Nemluvio 30 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Nemluvio 30 mg
Atopijski dermatitis (AD)
Nemluvio je indiciran za liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u bolesnika u dobi od 12 godina i starijih koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Prurigo nodularis (PN)
Nemluvio je indiciran za liječenje odraslih osoba s umjerenim do teškim prurigo nodularisom koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Liječenje nemolizumabom trebaju započeti i nadzirati zdravstveni radnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je indiciran nemolizumab.
Doziranje
Atopijski dermatitis (AD)
Preporučena doza je:
-
početna doza od 60 mg (dvije injekcije od 30 mg), nakon koje slijedi 30 mg svaka 4 tjedna
-
nakon 16 tjedana liječenja, za bolesnike koji postignu klinički odgovor, preporučena doza održavanja je 30 mg svakih 8 tjedana.
Nemolizumab se može primjenjivati sa ili bez topikalnih kortikosteroida. Mogu se koristiti topikalni inhibitori kalcineurina, ali ih treba koristiti samo za problematična područja, kao što su lice, vrat, intertriginozna i genitalna područja. Bilo kakvu uporabu topikalnih terapija treba postepeno smanjivati i potom prekinuti kada se bolest dovoljno poboljša.
Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika bez odgovora nakon 16 tjedana liječenja atopijskog dermatitisa. Neki bolesnici s početnim djelomičnim odgovorom mogu postići dodatno poboljšanje uz nastavak liječenja nakon 16 tjedana.
Nakon postizanja kliničkog odgovora, preporučena doza održavanja nemolizumaba je 30 mg svakih 8 tjedana.
Prurigo nodularis (PN)
Preporučena doza za bolesnike tjelesne mase < 90 kg je početna doza od 60 mg (dvije injekcije od 30 mg), nakon koje slijedi 30 mg svaka 4 tjedna.
Preporučena doza za bolesnike tjelesne mase ≥ 90 kg je početna doza od 60 mg (dvije injekcije od 30 mg), nakon koje slijedi 60 mg svaka 4 tjedna.
Nastaviti liječenje kako bi se održao terapijski odgovor.
Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika bez odgovora u pogledu pruritusa nakon 16 tjedana liječenja prurigo nodularisa.
Propuštena doza
Ako se doza propusti, treba je primijeniti što je prije moguće. Nakon toga doziranje treba nastaviti prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija Atopijski dermatitis
Sigurnost i djelotvornost nemolizumaba u djece mlađe od 12 godina i tjelesne mase < 30 kg nisu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Prurigo nodularis
Sigurnost i djelotvornost nemolizumaba u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Supkutana primjena.
Supkutanu injekciju treba primijeniti u području prednjeg gornjeg dijela bedara ili abdomena, uz izbjegavanje područja od 5 cm oko pupka. Injekciju u nadlakticu smije davati samo njegovatelj ili zdravstveni radnik.
Za naredne doze preporučuje se mijenjati mjesto ubrizgavanja prilikom svake doze. Nemolizumab se ne smije injicirati u kožu koja je osjetljiva, upaljena, otečena, oštećena ili ima modrice, ožiljke ili otvorene rane.
Primjena nemolizumaba mora biti pod nadzorom zdravstvenog radnika. Bolesnik može samostalno davati nemolizumab ili bolesnikov skrbnik može davati nemolizumab ako zdravstveni radnik utvrdi da je to primjereno. Prije prve injekcije, bolesnici i/ili skrbnici trebaju proći odgovarajuću obuku o pripremi i primjeni nemolizumaba prema uputama za uporabu na kraju upute o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti tipa 1, uključujući angioedem. Ako dođe do sistemske reakcije preosjetljivosti (neposredne ili odgođene), primjenu nemolizumaba treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.8).
Pogoršanje astme (uključujući smanjenje vršnog ekspiracijskog protoka [engl. peak expiratory flow, PEF])
U populaciji ispitanika s PN-om s već postojećom astmom, prijavljeno je blago do umjereno pogoršanje astme (engl. worsening of asthma, WOA) nakon uvođenja nemolizumaba. To je uočeno češće u bolesnika tjelesne mase > 90 kg koji su primali 60 mg nemolizumaba svaka 4 tjedna u usporedbi s bolesnicima tjelesne mase < 90 kg koji su primali 30 mg nemolizumaba svaka 4 tjedna (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s egzacerbacijom astme koja je zahtijevala hospitalizaciju u prethodnih 12 mjeseci, bolesnici s nekontroliranom astmom tijekom prethodna 3 mjeseca i bolesnici s trenutnom anamnezom kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) i/ili kroničnog bronhitisa bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nema dostupnih podataka o djelotvornosti ili sigurnosti nemolizumaba u tih bolesnika.
Cijepljenje
Preporučuje se da bolesnici obave sva dobno primjerena cijepljenja u skladu s važećim smjernicama o imunizaciji prije početka liječenja. Treba izbjegavati istodobnu primjenu živih cjepiva u bolesnika koji se liječe nemolizumabom. Nije poznato hoće li primjena živih cjepiva tijekom liječenja utjecati na sigurnost ili djelotvornost tih cjepiva. Imunosni odgovori na neživo kombinirano cjepivo protiv tetanusa, difterije i pertusisa (nestanično) (TdaP) i na polisaharidno cjepivo protiv meningokoka procijenjeni su (vidjeti dio 4.5).
Živa cjepiva
Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost istodobne primjene nemolizumaba sa živim atenuiranim cjepivima. Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno s nemolizumabom (vidjeti dio 4.4).
