HETRONIFLY 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - HETRONIFLY 10 mg/ml
Karcinom pluća malih stanica (engl. small cell lung cancer, SCLC)
HETRONIFLY je u kombinaciji s karboplatinom i etopozidom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s proširenim stadijem raka pluća malih stanica (engl. extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).
Karcinom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC)
HETRONIFLY je u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neplanocelularnim karcinomom pluća nemalih stanica bez pozitivnih EGFR, ALK ili ROS1 mutacija, i koji imaju:
-
lokalno uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica koji nije prikladan za kirurško liječenje ili
radioterapiju, ili
-
metastatski karcinom pluća nemalih stanica.
HETRONIFLY je u kombinaciji s karboplatinom i nab-paklitakselom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim karcinomom pluća nemalih stanica (engl. squamous non-small cell lung carcinoma, NSCLC).
Planocelularni karcinom jednjaka (engl. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)
HETRONIFLY je u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina i platine indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim, lokalno uznapredovalim, recidivirajućim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS ≥ 5.
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka.
Testiranje PD-L1
Ako je navedeno u indikaciji, odabir bolesnika za liječenje lijekom HETRONIFLY na temelju ekspresije PD-L1 u tumoru treba procijeniti pomoću CE-označenog in vitro dijagnostičkog sredstva (IVD) s odgovarajućom namjenom. Ako CE-označeno IVD nije dostupno, treba koristiti alternativni validirani test (vidjeti dijelove 4.1, 4.4. i 5.1).
Doziranje
Karcinom pluća malih stanica (SCLC)
Preporučena doza u fazama indukcije i održavanja je 4,5 mg/kg tjelesne težine serplulimaba svaka 3 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Tijekom faze indukcije (4 ciklusa) karboplatin se primjenjuje prvog dana, a etopozid prvog, drugog i trećeg dana svakog trotjednog ciklusa.
Karcinom pluća nemalih stanica (NSCLC)
Za liječenje neplanocelularnog karcinoma pluća nemalih stanica, preporučena doza u fazama indukcije i održavanja je 4,5 mg/kg tjelesne težine serplulimaba svaka 3 tjedna, sve dok ne dođe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Tijekom faze indukcije (4 ciklusa), karboplatin i pemetreksed se primjenjuju prvog dana svakog trotjednog ciklusa. Tijekom faze održavanja, primjena pemetrekseda nastavlja se prema odluci liječnika.
Za liječenje planocelularnog karcinoma pluća nemalih stanica, preporučena doza u fazama indukcije i održavanja je 4,5 mg/kg tjelesne težine serplulimaba svaka 3 tjedna, sve dok ne dođe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Tijekom faze indukcije (4 – 6 ciklusa), karboplatin se primjenjuje prvog dana, a nab-paklitaksel prvog, osmog i petnaestog dana svakog trotjednog ciklusa.
Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)
Preporučena doza u fazama indukcije i održavanja je 3,0 mg/kg tjelesne težine serplulimaba svaka 2 tjedna, sve dok ne dođe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Tijekom faze indukcije, cisplatin se primjenjuje prvog dana svakog dvotjednog ciklusa do najviše 8 ciklusa, a 5-fluorouracil prvog dana svakog dvotjednog ciklusa do najviše 12 ciklusa.
Za primjenu u kombinaciji, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka (SPC) za istodobne terapije.
Odgoda primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti također dio 4.4)
Povećanje ili smanjenje doze lijeka HETRONIFLY se ne preporučuje. Ovisno o individualnoj sigurnosti i podnošljivosti lijeka, može biti potreban privremeni ili trajni prekid liječenja. Privremeni prekid liječenja do 12 tjedana radi podnošljivosti je prihvatljiv (vidjeti dio 4.4).
Preporuke za zbrinjavanje imunosno uzrokovanih nuspojava opisane su u Tablici 1.
Tablica 1. Preporučene prilagodbe liječenja
| Nuspojave | Težina | Prilagodba liječenja# |
| Imunosno uzrokovana bolest pluća | 2. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka dok se nuspojave ne povuku ili ne poboljšaju do 1. stupnja |
| 3. ili 4. stupanj ili rekurentni 2. stupanj | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovan kolitis | 2. ili 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka dok se nuspojave ne povuku ili nepoboljšaju do 1. stupnja |
| 4. stupanj ili rekurentni 3. stupanj | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovan hepatitis | 2. stupanj uz AST ili ALT > 3 do 5 puta GGN, ili ukupni bilirubin > 1,5 do 3 putaGGN | Odgoditi primjenu lijeka dok se nuspojave ne povuku ili nepoboljšaju do 1. stupnja |
| 3. ili 4. stupanj uz AST ili ALT > 5 puta GGN, ili ukupni bilirubin > 3 puta GGN | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovan nefritis i insuficijencija bubrega | Povišenje razine serumskog kreatinina2. stupnja | Odgoditi primjenu lijeka dok se nuspojave ne povuku ili nepoboljšaju do 1. stupnja |
| Povišenje razine serumskog kreatinina3. ili 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovane endokrinopatije | SimptomatskeHipotireoza 2. ili 3. stupnjaHipertireoza 2. ili 3. stupnjaHipofizitis 2. ili 3. stupnja Adrenalna insuficijencija 2. stupnjaHiperglikemija 3. stupnja ili dijabetes melitus tipa 1 | Odgoditi primjenu lijeka dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi liječenje kortikosteroidima.Liječenje treba nastaviti uzhormonsku nadomjesnu terapiju sve dok nema simptoma. |
| Hipotireoza 4. stupnjaHipertireoza 4. stupnjaHipofizitis 4. stupnjaAdrenalna insuficijencija 3. ili 4. stupnjaHiperglikemija 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovane kožne reakcije | 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka dok se nuspojave ne povuku ili nepoboljšaju do 1. stupnja |
| Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ilitoksična epidermalna nekroliza (TEN)4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Ostale imunosno uzrokovane nuspojave | Miastenija gravis / miastenični sindrom 2.stupnja*Povišenje serumske razine amilaze ili lipaze 3. ili 4. stupnjaPankreatitis 2. ili 3. stupnjaMiokarditis 2. stupnja*Ostale imunosno uzrokovane nuspojave 2. ili 3. stupnja koje su se pojavile prvi put Smanjen broj trombocita(trombocitopenija) ili bijelih krvnih stanica3. stupnja | Odgoditi primjenu lijeka dok se nuspojave ne povuku ili ne poboljšaju do 1. stupnja |
| Miastenija gravis / miastenični sindrom 3.ili 4. stupnjaPankreatitis 4. stupnja ili rekurentni pankreatitis bilo kojeg stupnja | Trajno prekinuti liječenje |
| Nuspojave | Težina | Prilagodba liječenja# |
| Miokarditis 3. ili 4. stupnjaEncefalitis 3. ili 4. stupnjaOstale imunosno uzrokovane nuspojave4. stupnja koje su se pojavile prvi put Smanjen broj trombocita (trombocitopenija) ili bijelih krvnih stanica4. stupnja ili rekurentnog 3. stupnja | ||
| Reakcije povezane s infuzijom | 2. stupanj | Smanjiti brzinu infuzije na pola ili privremeno prekinuti infuziju. Liječenje se može nastaviti kada se nuspojavapovuče. |
| 3. ili 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje |
Napomena: stupnjevi toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak verzija 5.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v5.0).
