutno primaju L-dopu samu ili u kombinaciji s drugim PB lijekovima, procijenjena je u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja: Ispitivanje SETTLE (Ispitivanje 27919; 50 - 100 mg/dan; 24 tjedna) i Ispitivanje 016/018 (50 i 100 mg/dan; dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 2 godine).
Parametar primarne djelotvornosti bio je promjena od početne vrijednosti do ishoda u „ON razdoblju bez problematične diskinezije“.
Parametar sekundarne djelotvornosti uključivao je OFF razdoblje, dijelove II i III ujedinjene ljestvice za ocjenu Parkinsonove bolesti (engl. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – sections II and III) i ljestvicu Općeg kliničkog dojma promjene (engl. Clinical Global Impression of Change, CGI-C)
Oba ispitivanja, i SETTLE i 016/018, pokazala su značajnu superiornost safinamida u usporedbi s placebom, u ciljanim dozama od 50 i 100 mg/dan za primarnu i odabranu sekundarnu varijablu djelotvornosti, kako je sažeto u tablici u nastavku. Učinak ON razdoblja održavan je na kraju razdoblja dvostruko slijepog liječenja u trajanju od 24 mjeseca za obje doze safinamida u usporedbi s placebom.
| Ispitivanje | 016(24 tjedna) | 016/018(2 godine) | 27919 (SETTLE)(24 tjedna) | |||||
| Doza (mg/dan)(a) | placebo | safinamid | placebo | safinamid | placebo | safinamid | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Randomiziran o | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Dob (godine) (b) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) |
| Trajanje PB-a (godine) (b) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) |
| ON razdoblje bez problematične diskinezije (sati) (c) | ||||||||
| Početnavrijednost (b) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) |
| Promjena LSM(SE) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5 (0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) |
| LS razl.naspram placebo | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| 95 % CI | [0,1, 0,9] | [0,3, 1,0] | [0,1, 1,0] | [0,2, 1,1] | [0,6,1,2] | |||
| p-vrijednost | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | < 0,0001 | |||
| OFF razdoblje (sati) (c) | ||||||||
| Početnavrijednost (b) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2 (2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) |
| Promjena LSM (SE) | -0,8(0,20) | - 1,4 (0,20) | - 1,5 (0,20) | -1,0 (0,20) | - 1,5 (0,19) | - 1,6 (0,19) | -0,5(0,10) | -1,5(0,10) |
| LS razl.naspram placebo | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| 95 % CI | [-0,9,-0,3] | [-1,0,-0,4] | [-0,8,-0,2] | [-0,9,-0,3] | [-1,3,-0,7] | |||
| p-vrijednost | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (c) | ||||||||
| Početnavrijednost (b) | 28,6(12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 23,0 (12,8) | 22,3(11,8) |
| Promjena LSM (SE) | -4,5(0,83) | - 6,1 (0,82) | - 6,8 (0,82) | -4,4 (0,85) | - 5,6 (0,84) | - 6,5 (0,84) | -2,6(0,34) | -3,5(0,34) |
| LS razl. naspram placebo | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | |||
| 95 % CI | [-3,0,-0,2] | [-3,7,-0,9] | [-2,6,0,2] | [-3,5,-0,6] | [-1,8,0,0] | |||
| p-vrijednost | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (c) | ||||||||
| Početnavrijednost (b) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) |
| Promjena LSM (SE) | -1,2 (0,4) | - 1,9 (0,4) | - 2,3 (0,4) | -1,4 (0,3) | - 2,0 (0,3) | - 2,5 (0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) |
| LS razl.naspram placebo | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | |||
| Ispitivanje | 016(24 tjedna) | 016/018(2 godine) | 27919 (SETTLE)(24 tjedna) | |||||