Neživa cjepiva
Imunosni odgovori na neživa cjepiva procijenjeni su u ispitivanju u kojem su odrasli i adolescentni bolesnici s atopijskim dermatitisom liječeni početnom dozom nemolizumaba od 60 mg (dvije injekcije od 30 mg), nakon čega je slijedilo 30 mg jedanput svaka 4 tjedna tijekom 16 tjedana. Nakon
12 tjedana primjene nemolizumaba, bolesnici su cijepljeni TdaP kombiniranim cjepivom protiv tetanusa, difterije i pertusisa (nestanično) (ovisno o T-stanicama) i polisaharidnim cjepivom protiv meningokoka (neovisno o T-stanicama), a imunosni odgovori procijenjeni su 4 tjedna kasnije.
Istodobna primjena nemolizumaba nije negativno utjecala na odgovor antitijela na oba neživa cjepiva. U ispitivanju nisu zabilježene štetne interakcije između neživih cjepiva i nemolizumaba. Stoga bolesnici koji primaju nemolizumab mogu primiti istodobna inaktivirana ili neživa cjepiva (vidjeti dio 4.4).
Interakcije s citokromom P450
Učinci nemolizumaba na farmakokinetiku midazolama (supstrata CYP3A4/5), varfarina (supstrata CYP2C9), omeprazola (supstrata CYP2C19), metoprolola (supstrata CYP2D6) i kofeina (supstrata CYP1A2) procijenjeni su u jednom ispitivanju u ispitanika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Nisu opažene klinički značajne promjene u izloženosti supstratima CYP450 nakon uvođenja nemolizumaba, u odnosu na izloženost prije početka njegove primjene. Nije potrebna prilagodba doze.
Trudnoća
Podaci o primjeni nemolizumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu nemolizumaba tijekom trudnoće.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju nemolizumaba u majčino mlijeko. U ljudi, izlučivanje IgG protutijela u mlijeko javlja se tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja, a ubrzo nakon toga smanjuje se na niske koncentracije. Slijedom toga, može doći do prijenosa IgG protutijela novorođenčadi putem mlijeka tijekom prvih nekoliko dana. Ne može se isključiti postojanje rizika za dojenče tijekom ovog kratkog razdoblja. Nakon toga, nemolizumab se može primjenjivati tijekom dojenja ako je to klinički neophodno.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Nemluvio ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave kod atopijskog dermatitisa i prurigo nodularisa su preosjetljivost tipa I (1,1 %; uključuje urtikariju 1,0 % i angioedem 0,1 %) te reakcije na mjestu injiciranja (1,2 %) (vidjeti dio 4.4). Dodatne nuspojave poput glavobolje (7,0 %), atopijskog dermatitisa (4,6 %), ekcema (3,8 %), numularnog ekcema (3,5 %), površinskih gljivičnih infekcija (3,0 %) i pogoršanja astme (2,2 %) prijavljene su kod prurigo nodularisa.
Tablični popis nuspojava
Tablica 1 uključuje sve nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, u skladu sa sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Tablica 1: Popis nuspojava
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | Često | površinske gljivične infekcije*# |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Manje često | eozinofilija† |
| Poremećaji imunosnog sustava | Često | preosjetljivost tipa I (uključujući urtikariju† i angioedem*) |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavobolja* (uključujući tenzijsku glavobolju) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | pogoršanje astme* (uključujući astmu, zviždanje pri disanju, smanjen vršni ekspiracijski protok) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ČestoManje često | atopijski dermatitis* ekcem*numularni ekcem* bulozni pemfigoid§ |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | Često | reakcije na mjestu injiciranja (uključujući eritem,pruritus, hematom†, bol†, nadraženost†, modrice* i edem na mjestu injiciranja†) |
†Zabilježeno u ispitivanjima atopijskog dermatitisa
*Zabilježeno u ispitivanjima prurigo nodularisa
#Površinske gljivične infekcije uključuju: tinea corporis, tinea pedis, onihomikoza, gljivična infekcija,
tinea versicolor, tinea cruris, gljivična infekcija kože i gljivična infekcija stopala
§Iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet Opis odabranih nuspojava
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti tipa 1 (reakcije posredovane IgE imunoglobulinima), uključujući blagu urtikariju i blagi angioedem lica (periokularni) često su bile opažene u ispitanika liječenih nemolizumabom u kliničkim ispitivanjima. Te reakcije nisu dovele do prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).
Glavobolja
U bolesnika s prurigo nodularisom, glavobolja je češće prijavljivana u bolesnika liječenih nemolizumabom (7,0 %) u odnosu na bolesnike liječene placebom. U obje skupine glavobolja je opažena češće u bolesnica. U skupini koja je primala nemolizumab, glavobolja je bila uglavnom blaga ili umjereno teška i nije dovela do prekida liječenja.
Pogoršanje astme
U bolesnika s PN-om s već postojećom astmom (n = 51), 8 (15,7 %) bolesnika doživjelo je pogoršanje astme (WOA) nakon uvođenja nemolizumaba, od kojih je 5 imalo tjelesnu težinu > 90 kg i primalo je 60 mg nemolizumaba svakih 4 tjedna. U populaciji bolesnika s PN s već postojećom astmom, WOA je bio 3 puta češći u bolesnika s tjelesnom težinom > 90 kg koji su primali 60 mg nemolizumaba svaka 4
tjedna nego u bolesnika s tjelesnom težinom < 90 kg koji su primali 30 mg nemolizumaba svaka 4 tjedna.
Većina WOA događaja pojavila se unutar prva dva mjeseca od početka liječenja i svi su prijavljeni kao blagi ili umjereni po težini. Većina bolesnika doživjela je jedan WOA događaj tijekom liječenja i događaj se povukao na standardnu terapiju za liječenje astme (inhalatore) bez upotrebe sistemskih steroida. Nijedan nije dovelo do trajnog prekida liječenja. Učestalost WOA događaja nije se povećala s dugotrajnijim izlaganjem nemolizumabu (do 52. tjedna) u otvorenom dugotrajnom nastavku ispitivanja PN-a.
