Vinorelsin 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Vinorelbin je indiciran u odraslih za liječenje:

• raka pluća ne-malih stanica (3. ili 4. stadij) u prvoj liniji liječenja kao monoterapija ili u kombinaciji.

• uznapredovalog metastatskog raka dojke (3. ili 4. stadij), u slučaju relapsa nakon primjene kemoterapijskog režima s antraciklinima i taksanima ili rezistencije na njihovu primjenu.

Isključivo za intravensku primjenu nakon odgovarajućeg razrjeđivanja.

Intratekalni put primjene vinorelbina može biti fatalan.

Vinorelbin se mora primijeniti samo kao intravenozna infuzija u trajanju od 6-10 minuta. Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene i druga rukovanja, vidjeti dio 6.6.

Vinorelsin se mora davati u suradnji s liječnikom koji ima iskustvo u liječenju citostaticima.

Način primjene

Preporučuje se Vinorelsin davati infuzijom u trajanju od 6 do 10 minuta nakon razrjeđivanja u 20-50 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze 50 mg/ml (5%). Nakon primjene lijeka uvijek je potrebno temeljito isprati venu s najmanje 250 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%).

S povećanjem trajanja infuzije povećava se rizik od iritacije vena, stoga se trajanje infuzije od 6 do 10 minuta mora poštivati.

Vrlo je važno osigurati da je kanila ispravno postavljena u venu prije početka primjene lijeka. Ako nastupi ekstravazacija lijeka u okolno tkivo tijekom primjene, mogu se pojaviti značajne lokalne iritacije. U tom slučaju treba prekinuti primjenu lijeka, isprati venu fiziološkom otopinom, a ostatak doze dati u drugu venu. Ekstravazacije je potrebno zbrinuti sukladno lokalnim bolničkim smjernicama i propisima.

Doziranje

Uznapredovali rak pluća ne-malih stanica i uznapredovali rak dojke

• Uobičajena doza u monoterapiji je 25-30 mg/m², jedanput tjedno.

• U polikemoterapiji planirano doziranje ima funkciju protokola liječenja. Može se koristiti uobičajena doza (25-30 mg/m²), ali se učestalost primjene treba reducirati, na primjer 1. i 5. dana svakog trećeg tjedna, ili 1. i 8. dana svakog trećeg tjedna, u skladu s protokolom liječenja.

Posebne populacije

Starije osobe

Kliničko iskustvo nije zabilježilo značajne razlike između starijih bolesnika s obzirom na stopu odgovora, iako se veća osjetljivost u nekih od tih bolesnika ne može isključiti. Dob ne mijenja farmakokinetiku vinorelbina (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Farmakokinetika vinorelbina nije promijenjena u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Ipak kao mjeru opreza preporučuje se smanjena doza od 20 mg/m² i pažljivo praćenje hematoloških parametara u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

S obzirom na nisku razinu izlučivanja putem bubrega, nema farmakokinetičke osnove za sniženje doze vinorelbina u bolesnika s insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece nije utvrđena, stoga se primjena ne preporučuje.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge vinka alkaloide ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Broj neutrofilnih granulocita <1500/mm³ ili teška, trenutna ili nedavna infekcija (unutar 2 tjedna)

• Broj trombocita <100 000/mm³

• Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja vinorelbinom (vidjeti dio 4.6.)

• U trudnoći (vidjeti dio 4.6.)

• U kombinaciji sa cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5.)

Posebna upozorenja

Vinorelsin se mora primijeniti pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije.

Tijekom liječenja treba provoditi pomno hematološko praćenje (određivanje razine hemoglobina i broja leukocita, neutrofila i trombocita prije svake nove infuzije) budući da je inhibicija hematopoetskog sustava glavni rizik tijekom liječenja vinorelbinom.

Neutropenija je glavna nuspojava koja ograničava dozu lijeka. Ovaj učinak nije kumulativan, kritična točka mu je između 7. i 14. dana nakon primjene, i brzo je reverzibilna unutar 5 – 7 dana. Ako je broj neutrofila ispod 1500/mm³ i/ili trombocita ispod 100 000/mm³, liječenje se mora odgoditi do oporavka.