#: Primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti u slučaju bilo koje rekurentne imunosno uzrokovane nuspojave 3. stupnja i u slučaju bilo koje imunosno uzrokovane nuspojave 4. stupnja, izuzev endokrinopatija kontroliranih nadomjescima hormona (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
†: ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; GGN: gornja granica normale.
*: Sigurnost ponovnog uvođenja liječenja serplulimabom u bolesnika koji su doživjeli imunosno uzrokovanu miasteniju gravis / miastenični sindrom ili miokarditis nije jasna.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] = 60 – 89 ml/min) ili umjerenim (CrCl = 30 – 59 ml/min) oštećenjem funkcije
bubrega. Nema dovoljno podataka u bolesnika s teškim (CrCl = 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, pa u tih bolesnika nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1 do 1,5 × GGN i bilo koji AST) oštećenjem funkcije jetre. Nema dovoljno podataka u bolesnika s umjerenim (bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koji AST) oštećenjem funkcije jetre, a u bolesnika s teškim (bilirubin > 3 × GGN i bilo koji AST) oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih podataka. Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene serplulimaba u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
HETRONIFLY je namijenjen za intravensku primjenu.
Početna brzina infuzije treba biti 100 ml na sat. Ako se prva infuzija dobro podnese, sve sljedeće
infuzije mogu se skratiti na 30 minuta (± 10 minuta).
Kada se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, najprije treba dati HETRONIFLY, a zatim isti dan kemoterapiju. Za svaku infuziju je potrebno upotrijebiti zasebne infuzijske vrećice.
HETRONIFLY se ne smije primijeniti kao brza (push) ili bolus intravenska injekcija.
Ukupnu potrebnu dozu lijeka HETRONIFLY treba razrijediti 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6).
Za upute o razrjeđivanju i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Procjena statusa PD-L1
Prilikom procjene statusa PD-L1 tumora, važno je odabrati dobro verificiranu metodologiju kako bi se smanjila mogućnost lažno negativnih ili lažno pozitivnih rezultata.
Imunosno uzrokovane nuspojave
Imunosno uzrokovane nuspojave, uključujući teške slučajeve i slučajeve sa smrtnim ishodom, javile su se u bolesnika koji su primali serplulimab (vidjeti dio 4.8). Većina imunosno uzrokovanih nuspojava koje su se pojavile tijekom liječenja bile su reverzibilne i zbrinute privremenim prekidom (odgodom) liječenja, primjenom kortikosteroida i/ili potpornim liječenjem (vidjeti dio 4.2). Imunosno uzrokovane nuspojave pojavljivale su se i do 3,6 mjeseci nakon primjene posljednje doze. Imunosno uzrokovane nuspojave koje zahvaćaju više od jednog tjelesnog sustava mogu se pojaviti istodobno.
U slučaju sumnje na imunosno uzrokovane nuspojave potrebno je osigurati odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, liječenje treba privremeno prekinuti i primijeniti kortikosteroide. Kod većine imunosno uzrokovanih nuspojava
2. stupnja i određenih imunosno uzrokovanih nuspojava 3. ili 4. stupnja, primjenu treba odgoditi do oporavka ili poboljšanja do 1. stupnja. Primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti kod svih imunosno uzrokovanih nuspojava 4. stupnja i određenih imunosno uzrokovanih nuspojava 3. stupnja. Za imunosno uzrokovane nuspojave 3. i 4. stupnja i određene imunosno uzrokovane nuspojave
-
stupnja (npr. imunosno uzrokovan pneumonitis, imunosno uzrokovan miokarditis) potrebno je primijeniti kortikosteroide (1 – 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta) i druga simptomatska liječenja prema kliničkim simptomima do oporavka ili poboljšanja do 1. stupnja. Nakon poboljšanja do
≤ 1. stupnja, potrebno je započeti postupno smanjivati dozu kortikosteroida i nastaviti je smanjivati tijekom razdoblja od najmanje 1 mjeseca. Naglo smanjenje doze može dovesti do pogoršanja ili ponovnog javljanja nuspojave. Imunosupresivnu terapiju bez kortikosteroida (npr. infliksimab) potrebno je dodati ako dođe do pogoršanja ili ako nema poboljšanja unatoč primjeni kortikosteroida.