Ekcematozne reakcije
U bolesnika s prurigo nodularisom, ekcematozne reakcije poput atopijskog dermatitisa, numularnog ekcema ili ekcema češće su prijavljivane u bolesnika koji su primali nemolizumab u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo: Atopijski dermatitis (4,6 %), ekcem (3,8 %) i numularni ekcem (3,5 %). Te su ekcematozne reakcije bile blage ili umjereno teške. Atopijski dermatitis doveo je do prekida liječenja nemolizumabom u 2 (0,5 %) bolesnika. Bolesnici u dobi > 65 godina imali su višu stopu ekcematoznih reakcija.
Eozinofilija
Udio bolesnika s klinički značajno povišenim eozinofilima (> 700 stanica/μl) bio je 10,2 % u populaciji s AD-om (u početnom razdoblju) i 5,5 % u populaciji PN. Teška eozinofilija (> 5000 stanica/μl) nije primijećena u bolesnika s AD-om liječenih nemolizumabom u početnom razdoblju liječenja. Nuspojave eozinofilije prijavljene su u 0,2 % bolesnika s AD-om liječenih nemolizumabom tijekom početnog razdoblja liječenja do 16. tjedna. Svi događaji u ispitanika s AD-om bili su blagog intenziteta i nisu bili povezani s kliničkim simptomima. Nijedan događaj eozinofilije kao štetan događaj nastao tijekom liječenja (engl. treatment emergent adverse event, TEAE) nije doveo do prekida liječenja. Osim jednog slučaja eozinofilnog kolitisa u bolesnika s AD-om s drugim atopijskim komorbiditetima, nije bilo drugih prijava eozinofilnih poremećaja.
Pedijatrijska populacija
Atopijski dermatitis
Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)
Sigurnost nemolizumaba procijenjena je u 176 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom uključenim u ispitivanja ARCADIA 1 i ARCADIA 2. Sigurnosni profil nemolizumaba u ovih ispitanika do 16. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u odraslih osoba s atopijskim dermatitisom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Nemluvio 30 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki lijekovi, lijekovi za dermatitis, isključujući kortikosteroide, ATK oznaka: D11AH12
Mehanizam djelovanja
Nemolizumab je humanizirano IgG2 monoklonsko protutijelo koje inhibira signalizaciju interleukinom-31 (IL-31) selektivnim vezanjem na receptor alfa interleukina-31 (IL-31 RA). IL-31 je prirodno prisutan citokin koji je uključen u pruritus, upalu, epidermalnu disregulaciju i fibrozu.
Nemolizumab je inhibirao odgovore koje inducira IL-31 uključujući oslobađanje protuupalnih citokina i kemokina.
U kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa nemolizumab je modulirao ekspresiju gena povezanog s patofiziologijom atopijskog dermatitisa, s primarnim utjecajem na procese u imunološkom sustavu putem smanjenja upalnog i proliferativnog profila specifičnih imunosnih stanica (T-stanica i monocita/makrofaga) bez dovođenja do imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima prurigo nodularisa utvrđeno je da nemolizumab modulira molekularne procese povezane s patofiziologijom prurigo nodularisa, s utjecajem na pruritus, upalu, epidermalnu diferencijaciju i fibrozu.
Farmakodinamički učinak
Imunogenost
Prisutnost protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) otkrivena je vrlo često. Nije opažen dokaz o utjecaju protutijela na lijek na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.
Klinička djelotvornost i sigurnost primjene kod atopijskog dermatitisa
Odrasli i adolescenti s atopijskim dermatitisom
Djelotvornost i sigurnost nemolizumaba uz istodobnu topikalnu osnovnu terapiju procijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana pivotalna ispitivanja (ARCADIA 1 i ARCADIA 2) koja su uključivala ukupno 1728 ispitanika u dobi od 12 godina i starijih s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom koji nije adekvatno kontroliran topikalnim terapijama. Težina bolesti definirana je rezultatom 3 (umjerena) i 4 (teška) prema Općoj ocjeni ispitivača
(engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) u ukupnoj ocjeni atopijskog dermatitisa, rezultatom
≥ 16 prema Indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI), minimalnom zahvaćenošću površine tijela od ≥ 10 % i rezultatom ≥ 4 prema Brojčanoj ocjenskoj ljestvici najgoreg pruritusa (engl. Peak Pruritus Numeric Rating Scale, PP NRS).
Ispitanici u ispitivanjima primili su početne supkutane injekcije nemolizumaba od 60 mg, a potom injekcije od 30 mg svaka 4 tjedna, ili odgovarajući placebo. Topikalni kortikosteroidi i/ili topikalni inhibitori kalcineurina niske ili srednje potentnosti istodobno su primjenjivani i u skupini koja je primala nemolizumab i u skupini koja je primala placebo najmanje 14 dana prije početka ispitivanja te je primjena nastavljena tijekom ispitivanja. Na temelju aktivnosti bolesti ove istodobne terapije mogu se postepeno smanjivati i/ili prekinuti prema odluci ispitivača.