Ako bolesnik ima znakove ili simptome koji ukazuju na infekciju, potrebno je odmah napraviti pretrage.

Intersticijska bolest pluća češće je zabilježena u populaciji Japanaca. Potrebna je osobita pozornost za ovu specifičnu populaciju.

Mjere opreza pri uporabi

Savjetuje se poseban oprez prilikom propisivanja lijeka bolesnicima s ishemičkom bolesti srca u anamnezi (vidjeti dio 4.8.).

Farmakokinetika vinerelbina nije promijenjena u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2.). Za prilagodbu doze u ovoj specifičnoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2.).

S obzirom na nisku razinu izlučivanja bubrezima, nema farmakokinetičkih temelja za smanjenje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega, vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.

Vinorelsin se ne smije primjenjivati istovremeno s radioterapijom ako područje liječenja uključuje jetru.

Ovaj lijek je osobito kontraindiciran s cjepivom protiv žute groznice te se istodobna primjena sa živim oslabljenim cjepivima ne preporučuje.

Potreban je oprez prilikom kombiniranja vinorelbina i snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5. Interakcije specifične za vinorelbin), a njegova kombinacija s fenitoinom (poput svih citotoksičnih lijekova) i itrakonazolom (poput svih vinka alkaloida) se ne preporučuje.

Svaki kontakt s očima treba strogo izbjegavati: postoji rizik pojave teške iritacije, čak i ulceracije rožnice ako se lijek rasprši pod pritiskom. Ako dođe do kontakta s očima, potrebno je odmah isprati oči 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida.

Zbog povećanog trombotičkog rizika u slučaju tumorskih bolesti, česta je primjena antikoagulacijskog liječenja. Visoka intra-individualna varijabilnost koagulabilnosti tijekom bolesti, te mogućnost interakcije između oralnih antikoagulansa i antikancerogene kemoterapije zahtjeva, ako je odlučeno da se bolesnik liječi oralnim antikoagulansima, pojačanu učestalost praćenja INR (International Normalised Ratio).

• Kontraindicirana istodobna primjena

  Cjepivo protiv žute groznice: rizik od smrtonosne generalizirane bolesti cijepljenja (vidjeti dio 4.3.).

• Istodobna primjena koja se ne preporučuje

  Živa atenuirana cjepiva: (za cjepivo protiv žute groznice, vidjeti Kontraindicirana istovremena primjena) rizik od generalizirane bolesti cijepljenja, moguće smrtonosne. Ovaj rizik je povećan u bolesnika koji su već imunosuprimirani zbog podležeće bolesti. Preporučuje se koristiti inaktivirano cjepivo kada postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4.).

  Fenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija koje su posljedica smanjenja gastrointestinalne apsorpcije fenitoina uslijed primjene citotoksičnih lijekova ili rizik od pojačane toksičnosti ili gubitka djelotvornosti citotoksičnog lijeka zbog povećanog jetrenog metabolizma fenitoinom.

• Istodobna primjena koju treba uzeti u obzir

  Ciklosporin, takrolimus: pojačana imunosupresija s rizikom od limfoproliferacije.

  Interakcije specifične za vinka alkaloide
• Istodobna primjena koja se ne preporučuje

  Itrakonazol: povećana neurotoksičnost vinka alkaloida zbog smanjenja njihovog hepatičkog metabolizma.

• Istodobna primjena koju treba uzeti u obzir

  Mitomicin C: povećan je rizik od bronhospazma i dispneje, u rijetkim slučajevima zapažen je intersticijski pneumonitis.

  Budući da su vinka alkaloidi poznati supstrati P-glikoproteina, a u nedostatku specifičnog ispitivanja, potreban je oprez kada se kombinira vinorelbin s jakim modulatorima membranskih transportera.

  Interakcije specifične za vinorelbin:

• Kombinacija vinorelbina s drugim lijekovima s poznatim toksičnim učinkom na koštanu srž, vjerojatno će povećati mijelosupresivne nuspojave.