| Doza (mg/dan)(a) | placebo | safinamid | placebo | safinamid | placebo | safinamid | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| 95 % CI | [-1.3,-0,0] | [-1,7,-0,5] | [-1,3,0,0] | [-1,8,-0,4] | [-0,9,0,0] | |||
| p-vrijednost | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Analiza ispitanika s odgovorom (post-hoc) (e) n(%) | ||||||||
| Produljenje ON razdoblja≥ 60 minuta | 93(43,9) | 119(54,8) | 121(56,0) | 100 (47,2) | 125 (57,6) | 117 (54,2) | 116(42,5) | 152(56,3) |
| p-vrijednost | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
| ≥ 60 minuta produljenje ON razdoblja i skraćivanje OFF razdoblja i≥ 30 %poboljšanjaUPDRS III | 32 (15,1) | 52 (24,0) | 52 (24,0) | 52 (24,0) | 43 (19,8) | 42 (19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) |
| p-vrijednost | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
| CGI-C:bolesnici koji su se mnogo/vrlo mnogopoboljšali | 42 (19,8) | 72 (33,2) | 78 (36,1) | 46 (21,7) | 62 (28,6) | 64 (29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) |
| p-vrijednost(f) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | <0,0001 | |||
| (a) Dnevna ciljana doza, (b) Srednja vrijednost (SD), (c) analiza populacije (mITT, engl. modified intention-to-treat); MMRM model (engl. mixed effects model repeated measures) za promjenu od početne vrijednosti do ishoda uključuje liječenje, regiju i posjetu kao fiksne učinke, a početnu vrijednost kao kovarijatu; (d) ciljana doza od 100 mg/dan; (e) analiza populacije (mITT); podaci su predstavljeni kao broj (postotak) bolesnika u svakoj skupini koji ispunjavaju definiciju ispitanika s odgovorom; (f) hi-kvadrat test omjera izgleda liječenih skupina u usporedbi s placebom primjenom modela logističke regresije s fiksnim učincima liječenja i zemljom. SE (engl. Standard Error) standardna greška, SD (engl. Standard Deviation) standardna devijacija, LSM (engl. Least Square Mean) srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata, LS razl. razlika najmanjeg kvadrata naspram placebomITT populacija: Ispitivanje 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dan (n = 217)i 100 mg/dan (n = 216) i SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50 - 100 mg/dan (n = 273). | ||||||||
Pedijatrijska populacija
Farmakodinamički učinci safinamida nisu procijenjeni u djece i adolescenata.
Apsorpcija
Apsorpcija safinamida je brza nakon jednog i više peroralnih doziranja, dostižući Tmax u rasponu vremena od 1,8 - 2,8 h nakon doziranja natašte. Apsolutna bioraspoloživost je visoka (95%), što pokazuje da se safinamid gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene i metabolizam prvog prolaza je zanemariv. Visoka apsorpcija klasificira safinamid kao visoko propusnu tvar.
Distribucija
Volumen distribucije (Vss) je oko 165 l, što je 2,5 puta volumen tijela i ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju safinamida. Ukupan klirens određen je u vrijednosti od 4,6 l/h što klasificira safinamid kao tvar niskog klirensa.
Vezivanje safinamida na proteine plazme je 88 - 90 %. Biotransformacija
U ljudi, safinamid se gotovo isključivo eliminira metabolizmom (ekskrecija nepromijenjenog safinamida urinom bila je <10%) posredovanim prvenstveno amidazama visokog kapaciteta, koje još uvijek nisu okarakterizirane. In vitro eksperimenti pokazuju da je inhibicija amidaza u humanih hepatocita dovela do potpunog potiskivanja stvaranja NW-1153. Amidaza prisutna u krvi, plazmi, serumu, simuliranoj želučanoj tekućini i simuliranoj crijevnoj tekućini, kao i ljudske karboksilesteraze hCE-1 i hCE-2 nisu odgovorne za biotransformaciju safinamida u NW-1153. Amidaza FAAH mogla je katalizirati stvaranje NW-1153 samo u niskim stopama. Stoga, druge amidaze su vjerojatno uključene u pretvorbu u NW-1153. Metabolizam safinamida ne ovisi o enzimima citokroma
P450 (CYP).