Nakon 16 tjedana, ispitanici koji su postigli EASI-75 ili terapijski uspjeh prema IGA rezultatu nastavili su sudjelovanje u ispitivanju i u razdoblju terapije održavanja kroz dodatna 32 tjedna kako bi se procijenilo održavanje odgovora postignutog u 16. tjednu. Ispitanici s odgovorom na nemolizumab ponovno su randomizirani da primaju nemolizumab u dozi od 30 mg svaka 4 tjedna, nemolizumab u dozi od 30 mg svakih 8 tjedana ili placebo svaka 4 tjedna (sve skupine nastavile su primati osnovnu terapiju topikalnim kortikosteroidima / topikalnim inhibitorima kalcineurina). Ispitanici randomizirani da primaju placebo u razdoblju početnog liječenja koji su isto postigli klinički odgovor u 16. tjednu nastavili su primati placebo svaka 4 tjedna. Ispitanici bez odgovora u 16. tjednu, ispitanici koji su izgubili klinički odgovor tijekom razdoblja terapije održavanja i ispitanici koji su završili razdoblje
terapije održavanja imali su priliku uključiti se u otvoreno ispitivanje (ARCADIA LTE) i primati liječenje nemolizumabom u dozi od 30 mg svaka 4 tjedna do 200 tjedana.
Mjere ishoda
U ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2 ocjenjivane su sljedeće primarne mjere ishoda:
-
Udio ispitanika s terapijskim uspjehom prema IGA ocjeni (definirano kao IGA rezultat 0 [„čisto”] ili 1 [„gotovo čisto”] i smanjenjem od ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost) u
16. tjednu
-
Udio ispitanika koji su u 16. tjednu postigli EASI-75 (≥ 75 %-tno poboljšanje rezultata indeksa EASI u odnosu na početnu vrijednost)
Ključne sekundarne mjere ishoda bile su: poboljšanje rezultata PP NRS ljestvice za ≥ 4 u 1., 2., 4. i
16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, rezultat PP NRS ljestvice < 2 u 4. i 16. tjednu, poboljšanje rezultata Numeričke ljestvice procjene poremećaja sna (engl. Sleep Disturbance Numeric Rating Scale, SD NRS) od ≥ 4 u 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, ispitanici s poboljšanjem rezultata indeksa EASI-75 i ljestvice PP NRS za ≥ 4 u 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost te ispitanici s terapijskim uspjehom prema IGA rezultatu i poboljšanjem rezultata PP NRS ljestvice za ≥ 4 u
16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost.
Karakteristike na početku ispitivanja
Na početku navedenih ispitivanja 51,0 % ispitanika bili su muškarci, 79,9 % bijelci, a prosječna tjelesna masa bila je 75,0 kg. Srednja vrijednost dobi bila je 34,1 godina, 15,4 % ispitanika bili su adolescenti (12 – 17 godina), a 5,3 % su imali 65 godina ili više. U 70 % ispitanika početni IGA rezultat iznosio je 3 (umjereni atopijski dermatitis), dok je u 30 % ispitanika početni IGA rezultat iznosio 4 (teški atopijski dermatitis). Srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) početnog rezultata indeksa EASI bila je 27,5 (10,5), početna tjedna prosječna (SD) vrijednost za PP NRS bila je 7,1 (1,5) (teški pruritus), a početna tjedna prosječna (SD) vrijednost za SD NRS bila je 5,8 (2,2).
Ukupno je 63,3 % ispitanika primalo druge prethodne sistemske terapije za atopijski dermatitis.
Klinički odgovor
ARCADIA 1 i ARCADIA 2 – Odrasli i adolescenti – uvodno razdoblje, od 0. do 16 tjedna
Nemolizumab je pokazao statistički značajnu superiornost u odnosu na placebo u pogledu koprimarnih mjera ishoda vezanih uz kožu, tj. terapijskog uspjeha prema rezultatu IGA ocjene i postignutim
EASI-75 tijekom 16 tjedana (tablica 2). Rezultati za obje koprimarne mjere ishoda bili su dosljedni u populaciji s teškim pruritusom (početna vrijednost PP NRS ≥ 7).
Tablica 2 – Rezultati za djelotvornost nemolizumaba (30 mg svaka 4 tjedna) uz istodobnu primjenu topikalnih kortikosteroida / topikalnih inhibitora kalcineurina u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2 u 16. tjednu
| ARCADIA 1 | ARCADIA 2 | |||
| Nemolizumab+ TKS/TIK | Placebo +TKS/TIK | Nemolizumab+ TKS/TIK | Placebo +TKS/TIK | |
| Broj ispitanika koji su bili randomizirani i primili terapiju sukladno skupinama (početnaPP NRS vrijednost ≥ 4) | 620 | 321 | 522 | 265 |
| % ispitanika s IGA rezultatom 0ili 1a | 35,6# | 24,6 | 37,7# | 26,0 |
| % ispitanika koji su postigliEASI-75a | 43,5* | 29,0 | 42,1# | 30,2 |
TKS/TIK = topikalni kortikosteroidi / topikalni inhibitori kalcineurina
a Ispitanici koji su primili terapiju spasa (engl. rescue treatment) ili ispitanici za koje podaci nedostaju smatrani su ispitanicima bez odgovora
*p-vrijednost < 0,0001, #p-vrijednost < 0,001
p-vrijednost prilagođena za stratum temelji se na CHM testu stratificiranom prema početnom rezultatu za PP NRS i IGA
Slika 1 – Udio ispitanika s terapijskim uspjehom prema IGA ocjeni i postignutim EASI-75 u
16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2
| Slika 1a. Terapijski uspjeh prema IGA ocjeni | Slika 1b. EASI-75 |
Značajno poboljšanje pruritusa u ispitanika liječenih nemolizumabom u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2 u usporedbi s placebom na temelju poboljšanja ≥ 4 u rezultatu ljestvice PP NRS i postotne promjene u rezultatu ljestvice PP NRS u odnosu na početnu vrijednost opaženo je počevši od
1. tjedna i održano je do 16. tjedna (tablica 3 i slika 2). Rezultati su bili dosljedni u populaciji s teškim pruritusom (početna vrijednost na ljestvici PP NRS od ≥ 7).