  Budući da je CYP3A4 uglavnom uključen u metabolizam vinorelbina, kombinacija sa snažnim inhibitorima ovog izoenzima (npr. azolski antimikotici kao što su ketokonazol i itrakonazol, zatim inhibitori HIV proteaze, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nafazodon) može povećati koncentracije vinorelbina u krvi a kombinacija sa snažnim induktorima ovog izoenzima (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, Hypericum perforatum) može smanjiti koncentraciju vinorelbina u krvi.

• Nema međusobne farmakokinetičke interakcije kod kombiniranja vinorelbina i cisplatina tijekom nekoliko ciklusa liječenja. Međutim, incidencija granulocitopenije povezane s primjenom kombinacije vinorelbina i cisplatina je viša od one povezane s primjenom samo vinorelbina.

• Sugerirano je povećanje incidencije neutropenije stupnja 3/4 kada su intravenski bili primijenjeni vinorelbin i lapatinib u jednom kliničkom ispitivanju faze I. U ovom ispitivanju, preporučena doza intravenski primijenjenog vinorelbina u 3-tjednom režimu, 1. i 8. dan bila je 22,5 mg/m2 kada se kombinirao s lapatinibom od 1000 mg. Ova vrstu kombinacije mora se primjenjivati s oprezom.

Trudnoća

Nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni vinorelbina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksičnost i teratogenost (vidjeti dio 5.3.). Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i farmakološkog djelovanja lijeka, postoji potencijalni rizik embrionalnih i fetalnih abnormalnosti.

Vinorelbin se stoga ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako očekivana korist očito nadmašuje potencijalne rizike.

Ako dođe do trudnoće tijekom liječenja, bolesnicu se mora obavijestiti o rizicima za nerođeno dijete i mora ju se pažljivo pratiti. Može se razmotriti mogućnost genetičkog savjetovanja.

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vinorelbin u majčino mlijeko. Izlučivanje vinorelbina u mlijeko nije ispitivano na životinjama. Rizik za dojenče se ne može isključiti te se stoga dojenje mora prekinuti prije početka liječenja vinorelbinom (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Muškarce koji se liječe vinorelbinom treba savjetovati da pričekaju s očinstvom tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja potrebno je savjetovati pacijenta o pohrani sperme zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti kao posljedice liječenja vinorelbinom.

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali na temelju farmakodinamičkog profila, vinorelbin ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, potreban je oprez u bolesnika liječenih vinorelbinom s obzirom na neke nuspojave lijeka.

Najčešće prijavljene nuspojave su depresija koštane srži s neutropenijom, leukopenija i anemija, neurološki poremećaji, gastrointestinalna toksičnost s mučninom, povraćanje, stomatitis i konstipacija, prolazno povišenje testova funkcije jetre, alopecija i lokalni flebitis.

Nuspojave prijavljene u više od izoliranih slučajeva navedene su u nastavku, prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (> 1/10); često (> 1/100 i < 1/10); manje često (> 1/1000 i < 1/100); rijetko (> 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Dodatne nuspojave prikupljene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema MedDRA klasifikaciji s učestalošću Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Detaljne informacije o nuspojavama:

Nuspojave su opisane na temelju klasifikacije Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) (stupanj 1=G1; stupanj 2=G2, stupanj 3=G3; stupanj 4=G4; stupanj 1-4=G1-4; stupanj 1-2=G1-2; stupanj 3-4=G3-4).

Infekcije i infestacije

Često: - bakterijske, virusne i gljivične infekcije na različitim mjestima (respiratorni, urinarni, gastrointestinalni trakt) blage do umjerene i obično reverzibilne uz prikladno liječenje.

Manje često: - teška sepsa s ostalim visceralnim zatajenjem.

- septikemija

Vrlo rijetko: - komplicirana septikemija, ponekad smrtonosna.

Nepoznato: - neutropenijska sepsa.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: - depresija koštane srži koja uglavnom rezultira neutropenijom (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reverzibilnom unutar 5-7 dana i nekumulativnom tijekom vremena.

- leukopenija.

- anemija (G3-4; 7,4%).

Često: - može se pojaviti trombocitopenija (G3-4: 2,5%) ali je rijetko teška.