Rasvjetljavanje strukture metabolita otkrilo je tri metabolička puta safinamida. Glavni put uključuje hidrolitičku oksidaciju amidne skupine što vodi prema primarnom metabolitu „safinamidnoj kiselini“ (NW-1153). Drugi put uključuje oksidativno cijepanje eterske veze stvarajući
„O-debenziliran safinamid“ (NW-1199). Konačno „N-dealkilirana kiselina“ (NW-1689) stvara se oksidativnim cijepanjem aminske veze ili safinamida (manje) ili primarnog metabolita safinamidne kiseline (NW-1153) (znatno). „N-dealkilirana kiselina“ (NW-1689) podliježe konjugaciji s glukuronskom kiselinom dajući svoj acil glukuronid. Niti jedan od tih metabolita nije farmakološki aktivan.
Izgleda da safinamid značajno ne inducira i ne inhibira enzime u klinički relevantnim sistemskim koncentracijama. In vitro ispitavanja metabolizma pokazala su da ne postoji značajna indukcija ili inhibicija citokroma P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A3/5 u koncentracijama koje su relevantne (Cmax slobodnog safinamida 0,4 µM kod 100 mg/dan) u ljudi. Namjenska ispitivanja interakcija između lijekova provedena s ketokonazolom, L-dopom i supstratima CYP1A2 i
CYP3A4 (kofein i midazolam), nisu otkrila nikakve klinički značajne učinke na farmakokinetiku
safinamida ili L-dope, kofeina i midazolama.
Ispitivanje masene bilance pokazalo je da AUC0-24h nepromijenjenog 14C-safinamida u plazmi čini
oko 30% AUC0-24h ukupne radioaktivnosti, ukazujući na opsežan metabolizam.
Transporteri
Preliminarna in vitro ispitivanja pokazala su da safinamid nije supstrat za transportere P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ili OAT2P1. Metabolit NW-1153 nije supstrat za OCT2 ili OAT1, ali je supstrat za OAT3. Ta interakcija ima potencijal smanjivanja klirensa NW-1153 i povećanja njegove izloženosti; međutim, sistemska izloženost NW-1153 je niska (1/10 ishodišnog safinamida), a kako se metabolizira u sekundarne i tercijarne metabolite, malo je vjerojatno da će biti od kliničke važnosti.
Safinamid prolazno inhibira BCRP u tankom crijevu (vidjeti dio 4.5). Pri koncentracijama od 50μM, safinamid je inhibirao OATP1A2 i OATP2P1. Relevantne koncentracije safinamida u plazmi su znatno manje, stoga su klinički relevantne interakcije s istovremeno primjenjivanim supstratima tih transportera malo vjerojatne. NW-1153 nije inhibitor OCT2, MATE1 ili MATE2-K do koncentracije od 5 µM.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika safinamida je linearna nakon jedne i ponovljenih doza. Nije uočena vremenska
ovisnost. Eliminacija
Safinamid prolazi gotovo potpunu metaboličku transformaciju (<10% primijenjene doze pronađeno je nepromijenjeno u urinu). Radioaktivnost povezana s tvari se velikim dijelom izlučuje urinom (76%), a samo u manjoj mjeri fecesom (1,5%) nakon 192 sata. Terminalni poluvijek eliminacije ukupne radioaktivnosti bio je otprilike 80 sati.
Poluvijek eliminacije safinamida je 20 - 30 sati. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je u roku od
jednog tjedna.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Izloženost safinamidu u bolesnika s blagom bolešću jetre neznatno se povećala (30% u AUC-u), dok
je u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost povećana za oko 80% (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Umjereno ili teško oštećenje bubrega nije promijenilo izloženost safinamidu u usporedbi sa zdravim
ispitanicima (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Xadago 100 mg
Jezgra tablete
Celuloza, mikrokristalična Krospovidon vrste A Magnezijev stearat
Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Filmska ovojnica
Hipromeloza Makrogol 6000
Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, crveni (E172) Mica (E555)
PVC/PVDC/aluminij blister pakiranja od 14, 28, 30, 90 i 100 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.