Tablica 3 – Rezultati djelotvornosti u pogledu pruritusa za nemolizumab uz istodobnu primjenu topikalnih kortikosteroida / topikalnih inhibitora kalcineurina u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2 do 16. tjedna
| ARCADIA 1 | ARCADIA 2 | |||
| Nemolizumab+ TKS/TIK | Placebo + TKS/TIK | Nemolizumab+ TKS/TIK | Placebo + TKS/TIK | |
| Broj ispitanika koji su bili randomizirani i primili terapiju sukladno skupinama (početnaPP NRS vrijednost ≥ 4)a | 620 | 321 | 522 | 265 |
| % ispitanika s poboljšanjem PP NRS rezultata ≥ 4a | ||||
| U 1. tjednu | 4,7§ | 1,2 | 6,7* | 0,4 |
| U 2. tjednu | 17,7* | 3,1 | 16,9* | 1,9 |
| U 4. tjednu | 27,4* | 6,5 | 26,1* | 5,3 |
| U 16. tjednu | 42,7* | 17,8 | 41,0* | 18,1 |
| % ispitanika s PP NRS rezultatom < 2a | ||||
| U 4. tjednu | 16,0* | 3,7 | 15,9* | 2,6 |
| U 16. tjednu | 30,6* | 11,2 | 28,4* | 11,3 |
| Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost (%) | ||||
| U 16. tjednu | -56,1* | -30,6 | -55,6* | -30,3 |
TKS/TIK = topikalni kortikosteroidi / topikalni inhibitori kalcineurina
a Ispitanici koji su primili terapiju spasa ili ispitanici za koje podaci nedostaju smatrani su ispitanicima bez odgovora
*p-vrijednost < 0,0001, §p-vrijednost < 0,05
p-vrijednost prilagođena prema stratumu temelji se na CHM testu stratificiranom prema početnom rezultatu za PP NRS i IGA
Slika 2 – Udio ispitanika s poboljšanjem početne vrijednosti na PP NRS ljestvici za ≥ 4 do
16. tjedna, u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2
U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 90 kg, u post-hoc analizi u svim pivotalnim ispitivanjima nije bilo razlike u protuupalnom odgovoru (IGA 0 ili 1 i EASI 75) u 16. tjednu između nemolizumaba i placeba, iako je učinak uočen u smanjenju pruritusa (PP NRS).
Numerička ljestvica procjene poremećaja sna (SD NRS) je ljestvica za svakodnevnu procjenu koju ispitanici koriste za bilježenje stupnja gubitka sna povezanog s atopijskim dermatitisom. U usporedbi s placebom, u 16. tjednu zabilježeno je značajno poboljšanje u pogledu poremećaja sna (tablica 4).
Rezultati su bili dosljedni u populaciji s teškim pruritusom (početna vrijednost na PP NRS ljestvici
≥ 7).
Tablica 4 – Djelotvornost u pogledu poremećaja sna za nemolizumab uz istodobnu primjenu topikalnih kortikosteroida / topikalnih inhibitora kalcineurina u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2 u 16. tjednu
| ARCADIA 1 | ARCADIA 2 | |||
| Nemolizumab+ TKS/TIK | Placebo +TKS/TIK | Nemolizumab+ TKS/TIK | Placebo +TKS/TIK | |
| Broj ispitanika koji su randomizirani i primili terapiju sukladno skupinama (početnaPP NRS vrijednost ≥ 4)a | 620 | 321 | 522 | 265 |
| % ispitanika s poboljšanjem rezultata na SD NRS ljestvici za ≥ 4aSrednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost (%) | 37,9*-64,6 | 19,9-38,1 | 33,5*-59,7 | 16,2-35,4 |
TKS/TIK = topikalni kortikosteroidi / topikalni inhibitori kalcineurina
a Ispitanici koji su primili terapiju spasa ili ispitanici za koje podaci nedostaju smatrani su ispitanicima bez odgovora
*p-vrijednost < 0,0001
p-vrijednost prilagođena prema stratumu temelji se na CHM testu stratificiranom prema početnom rezultatu za PP NRS i IGA
Adolescenti s atopijskim dermatitisom (u dobi od 12 do 17 godina)
Rezultati djelotvornosti u ispitivanjima ARCADIA 1, ARCADIA 2 u 16. tjednu za pedijatrijske ispitanike u dobi od 12 do 17 godina prikazani su u tablici 5. Rezultati u populaciji pedijatrijskih ispitanika općenito su bili dosljedni rezultatima u populaciji odraslih ispitanika. Rezultati za koprimarne i ključne sekundarne mjere ishoda bili su dosljedni u populaciji s teškim pruritusom (početna PP NRS vrijednost ≥ 7).