Nepoznato: - febrilna neutropenija.

- pancitopenija.

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: - sistemske alergijske reakcije kao anafilaksija, anafilaktički šok i reakcije anafilaktoidnog tipa.

Endokrinološki poremećaji

Nepoznato: - neprimjereno lučenje antidiuretskog hormona (SIADH).

Poremećaji metabolizma i prehrane

H A L M E D

Rijetko: - teška hiponatremija.

Nepoznato: - anoreksija.

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: - neurološki poremećaji (G3-4: 2,7%) uključujući gubitak refleksa dubokih tetiva.

- slabost donjih udova zabilježena je nakon produljene kemoterapije.

Manje često: -teške parestezije sa senzoričkim i motoričkim simptomima su rijetke. Ovi simptomi su obično reverzibilni nakon prestanka liječenja.

Nepoznato: - sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Srčani poremećaji

Rijetko: - ishemička bolest srca (angina pektoris,

infarkt miokarda, ponekad smrtonosan)

Vrlo rijetko: - tahikardija, palpitacije i poremećaji srčanog ritma.

Krvožilni poremećaji

Manje često: - hipotenzija,

• hipertenzija

• crvenilo uz osjećaj vrućine i periferna hladnoća.

  Rijetko: - teška hipotenzija, kolaps.

  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

  Manje često: - mogu se pojaviti dispneja i bronhospazam povezano s liječenjem vinorelbinom kao i s drugim vinka alkaloidima.

  Rijetko: - prijavljena je intersticijska pneumopatija, osobito u bolesnika liječenih vinorelbinom u kombinaciji s mitomicinom, ponekad smrtonosna.

  Nepoznato: - plućna embolija.

  Poremećaji probavnog sustava

  Vrlo često: - stomatitis (G1-4: 15% uz monoterapiju vinorelbinom).

• mučnina i povraćanje (G1-2: 30,4% i G3-4: 2,2%). Terapija antiemeticima može smanjiti njihovu pojavu.

• konstipacija je glavni simptom (G3-4: 2,7%) koji rijetko progredira u paralitički ileus kada se vinorelbin primjenjuje kao monoterapija i u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima (G3-4: 4,1%).

  Često: - može se pojaviti proljev, obično blag do umjeren.

  Rijetko: - paralitički ileus, liječenje se može nastaviti nakon uspostavljanja normalne pokretljivosti crijeva.

• prijavljeni su slučajevi pankreatitisa.

  Poremećaji jetre i žuči

  H A L M E D

  Vrlo često: - prijavljeno je prolazno povišenje testova funkcije jetre (G1-2) bez kliničkih simptoma (SGOT u 27,6% i SGPT u 29,3%).

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Vrlo često: - može se pojaviti alopecija, obično blaga (G3-4: 4,1% uz monoterapiju vinorelbinom).

  Rijetko: - uz vinorelbin su prijavljene generalizirane kožne reakcije (osip, svrbež i urtikarija).

  Nepoznato: - sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije,

• hiperpigmentacija kože (zmijolika supravenozna hiperpigmentacija).

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: - artralgija, uključujući bol u čeljusti i mialgiju.

Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene

Vrlo često: - reakcije na mjestu injekcije mogu uključivati eritem, žareću bol, promjenu boje vena i lokalni flebitis (G3-4: 3,7% uz monoterapiju vinorelbinom).

Često: - astenija, umor, vrućica, bol na različitim mjestima uključujući bol u prsištu i bol na mjestu tumora.

Rijetko: - zapažena je lokalna nekroza. Ispravno postavljanje intravenske igle prije početka infuzije vinorelbina, praćeno slobodnim ispiranjem vene može smanjiti ove učinke.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Predoziranje vinorelbinom može dovesti do hipoplazije koštane srži ponekad povezane s infekcijom, vrućicom i paralitičkim ileusom.

Postupak u slučaju hitnosti

Ukoliko liječnik smatra potrebnim moraju se pokrenuti opće suportivne mjere zajedno s transfuzijom krvi, faktorima rasta i liječenje antibioticima širokog spektra.

Antidot

Nema poznatog antidota za predoziranje vinorelbinom.