Imunosno uzrokovana bolest pluća
Imunosno uzrokovan pneumonitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali HETRONIFLY (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunosno uzrokovanog pnemonitisa, kao što su radiografske promjene
(npr. fokalna zasjenjenja nalik na mliječno staklo, mrljasti infiltrati), dispneja i hipoksija. Sumnju na imunosno uzrokovan pneumonitis treba potvrditi radiografskim oslikavanjem i isključiti druge uzroke. Za prilagodbu liječenja vidjeti dio 4.2.
Imunosno uzrokovan kolitis
Imunosno uzrokovan kolitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali serplulimab (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunosno uzrokovanog kolitisa, poput bola u abdomenu, proljeva, sluzi ili krvi u stolici.
Potrebno je isključiti infekciju i druge etiologije povezane s bolešću. Za prilagodbu liječenja vidjeti dio 4.2. Potencijalni rizik od gastrointestinalne perforacije treba uzeti u obzir i potvrditi radiografskim oslikavanjem i/ili endoskopijom ako je potrebno.
Imunosno uzrokovan hepatitis
Imunosno uzrokovan hepatitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali serplulimab (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno povremeno (svaki mjesec) nadzirati zbog moguće pojave promjena u funkciji jetre i kliničkih znakova i simptoma imunosno uzrokovanog hepatitisa, kao što su povišene vrijednosti transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infekciju i druge etiologije povezane s bolešću. Učestalost pretraga kojima se ocjenjuje jetrena funkcija treba povećati ako se pojavi imunosno uzrokovan hepatitis. Za prilagodbu liječenja vidjeti dio 4.2.
Imunosno uzrokovan nefritis i insuficijencija bubrega
Imunosno uzrokovan nefritis i insuficijencija bubrega prijavljeni su u bolesnika koji su primali serplulimab (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno povremeno (svaki mjesec) nadzirati zbog moguće pojave promjena u funkciji bubrega i kliničkih znakova te simptoma imunosno uzrokovanog nefritisa i insuficijencije bubrega. Učestalost pretraga kojima se ocjenjuje funkcija bubrega treba povećati ako se pojavi imunosno uzrokovan nefritis. Većina bolesnika ima asimptomatsko povećanje razine kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane s bolešću. Za prilagodbu liječenja vidjeti dio 4.2.
Imunosno uzrokovane endokrinopatije
Bolesti štitnjače
Poremećaji štitnjače, uključujući hipertireozu, hipotireozu i tireoiditis prijavljeni su u bolesnika koji su primali serplulimab (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave promjena u funkciji štitnjače te kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitnjače. U slučaju simptomatske hipotireoze 2. ili 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i po potrebi uvesti nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače. U slučaju simptomatske hipertireoze 2. ili 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i po potrebi uvesti antitireoidni lijek. U slučaju sumnje na akutnu upalu štitnjače, potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i započeti hormonsku terapiju. Liječenje se može nastaviti kada simptomi hipotireoze ili hipertireoze budu pod nadzorom i kad se poboljša funkcija štitnjače. U slučaju hipertireoze ili hipotireoze opasne za život, primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti. Funkciju štitnjače potrebno je kontinuirano pratiti kako bi se osigurao odgovarajući nadomjestak hormona (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji hipofize
U bolesnika koji su primali serplulimab prijavljen je hipofizitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hipofizitisa, a druge uzroke treba isključiti. U slučaju simptomatskog hipofizitisa 2. ili 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i po potrebi uvesti hormonsku nadomjesnu terapiju. U slučaju sumnje na akutni hipofizitis, potrebno je započeti primjenu kortikosteroida. U slučaju hipofizitisa 4. stupnja opasnog za život, primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Adrenalna insuficijencija
U bolesnika koji su primali serplulimab prijavljena je adrenalna insuficijencija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma, a druge uzroke treba isključiti. U slučaju adrenalne insuficijencije 2. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i po potrebi započeti hormonsku nadomjesnu terapiju. U slučaju adrenalne insuficijencije
-
ili 4. stupnja opasne za život, primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti. Potrebno je
kontinuirano nadzirati funkciju nadbubrežne žlijezde i razine hormona kako bi se osigurao odgovarajući nadomjestak hormona (vidjeti dio 4.2).
Hiperglikemija
U bolesnika koji su primali serplulimab javila se hiperglikemija ili dijabetes melitus tipa 1 (vidjeti dio 4.8). U bolesnika je potrebno pratiti razinu glukoze u krvi i moguću pojavu povezanih kliničkih znakova i simptoma. Po potrebi treba započeti nadomjesnu terapiju inzulinom. Za dijabetes melitus tipa 1 s lošom kontrolom glukoze u krvi potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i započeti nadomjesnu terapiju inzulinom dok se simptomi ne poboljšaju. U slučaju dijabetesa tipa 1
-
stupnja opasnog za život, primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti. Razine glukoze u krvi potrebno je kontinuirano pratiti kako bi se osigurao odgovarajući nadomjestak inzulina (vidjeti dio 4.2).