Tablica 5 – Rezultati djelotvornosti nemolizumaba (30 mg svaka 4 tjedna) uz istodobnu primjenu topikalnih kortikosteroida / topikalnih inhibitora kalcineurina u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2 u 16. tjednu za pedijatrijske ispitanike u dobi od 12 do 17 godina
| ARCADIA 1 I ARCADIA 2 | ||
| Nemolizumab +TKS/TIK | Placebo +TKS/TIK | |
| Broj randomiziranih i doziranih ispitanika(početna PP NRS vrijednost ≥ 4) | 179 | 90 |
| % ispitanika s IGA rezultatom 0 ili 1 a | 48,9* | 34,4 |
| % ispitanika koji su postigli EASI-75 a | 53,4§ | 43,3 |
| % ispitanika s PP-NRS poboljšanjem za ≥ 4 a | 40,9# | 17,8 |
| % ispitanika s PP NRS < 2 a | 30,1≠ | 6,7 |
| % ispitanika s SD NRS poboljšanjem za ≥ 4 a | 31,8∞ | 20,0 |
TKS/TIK = topikalni kortikosteroidi / topikalni inhibitori kalcineurina
a Ispitanici koji su primili terapiju spasa ili ispitanici za koje podaci nedostaju smatrani su ispitanicima bez odgovora
≠p-vrijednost < 0,0001, #p-vrijednost < 0,001, *p-vrijednost < 0,05, ∞p-vrijednost = 0,0591, §p-vrijednost
= 0,1824
p-vrijednost prilagođena prema stratumu temelji se na CHM testu stratificiranom prema početnom rezultatu za PP NRS i IGA
ARCADIA 1 i ARCADIA 2 – Odrasli i adolescenti – razdoblje terapije održavanja, od 16. do
48. tjedna
Klinički odgovor u bolesnika koji su postigli odgovor na nemolizumab (IGA 0/1 ili EASI-75 u
16. tjednu) procijenjen je u razdoblju od 16. do 48. tjedna u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2. U razdoblju terapije održavanja 507 bolesnika koji su postigli odgovor na nemolizumab ponovno je randomizirano da prima 30 mg nemolizumaba svaka 4 tjedna, 30 mg nemolizumaba svakih 8 tjedana ili placebo svaka 4 tjedna (povlačenje s nemolizumaba) uz istodobnu primjenu topikalnih kortikosteroida / topikalnih inhibitora kalcineurina. Objedinjeni rezultati djelotvornosti s deskriptivnom analizom samo za ovo razdoblje u pivotalnim ispitivanjima (ARCADIA 1 i ARCADIA 2) s nemolizumabom u 48. tjednu prikazani su u tablici 6.
Tablica 6 – Objedinjeni rezultati djelotvornosti za razdoblje terapije održavanja za nemolizumab uz istodobnu primjenu topikalnih kortikosteroida / topikalnih inhibitora kalcineurina u ispitivanjima ARCADIA 1 i ARCADIA 2 u 48. tjednu
| Nemolizumab + TKS/TIKsvaka 4 tjednaN = 169 | Nemolizumab + TKS/TIKsvakih 8 tjedanaN = 169 | Placebo + TKS/TIK svaka 4 tjedna (povlačenje s nemolizumaba)N = 169 | |
| % ispitanika s IGA rezultatom 0 ili 1a | |||
| 16. tjedan (početak održavanja) | 84,0 | 84,0 | 77,5 |
| 48. tjedanRazlika u udjelu prilagođena prema stratumu (%)95 %-tni CI prilagođen prema stratumu | 61,511,8(1,3; 22,3) | 60,410,7(0,3; 21,0) | 49,7 |
| % ispitanika koji su postigli EASI-75a (95 %-tni CI) | |||
| 16. tjedan (početak održavanja) | 96,4 | 96,4 | 92,9 |
| 48. tjedan | 76,3 | 75,7 | 63,9 |
| Razlika u udjelu prilagođena prema | 12,4 | 11,8 | |
| stratumu (%) | |||
| 95 %-tni CI prilagođen prema stratumu | (2,7; 22,0) | (2,1; 21,5) | |
TKS/TIK = topikalni kortikosteroidi / topikalni inhibitori kalcineurina
a Ispitanici koji su primili terapiju spasa ili ispitanici za koje podaci nedostaju smatrani su ispitanicima bez odgovora
Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih s prurigo nodularisom
Djelotvornost i sigurnost monoterapije nemolizumabom procijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana pivotalna ispitivanja (OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2) koja su uključivala ukupno 560 ispitanika u dobi od 18 godina i starijih s umjerenim do teškim prurigo nodularisom. Težina bolesti definirala se prema Općoj ocjeni ispitivača (IGA) u okviru ukupne procjene nodulusa prurigo nodularisa na ljestvici težine od 0 do 4. Ispitanici uključeni u ova dva ispitivanja imali su IGA rezultat ≥ 3, teški pruritus koji se definirao kao tjedni prosječni rezultat Numeričke ljestvice najvišeg rezultata pruritusa (PP-NRS) ≥ 7 na ljestvici od 0 do 10, te broj nodularnih lezija od 20 ili više. U ispitivanjima OLYMPIA 1 and OLYMPIA 2 procjenjivan je učinak monoterapije nemolizumabom na znakove i simptome prurigo nodularisa, ciljajući poboljšanje kožnih lezija i pruritusa tijekom 16 tjedana. U ispitivanju OLYMPIA 1 razdoblje liječenja trajalo je 24 tjedna, a u ispitivanju OLYMPIA 2 trajalo je 16 tjedana.
U skupini liječenoj nemolizumabom, ispitanici tjelesne mase manje od 90 kg primili su supkutane injekcije nemolizumaba od 60 mg (2 injekcije od 30 mg) u 0. tjednu, a zatim injekcije od 30 mg svaka 4 tjedna, dok su ispitanici tjelesne težine 90 kg ili više primali supkutane injekcije nemolizumaba od 60 mg (2 injekcije od 30 mg) u 0. tjednu i svaka 4 tjedna.