Imunosno uzrokovane kožne reakcije
Imunosno uzrokovane kožne reakcije prijavljene su u bolesnika koji su primali serplulimab (vidjeti dio 4.8). U slučaju osipa 1. ili 2. stupnja može se nastaviti s primjenom serplulimaba te se može primijeniti simptomatsko liječenje ili lokalno liječenje kortikosteroidima. U slučaju osipa 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i primijeniti simptomatsko liječenje ili lokalno liječenje kortikosteroidima. U slučaju osipa 4. stupnja, Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) ili toksične epidermalne nekrolize (TEN), primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Imunosno uzrokovan pankreatitis
U bolesnika koji su primali serplulimab prijavljen je imunosno uzrokovan pankreatitis, uključujući porast razina amilaze i lipaze u serumu i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave promjena razina lipaze i amilaze u serumu (na početku liječenja, povremeno tijekom liječenja i prema potrebi na temelju kliničke procjene), te kliničkih znakova i simptoma pankreatitisa. Primjenu serplulimaba je potrebno privremeno prekinuti u slučaju povećanja razina amilaze ili lipaze u serumu 3. ili 4. stupnja i pankreatitisa 2. ili 3. stupnja. Liječenje serplulimabom treba trajno prekinuti u slučaju pankreatitisa 4. stupnja ili rekurentnog pankreatitisa bilo kojeg stupnja (vidjeti dio 4.2).
Imunosno uzrokovan miokarditis
Imunosno uzrokovan miokarditis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali serplulimab (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma miokarditisa. Sumnju na imunosno uzrokovan miokarditis treba potvrditi pretragama srčanih enzima, a ostale uzroke isključiti. U slučaju miokarditisa 2. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba i primijeniti liječenje kortikosteroidima.
Sigurnost ponovnog uvođenja liječenja serplulimabom u bolesnika koji su ranije imali imunosno uzrokovan miokarditis je nejasna. Preporučuje se multidisciplinarna rasprava prije ponovnog početka liječenja serplulimabom u bolesnika koji su ranije imali miokarditis 2. stupnja, a odluka bi se trebala temeljiti na različitim kliničkim čimbenicima, uključujući stupanj oporavka srca, onkološki odgovor na liječenje, dostupnost zamjenskih onkoloških liječenja i prognozu u onkoloških bolesnika. U slučaju miokarditisa 3. ili 4. stupnja treba trajno prekinuti primjenu serplulimaba i započeti liječenje kortikosteroidima. Nakon postavljanja dijagnoze miokarditisa, primjenu serplulimaba treba privremeno ili trajno prekinuti. Srčane enzime i srčanu funkciju treba pomno nadzirati radi uočavanja bilo kojeg stupnja miokarditisa (vidjeti dio 4.2).
Imunosno uzrokovan uveitis
Ako se uveitis i druge imunosno uzrokovane nuspojave pojave u isto vrijeme, kao što je
Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, potrebno je dati sistemske kortikosteroide kako bi se spriječila trajna
sljepoća.
Ostale imunosno uzrokovane nuspojave
S obzirom na mehanizam djelovanja serplulimaba, mogu se javiti i druge potencijalne imunosno uzrokovane nuspojave. Ostale smrtonosne i za život opasne imunosno uzrokovane nuspojave primijećene u bolesnika liječenih različitim dozama serplulimaba za različite vrste tumora u kliničkim ispitivanjima su: trombocitopenija, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, imunosno uzrokovan encefalitis, miastenija gravis i miastenični sindrom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba upoznati sa simptomima miastenije gravis i miasteničnog sindroma (npr. mišićna slabost i lako zamaranje) te ih savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć u slučaju pojave simptoma.
U slučaju sumnje na druge imunosno uzrokovane nuspojave potrebno je provesti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija te isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojava, potrebno je privremeno prekinuti primjenu serplulimaba u slučaju imunosno uzrokovanih nuspojava 2. ili 3. stupnja koje se javljaju prvi put. U slučaju rekurentnih imunosno uzrokovanih nuspojava 3. stupnja (izuzev endokrinopatija) i imunosno uzrokovanih nuspojava 4. stupnja, primjena serplulimaba mora se trajno prekinuti. Može se započeti s primjenom kortikosteroida kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.2).
Reakcije povezane s infuzijom
U bolesnika koji su primali serplulimab prijavljene su reakcije povezane s infuzijom. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma reakcija povezanih s infuzijom. Bolesnici s reakcijama povezanima s infuzijom 1. stupnja mogu nastaviti s primjenom uz strogi nadzor. U bolesnika s reakcijama povezanima s infuzijom 2. stupnja potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili privremeno prekinuti liječenje. Može se razmotriti primjena antipiretika i antihistaminika. Liječenje serplulimabom može se nastaviti uz strogi nadzor kada su reakcije povezane s infuzijom 2. stupnja pod kontrolom. U slučaju reakcija povezanih s infuzijom ≥ 3. stupnja, infuziju treba odmah zaustaviti, liječenje trajno prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja
Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici sa sljedećim stanjima: aktivnom ili ranije dokumentiranom autoimunom bolesti, bolesnici s aktivnom tuberkulozom ili hepatitisom B ili C ili HIV infekcijom ili bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 28 dana prije primjene serplulimaba, bolesnici s bilo kojom aktivnom infekcijom koja zahtijeva sistemsku antiinfektivnu terapiju unutar 14 dana prije primjene prve doze, bolesnici s pneumonitisom ili intersticijskom bolesti pluća u anamnezi, bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu, značajnom kardiovaskularnom bolesti (npr. infarkt miokarda unutar zadnjih pola godine) u anamnezi, bolesnici s preosjetljivošću na drugo monoklonsko protutijelo u anamnezi, bolesnici koji su primali sistemske imunosupresivne lijekove unutar 2 tjedna prije primanja serplulimaba.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži 0,98 mmol (ili 22,5 mg) natrija po bočici od 10 ml, što odgovara 1,1 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Ovaj lijek sadrži 2,0 mg polisorbata 80 (E433) u jednoj bočici od 10 ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Za upute o razrjeđivanju i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6. Kartica za bolesnika
Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja serplulimabom.
Bolesnik će dobiti karticu za bolesnika svaki put kada mu se propiše lijek.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Budući da se monoklonska protutijela ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 (CYP) ni drugim enzimima koji metaboliziraju lijekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobnom primjenom drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku lijeka HETRONIFLY.
Primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka liječenja serplulimabom treba izbjegavati zbog njihove potencijalne interferencije s farmakodinamičkom aktivnošću i djelotvornošću serplulimaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se primjenjivati za liječenje imunosno uzrokovanih nuspojava nakon početka liječenja serplulimabom (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 6
mjeseci nakon posljednje doze serplulimaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni serplulimaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da inhibicija puta PD-1 uzrokuje embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski IgG prolazi kroz placentalnu barijeru, a serplulimab je IgG4. Stoga može doći do njegovog prijenosa s majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se primjenjivati serplulimab tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se serplulimab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG izlučuju u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja, što se ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije. Stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga, serplulimab se može primjenjivati tijekom dojenja ako je klinički potrebno.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak na plodnost. Stoga je učinak serplulimaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.
Serplulimab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava kao što je umor (vidjeti dio 4.8), bolesnike je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima dok ne budu sigurni da serplulimab na njih ne djeluje štetno.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost serplulimaba u kombinaciji s kemoterapijom temelji se na objedninjenim podacima u 1343 bolesnika. Najčešće nuspojave bile su anemija (80,2 %), neutropenija (74,5 %), leukopenija (71,6 %), trombocitopenija (53,8 %), mučnina (44,4 %), smanjeni apetit (36,0 %), alopecija (33,6 %), hipoproteinemija (31,3 %), astenija (29,9 %) i povraćanje (28,2 %).
Najčešće nuspojave ≥ 3. stupnja bile su neutropenija (46,2 %), leukopenija (27,3 %), anemija (25,8
%), trombocitopenija (15,3 %), hiponatrijemija (6,9 %) i pneumonija (5,6 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su trombocitopenija (8,4 %), pneumonija (6,6 %), neutropenija (6,0 %), leukopenija (5,9 %), anemija (4,5 %) i pneumonitis (3,3 %).
Najčešće imunosno uzrokovane nuspojave bile su hipotireoza (11,5 %), imunosno uzrokovane kožne reakcije (7,6 %), hipertireoza (7,1 %), imunosno uzrokovana bolest pluća (5,5 %), abnormalna funkcija jetre (3,2 %), imunološki posredovani nefritis i bubrežna insuficijencija (3,1 %) te imunološki posredovani kolitis (1,6 %).
Primjena serplulimaba je prekinuta zbog nuspojava u 8,1 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su pneumonitis (1,6 %) i pneumonija (1,3 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (vidjeti Tablicu 2). Osim ako nije drugačije navedeno, učestalosti nuspojava temelje se na učestalostima štetnih događaja svih uzroka utvrđenim u ispitivanjima u kojima je 1343 bolesnika bilo izloženo serplulimabu u kombinaciji s kemoterapijom. Vidjeti dio 5.1 za informacije o najvažnijim obilježjima bolesnika u ključnim kliničkim ispitivanjima.
Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2. Nuspojave u bolesnika liječenih lijekom serplulimabom*
| Serplulimab u kombinaciji s kemoterapijom | |
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | pneumonija a |
| Često | infekcija mokraćnog sustava b, infekcija dišnog sustava c, infekcija kože |
| Manje često | septički šok |
| Rijetko | infekcija probavnog sustava, herpetični meningoencefalitis |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija, limfopenija |
| Često | odstupanja u rezultatima testova funkcije koagulacije d, granulocitopenija, febrilna neutropenija |
| Rijetko | limfadenitis |
| Poremećaji imunosnog sustava | |
| Često | reakcija povezana s infuzijom e |
| Manje često | anafilaktička reakcija |
| Endokrini poremećaji | |
| Vrlo često | hipotireoza f, hipertireoza g, hiperglikemija ili dijabetes melitus tipa 1 h |
| Često | tireoiditis i |
| Manje često | insuficijencija nadbubrežne žlijezde j, ostali poremećaji štitnjače k, hipofizitis, odstupanja u rezultatima testova funkcije štitnjače l, hipoparatiroidizam |
| Rijetko | hiperadrenokorticizam |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | hiperlipidemija, smanjeni apetit, hipoproteinemija, hiperuricemija, neravnoteža elektrolita m, smanjena težina |
| Često | hipoglikemija |
| Manje često | poremećaji lipoproteina |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Vrlo često | nesanica |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Često | parestezija, glavobolja, omaglica, periferna neuropatija n |
| Manje često | vrtoglavica, imunosno posredovan encefalitis o, neurotoksičnost, cerebralni infarkt, poremećaj osjeta okusa, poremećaj pamćenja |
| Rijetko | poremećaj motoričke funkcije, miastenija gravis, miastenični sindrom |
| Poremećaji oka | |
| Manje često | zamagljen vid, keratitis, konjunktivitis |
| Srčani poremećaji | |
| Vrlo često | aritmija p |
| Često | sinusna tahikardija, smetnje provođenja q, sinusna bradikardija, zatajenjesrca r, povećana razina troponina, oštećenje srčanog mišića |
| Manje često | ishemija miokarda, perikardni izljev, miokarditis |
| Rijetko | kardiomiopatija |
| Krvožilni poremećaji | |
| Često | hipertenzija, vaskulitis, hipotenzija |
| Manje često | venska tromboza |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | kašalj, bol u prsnom košu |
| Često | pneumonitis s, dispneja, disfonija, plućna embolija |
| Manje često | zatajenje dišnih organa |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | mučnina, konstipacija, proljev, povraćanje |
| Često | disfagija, bol u abdomenu, flatulencija, gastrointestinalni poremećaj t, stomatitis, dispepsija, suha usta, gastritis |
| Manje često | enteritis u, imunosno posredovan pankreatitis, krvarenje desni, ezofagitis, čirna želucu |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Vrlo često | povišena vrijednost alanin aminotransferaze, povišena vrijednost aspartat aminotransferaze |
| Često | povišena vrijednost gama-glutamiltransferaze, hiperbilirubinemija, ozljeda jetre v |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | osip w, alopecija |
| Često | svrbež, dermatitis x |
| Manje često | poremećaj pigmentacije, psorijaza, suha koža, hiperhidroza |
| Rijetko | toksična epidermalna nekroliza |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | mišićno-koštana bol |
| Često | artritis |
| Rijetko | miozitis y |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Vrlo često | prisutnost proteina u mokraći, povišen kreatinin u krvi |
| Često | povišena urea u krvi, hematurija, ozljeda bubrega z |
| Manje često | dizurija, polakiurija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | pireksija, astenija |
| Često | malaksalost, edem |
| Manje često | zimica |
| Pretrage | |
| Često | povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi, povišena vrijednost mioglobina u krvi, povišena vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi, povišena amilaza |
| Manje često | povišena lipaza |
* Učestalosti nuspojava prikazanih u Tablici 2 možda se ne mogu u potpunosti pripisati isključivo lijeku serplulimab, već im može doprinijeti i osnovna bolest ili drugi lijekovi koji se koriste u kombinaciji.