Mjere ishoda
Oba ispitivanja, OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2, procjenjivala su iste dvije primarne mjere ishoda:
-
Udio ispitanika koji su u 16. tjednu imali poboljšanje rezultata Numeričke ljestvice najvišeg rezultata pruritusa (PP NRS) za ≥ 4 u odnosu na početnu vrijednost
-
Udio ispitanika koji su u 16. tjednu postigli terapijski uspjeh prema IGA rezultatu (koji se
definirao kao IGA rezultat 0 [„čisto”] ili 1 [„gotovo čisto”] i poboljšanje od ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost)
Ključne sekundarne mjere ishoda bile su: poboljšanje PP NRS rezultata za ≥ 4 u 4. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, PP NRS rezultat < 2 u 4. i 16. tjednu, poboljšanje rezultata Numeričke ljestvice procjene poremećaja sna (SD NRS) za ≥ 4 u 4. i 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost.
Karakteristike na početku ispitivanja
U ovim ispitivanjima, na početku ispitivanja, 59,6 % ispitanika bile su žene, 81,4 % bijelci, prosječna tjelesna masa iznosila 82,6 kg, srednja vrijednost dobi 55,2 godine, a 25,4 % ispitanika bili su stariji od 65 godina. Početni tjedni prosječni PP NRS rezultat bio je srednja vrijednost (SD) od 8,4 (0,9).
Pedeset osam (58) % ispitanika imalo je početni IGA rezultat 3 (umjereni prurigo nodularis), a 42 % ispitanika imalo je početni IGA rezultat 4 (teški prurigo nodularis).
Klinički odgovor
Pivotalna ispitivanja (OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2) – od 0. do 16. tjedna
Rezultati pivotalnih ispitivanja u kojima se procjenjivalo liječenje nemolizumabom - OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2 - prikazani su u tablici 7 i pokazuju značajno poboljšanje u ispitanika liječenih nemolizumabom, u usporedbi s placebom za primarne mjere ishoda (slika 3 i slika 4).
Tablica 7 - Rezultati djelotvornosti monoterapije nemolizumabom (svaka 4 tjedna) u ispitivanjima OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2
| OLYMPIA 1 | OLYMPIA 2 | |||
| Nemolizumab | Placebo | Nemolizumab | Placebo | |
| Broj randomiziranih ispitanika | 190 | 96 | 183 | 91 |
| % ispitanika s poboljšanjem PP NRS rezultata za ≥ 4 u odnosu na početnu vrijednosta | ||||
| 4. tjedan | 41,1* | 6,3 | 41,0* | 7,7 |
| 16. tjedan | 58,4* | 16,7 | 56,3* | 20,9 |
| % ispitanika s IGA rezultatom 0 ili 1 u 16.tjednua | 26,3# | 7,3 | 37,7* | 11 |
| % ispitanika s PP NRS rezultatom < 2 a | ||||
| 4. tjedan | 21,6* | 1,0 | 19,7* | 2,2 |
| 16. tjedan | 34,2* | 4,2 | 35,0* | 7,7 |
| % ispitanika s poboljšanjem SD NRS rezultata za ≥ 4 u odnosu na početnu vrijednosta | ||||
| 4. tjedan | 31,1* | 5,2 | 37,2* | 9,9 |
| 16. tjedan | 50,0* | 11,5 | 51,9* | 20,9 |
a Ako je ispitanik primio bilo kakvu terapiju spasa, primjenjuje se strategija kompozitne varijable, postojeći podaci kod/nakon primitka terapije spasa postavljaju se kao najgora moguća vrijednost, a odgovor se izvodi iz vrijednosti postojećih podataka. Ispitanici za koje podaci nedostaju smatraju se ispitanicima bez odgovora.
*p-vrijednost < 0,0001, #p-vrijednost = 0,0025 Prilagođena prema stratumu primjenom randomiziranih varijabli stratifikacije (centar analize i početna tjelesna masa (< 90 kg, ≥ 90 kg)
Slika 3 – Udio ispitanika s poboljšanjem rezultata na ljestvici PP-NRS za ≥ 4 do 16. tjedna u odnosu na početnu vrijednost
Slika 4 – Udio ispitanika s odgovorom prema IGA rezultatu u 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost
Postojanost odgovora (OLYMPIA DURABILITY)
Kako bi se procijenila postojanost odgovora, podskup ispitanika (N = 34) liječenih nemolizumabom u otvorenom ispitivanju (OLYMPIA LTE) koji su postigli IGA rezultat 0 ili 1 i poboljšanje PP-NRS rezultata za 4 boda u odnosu na početnu vrijednost u uvodnom ispitivanju u 52. tjednu, randomiziran je u ispitivanje OLYMPIA DURABILITY kako bi primao nemolizumab ili placebo do 24 tjedna.
Ispitanici koji su nastavili primati nemolizumab imali su manji rizik od relapsa u odnosu na one randomizirane na placebo u 24. tjednu — 16,7 % (3 od 18 ispitanika) naspram 75,0 % (12 od
16 ispitanika).
Nisu utvrđena nova sigurnosna pitanja.
Apsorpcija
Nakon početne supkutane doze od 60 mg u bolesnika s atopijskim dermatitisom ili prurigo nodularisom, srednja vrijednost (SD) vršne koncentracije (Cmax) procijenjena populacijskom farmakokinetikom iznosila je 6,7 (2,20) μg/ml približno 6 dana nakon primjene doze.
Nakon višestrukih doza u ispitanika s atopijskim dermatitisom srednja vrijednost (SD) najniže koncentracije nemolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže procijenjene populacijskom farmakokinetikom iznosile su 2,63 (1,27) µg/ml za dozu od 30 mg primjenjivanu svaka 4 tjedna te 0,74 (0,44) µg/ml za dozu od 30 mg primjenjivanu svakih 8 tjedana.