Sljedeći pojmovi predstavljaju skupinu povezanih događaja koji opisuju zdravstveno stanje, a ne jedan događaj:
a. Uključuje pneumoniju, apsces pluća.
b. Uključuje infekciju mokraćnog sustava, asimptomatsku bakteriuriju, povišeni leukociti u urinu.
c. Uključuje infekciju gornjeg dišnog sustava, faringotonzilitis, tonzilitis, bolest nalik gripi,
infekciju donjih dišnih putova.
d. Uključuje produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, skraćeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, smanjen međunarodni normalizirani omjer, povećanu razinu protrombina, koagulopatiju, hiperkoagulaciju.
e. Uključuje preosjetljivost na lijekove, reakciju povezanu s infuzijom.
f. Uključuje hipotireozu, povišene vrijednosti tireostimulirajućeg hormona u krvi, sniženu razinu slobodnog tiroksina, sniženu razinu tiroksina, centralnu hipotireozu, sniženu vrijednost trijodtironina, sniženu vrijednost slobodnog trijodtironina, imunosno posredovanu hipotireozu.
g. Uključuje hipertireozu, smanjenu razinu tireostimulirajućeg hormona u krvi, povećanu razinu tiroksina, povećanu razinu trijodtironina, povećanu razinu slobodnog trijodtironina, povećanu razinu slobodnog tiroksina, imunosno posredovanu hipertireozu.
h. Uključuje hiperglikemiju, dijabetes melitus tipa 1, povećana razina glukoze u krvi, dijabetes melitus tipa 2, poremećena glikemija natašte, dijabetičku ketoacidozu, povećanje razine ketonskih tijela u krvi, poremećaj tolerancije glukoze, ketoacidozu, glikozurija.
i. Uključuje poremećaj štitnjače, tireoiditis.
j. Uključuje adrenalnu insuficijenciju, sniženi kortizol.
k. Uključuje sindrom eutiroidne bolesti, abnormalan nalaz ultrazvuka štitnjače.
l. Uključuje pozitivna antitireoidna protutijela, povećanu razinu tiroglobulina.
m. Uključuje hiponatrijemiju, hipokalcijemiju, hipokalijemiju, hipomagnezijemiju, hipofosfatemiju, hipokloremiju, hiperfosfatemiju, hiperkalijemiju, hipermagnezijemiju, hiperkalcijemiju.
n. Uključuje perifernu neuropatiju, perifernu senzomotornu neuropatiju, imunosno posredovanu
neuropatiju**.
o. Uključuje imunosno posredovan encefalitis, autoimuni encefalitis.
p. Uključuje supraventrikularne ekstrasistole, supraventrikularnu tahikardiju, aritmiju, ventrikularne ekstrasistole, supraventrikularnu aritmiju, fibrilaciju atrija, atrijsku tahikardiju, bradiaritmiju, sindrom rane repolarizacije, ventrikularnu aritmiju, palpitacije, abnormalnosti na elektrokardiogramu.
q. Uključuje atrioventrikularni blok prvog stupnja, blok desne grane snopa, produljenje vremena atrijskog provođenja, blok lijeve grane snopa, poremećaj intraventrikularnog provođenja.
r. Uključuje zatajenje srca, akutno zatajenje srca, zatajenje lijeve klijetke, kardiopulmonalno zatajenje, povišenu razinu N-terminalnog prohormona moždanog natriuretičkog peptida.
s. Uključuje imunosno posredovanu bolest pluća, pneumonitis, intersticijsku bolest pluća.
t. Uključuje stečenu traheooezofagealnu fistulu, gastrointestinalno krvarenje, poremećaje
probavnog sustava, opstrukciju crijeva.
u. Uključuje enteritis, infektivni enteritis, imunosno posredovan enterokolitis, kolitis, ulcerozni kolitis, enterokolitis, duodenitis.
v. Uključuje poremećaj funkcije jetre, oštećenje tkiva jetre izazvano lijekom, ozljedu jetre,
imunosno posredovan hepatitis, imunosno posredovan poremećaj jetre **, zatajenje jetre **.
w. Uključuje osip, makulopapularni osip, ekcem, erupciju na lijek, eritem, kožnu toksičnost, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije.
x. Uključuje autoimuni dermatitis, dermatitis, alergijski dermatitis, bulozni dermatitis, seboroični
dermatitis.
y. Uključuje miozitis**, imunosno posredovan miozitis.
z. Uključuje akutnu ozljedu bubrega, zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, ozljedu bubrega, kroničnu bubrežnu bolest, smanjen klirens kreatinina, imunološki posredovani nefritis.