Nakon višestrukih doza u ispitanika s prurigo nodularisom srednja vrijednost (SD) najniže koncentracije nemolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže procijenjene populacijskom farmakokinetikom iznosile su 3,04 (1,23) µg/ml u bolesnika tjelesne mase od < 90 kg za dozu od
30 mg primjenjivanu svaka 4 tjedna te 3,66 (1,63) µg/ml u bolesnika tjelesne mase od ≥ 90 kg za dozu od 60 mg primjenjivanu svaka 4 tjedna.
U populaciji s atopijskim dermatitisom i prurigo nodularisom, koncentracije nemolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 4. tjedna nakon udarne doze od 60 mg i do 12. tjedna bez udarne doze.
Predlaže se udarna doza za ispitanike s prurigo nodularisom tjelesne mase < 90 kg. Međutim, za ispitanike tjelesne mase ≥ 90 kg nije predložena udarna doza jer je doza od 60 mg bila dovoljna za postizanje sličnih koncentracija nemolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže kao kod doze od 30 mg (uz udarnu dozu od 60 mg) nakon druge doze (u 8. tjednu).
Distribucija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije (V/F) iznosio je 7,67 l.
Biotransformacija
Specifična ispitivanja metabolizma nisu provedena jer je nemolizumab protein. Očekuje se da će se nemolizumab metabolizirati u male peptide kataboličkim putevima.
Eliminacija
Očekuje se da će se nemolizumab razgraditi na isti način kao i endogeni IgG. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, terminalni poluvijek eliminacije (SD) nemolizumaba procijenjen je na 18,9 (4,96) dana, a prividni sistemski klirens (Cl/F) procijenjen je na 0,26 l/dan.
Linearnost/nelinearnost
Nakon jedne doze, nemolizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku s izloženostima koje se povećavaju proporcionalno dozi između 0,03 i 3 mg/kg.
Nakon višekratnih doza, sistemska izloženost nemolizumabu povećavala se približno proporcionalno dozi u rasponu supkutane doze do 30 mg. Zabilježeno je blago smanjenje bioraspoloživosti za 9 % uz supkutanu dozu od 60 mg.
Posebne populacije
Spol, dob i etničko podrijetlo
Spol, dob (raspon od 12 do 85 godina za atopijski dermatitis i 18 do 84 godine za prurigo nodularis) i etničko podrijetlo nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku nemolizumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će se nemolizumab, kao monoklonsko protutijelo, u značajnoj mjeri eliminirati putem jetre. Nisu provedena klinička ispitivanja za procjenu učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku nemolizumaba. Populacijskom farmakokinetičkom analizom nije utvrđeno da blago do umjereno oštećenje funkcije jetre utječe na farmakokinetiku nemolizumaba. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će se nemolizumab, kao monoklonsko protutijelo, u značajnoj mjeri eliminirati putem bubrega. Nisu provedena klinička ispitivanja za procjenu učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku nemolizumaba. Populacijskom farmakokinetičkom analizom nije utvrđeno da blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega ima klinički značajan utjecaj na sistemsku izloženost nemolizumabu. Dostupni su vrlo ograničeni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Tjelesna masa
Izloženost nemolizumabu bila je niža u ispitanika s većom tjelesnom masom.
Atopijski dermatitis
Razlika u sistemskoj izloženosti zbog tjelesne mase nije imala klinički značajan utjecaj na djelotvornost. Nije potrebna prilagodba doze na osnovu tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).
Prurigo nodularis
Varijabilnost sistemske izloženosti zbog tjelesne mase imala je klinički značajan utjecaj na djelotvornost u pogledu kožnih lezija prema IGA odgovoru, ali ne i na poboljšanje pruritusa te je stoga potrebna prilagodba doze u ispitanika s prurigo nodularisom (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Atopijski dermatitis
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije zabilježena klinički značajna razlika u farmakokinetici nemolizumaba u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 12 do 17 godina u odnosu na odrasle ispitanike. Ne preporučuje se prilagodba doze u ovoj populaciji.
Farmaceutski podaci - Nemluvio 30 mg
Prašak za otopinu za injekciju
saharoza trometamol
trometamolklorid (za prilagođavanje pH) argininklorid
poloksamer 188 Otapalo
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Nemluvio 30 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici
3 godine
Po završetku koraka rekonstitucije Nemluvio se mora upotrijebiti u roku od 4 sata ako se čuva na sobnoj temperaturi (do 25 °C) ili baciti.
Ako je potrebno, pakiranje koje sadrži napunjenu brizgalicu može se izvaditi iz hladnjaka i čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) tijekom jednokratnog razdoblja trajanja do 90 dana. Datum vađenja iz hladnjaka mora se zabilježiti na za to predviđeno mjesto na vanjskoj kutiji. Nemojte upotrebljavati Nemluvio ako je istekao rok valjanosti ili ako je bio izvađen iz hladnjaka dulje od 90 dana (ovisno što nastupi prvo).
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Nemluvio 30 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici
Jednokratni dvokomorni uložak od borosilikatnog stakla tipa 1 u autoinjektoru, s iglom od nehrđajućeg čelika.
Veličina pakiranja: 1 napunjena brizgalica, višestruko pakiranje koje sadrži 2 (2 pakiranja po 1) napunjene brizgalice, višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja po 1) napunjene brizgalice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Detaljne upute za primjenu lijeka Nemluvio u napunjenoj brizgalici nalaze se na kraju upute o lijeku. Nemluvio se mora izvaditi iz hladnjaka 30 do 45 min prije rekonstitucije.
Prije rekonstitucije vizualno pregledajte lijek Nemluvio. Nemojte upotrebljavati ako prašak nije bijel, ako je tekućina zamućena ili ako su vidljive krute čestice. Prije primjene provjerite je li otopina bistra i bezbojna do blago žuta te da ne sadrži čestice.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.