** Događaj nakon stavljanja lijeka u promet. Opis odabranih nuspojava
Serplulimab je povezan s imunosno uzrokovanim nuspojavama. Podaci za sljedeće imunosno uzrokovane nuspojave temelje se na 2086 bolesnika koji su primali serplulimab u monoterapiji
(n = 292) ili u kombinaciji s drugim lijekovima (n = 1794) u devet doza (0,3, 1, 3, 10 mg/kg svaka 2
tjedna, 4,5 mg/kg svaka 3 tjedna, 200 mg svaka 2 tjedna, 300 mg svaka 3 tjedna, 400 mg svaka 4 tjedna ili 600 mg svakih 6 tjedana) u deset kliničkih ispitivanja. Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelovima 4.2 i 4.4.
Imunosno uzrokovana bolest pluća
Imunosno uzrokovana bolest pluća javila se u 4,9 % bolesnika, uključujući 3., 4., ili 5. stupanj u 1,2 %, 0,2 %, odnosno 0,3 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 4,40 mjeseca (raspon: 0,03 – 34,53 mjeseca). Medijan trajanja bio je 1,76 mjeseci (raspon: 0,10 – 13,34 mjeseci). 2,5 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Imunosno uzrokovana bolest pluća dovela je do prekida liječenja u 1,3 % bolesnika.
Imunosno uzrokovan kolitis
Imunosno uzrokovan kolitis javio se u 2,0 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,6 % bolesnika i
5. stupanj u 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 3,35 mjeseci (raspon: 0,03 – 30,55 mjeseci). Medijan trajanja bio je 0,43 mjeseca (raspon: 0,03 – 8,94 mjeseci). 0,7 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Imunosno uzrokovan kolitis doveo je do prekida liječenja u 0,2 % bolesnika.
Imunosno uzrokovan hepatitis
Hepatitis se javio u 0,8 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,3 % bolesnika, 4. stupanj u 0,1 % bolesnika i 5. stupanj u 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 2,48 mjeseci (raspon: 0,36 – 26,78 mjeseci). Medijan trajanja bio je 0,95 mjeseci (raspon: 0,10 – 8,48 mjeseci). 0,4 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Hepatitis je doveo do prekida liječenja u 0,3 % bolesnika. Poremećaj funkcije jetre javio se u 3,7 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,8 % bolesnika i 4. stupanj u 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 2,30 mjeseci (raspon: 0,07 – 45,31 mjeseci). Medijan trajanja bio je 1,31 mjeseca (raspon: 0,26 – 17,54 mjeseci). 0,5 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Poremećaj funkcije jetre doveo je do prekida liječenja u 0,2 % bolesnika.
Imunosno uzrokovan nefritis i insuficijencija bubrega
Imunosno uzrokovan nefritis i insuficijencija bubrega javili su se u 3,0 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,3 % bolesnika i 4. stupanj u < 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 2,83 mjeseca (raspon: 0,23 – 17,77 mjeseci). Medijan trajanja bio je 1,48 mjeseci (raspon: 0,13 – 17,94 mjeseci). 0,4 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Imunosno uzrokovan nefritis i insuficijencija bubrega doveli su do prekida liječenja u 0,2 % bolesnika.
Imunosno uzrokovane endokrinopatije
Hipotireoza
Hipotireoza se javila u 11,7 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,2 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 3,83 mjeseca (raspon: 0,46 – 34,10 mjeseci). Medijan trajanja bio je 2,73 mjeseca (raspon: 0,13 – 29,08 mjeseci). Nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače primalo je 6,7 % bolesnika.
< 0,1 % bolesnika je prestalo primati serplulimab zbog hipotireoze.
Hipertireoza
Hipertireoza se javila u 6,7 % bolesnika, a nije bilo hipertireoze ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa bio je 2,73 mjeseci (raspon: 0,62 – 31,18 mjeseci). Medijan trajanja bio je 1,45 mjeseci (raspon: 0,07 – 17,77 mjeseci). Niti jedan bolesnik nije prestao primati serplulimab zbog hipertireoze.
Tireoiditis
Tireoiditis se javio u 0,7 % bolesnika, a nije bilo tireoiditisa ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa bio je 6,64 mjeseca (raspon: 0,99 – 13,50 mjeseci). Medijan trajanja bio je 1,30 mjeseci (raspon:
0,56 – 11,30 mjeseca). Nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače primalo je 0,2 % bolesnika. Niti jedan bolesnik nije prestao primati serplulimab zbog tireoiditisa.
Poremećaji nadbubrežne žlijezde
Poremećaji nadbubrežne žlijezde javili su se u 0,5 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,1 % bolesnika.. Medijan vremena do nastupa bio je 6,24 mjeseca (raspon: 3,55 – 21,45 mjeseci). Medijan trajanja bio je 4,60 mjeseci. < 0,1 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida Niti jedan bolesnik nije prestao primati serplulimab zbog poremećaja nadbubrežne žlijezde.
Poremećaji hipofize
Poremećaji hipofize javili su se u 0,8 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 6,72 mjeseca (raspon: 1,41 – 20,53 mjeseca). Medijan trajanja bio je 3,25 mjeseca. 0,2 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Poremećaji hipofize doveli su do prekida liječenja u 0,1 % bolesnika.
Dijabetes melitus tipa 1 / hiperglikemija
Dijabetes melitus tipa 1 / hiperglikemija javili su se u 0,9 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,4 % bolesnika i 4. stupanj u 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 4,34 mjeseca (raspon: 0,69 – 40,28 mjeseci). Medijan trajanja bio je 3,48 mjeseci (raspon: 0,53 – 10,68 mjeseci).
Nadomjesnu terapiju inzulinom primilo je 0,5 % bolesnika. Dijabetes melitus tipa 1 / hiperglikemija doveli su do prekida liječenja u < 0,1 % bolesnika.
Imunosno uzrokovane kožne reakcije
Imunosno uzrokovane kožne reakcije javile su se u 7,8 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,8 % bolesnika, 4. stupanj u < 0,1 % bolesnika i 5. stupanj u < 0,1 % bolesnika.. Medijan vremena do nastupa bio je 2,96 mjeseca (raspon: 0,03 – 30,52 mjeseca). Medijan trajanja bio je 1,56 mjeseci (raspon: 0,07 – 19,06 mjeseci). 1,2 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Imunosno uzrokovane kožne reakcije dovele su do prekida liječenja u 0,5 % bolesnika.
Imunosno uzrokovan pankreatitis
Imunosno uzrokovan pankreatitis javio se u 1,0 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,3 % bolesnika,
4. stupanj u 0,1 % bolesnika i 5. stupanj u < 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 2,86 mjeseca (raspon: 0,23 – 13,67 mjeseci). Medijan trajanja bio je 0,76 mjeseci (raspon:
0,16 – 10,12 mjeseci). 0,1 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Imunosno uzrokovan pankreatitis doveo je do prekida liječenja u 0,2 % bolesnika.
Imunosno uzrokovan miokarditis
Imunosno uzrokovan miokarditis javio se u 0,7 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,1 % bolesnika,
4. stupanj u < 0,1 % bolesnika i 5. stupanj u 0,2 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 1,71 mjesec (raspon: 0,26 – 20,70 mjeseci). Medijan trajanja bio je 0,79 mjeseci (raspon: 0,30 – 5,72 mjeseca). 0,5 % bolesnika primalo je terapiju visokim dozama kortikosteroida. Imunosno uzrokovan miokarditis doveo je do prekida liječenja u 0,3 % bolesnika.
Imunosno uzrokovan uveitis
Imunosno uzrokovan uveitis javio se u 0,1 % bolesnika, a bio je 1. stupnja. Vrijeme do nastupa bilo je 6,90 mjeseci. Trajanje imunosno uzrokovanog uveitisa bilo je 1,35 mjeseci. Događaj je riješen za bolesnika.
Ostale imunosno uzrokovane nuspojave
Ostale klinički značajne imunosno uzrokovane nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali serplulimab navedene su u nastavku. Za neke od ovih nuspojava prijavljeni su teški ili smrtni slučajevi.
Poremećaji krvi i limfnog sustava: anemija, leukopenija, trombocitopenija, neutropenija.
Poremećaji živčanog sustava: imunosno posredovan encefalitis, periferna neuropatija, epilepsija, encefalopatija, periferna senzomotorna neuropatija.
Poremećaji oka: zamagljen vid.
Srčani poremećaji / krvožilni poremećaji: akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, zatajenje srca,
kardiotoksičnost, povišen troponin, abnormalni nalazi testova funkcije srca.
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: dispneja, kronična opstruktivna plućna bolest,
zatajenje disanja.
Poremećaji probavnog sustava: ulceracije u ustima, povraćanje, proktitis, krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava.
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: astenija, umor, pireksija.
Ostalo: panični poremećaj, nenormalno ponašanje, akutni kolangitis, sepsa, peritonitis, povišena razina alkalne fosfataze u krvi, povišena kreatin fosfokinaza u krvi, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, povišen N-terminalni prohormon natriuretskog peptida mozga, povišen kolesterol u krvi, poremećaj ravnoteže elektrolita, kronična bolest bubrega, upala mokraćnog sustava.
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom javile su se u 1,7 % bolesnika, uključujući 3. stupanj u 0,1 % bolesnika i 4. stupanj u 0,1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 1,74 mjeseca (raspon: 0,03 – 34,04 mjeseca). Medijan trajanja bio je 0,07 mjeseci (raspon: 0,03 – 6,70 mjeseci). Nijedan bolesnik nije prestao primati serplulimab zbog reakcija povezanih s infuzijom.
Odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga
Udjeli bolesnika kod kojih je došlo do pomaka od početne vrijednosti do odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga ≥ 3. stupnja bili su sljedeći: 0,5 % za smanjen broj trombocita, 0,3 % za smanjen broj neutrofila, 0,2 % za povećanu razinu kreatin fosfokinaze u krvi, 0,1 % za smanjen broj bijelih krvnih stanica, 0,1 % za povećanu troponin I vrijednost.
Starije osobe
Sveukupno nisu opažene razlike u sigurnosti primjene između starijih (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika. Podaci u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina previše su ograničeni da bi se mogli donijeti zaključci o toj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - HETRONIFLY 10 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, inhibitori PD-1/PD-L1 (protein/ligand programirane stanične smrti-1),
ATK oznaka: L01FF12.
Mehanizam djelovanja
Serplulimab (HLX10) je humanizirano monoklonsko IgG4 protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. PD-1 receptor je negativni regulator aktivnosti T-stanica za koji se pokazalo da je uključen u kontrolu imunosnog odgovora T-stanica. Povezivanje PD-1 s ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani na antigen prezentirajućim stanicama, a mogu ih eksprimirati tumorske stanice ili druge stanice u mikrookruženju tumora, rezultira inhibicijom proliferacije T-stanica i izlučivanja citokina.
Serplulimab pojačava odgovore T-stanica, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezanja PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2.
Zauzetost PD-1 receptora perifernih T-stanica i sposobnost otpuštanja interleukina-2 (IL-2) in vitro ispitivani su u fazi 1 ispitivanja koje je uključivalo 29 kineskih bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom kojima su ubrizgane pojedinačne i višestruke doze (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) serplulimaba. Rezultati su pokazali da serplulimab može stabilno održavati stanje saturacije zauzetosti receptora i održanu funkcionalnu blokadu pri dozama od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg primijenjenima svaka 2 tjedna.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Karcinom pluća malih stanica (SCLC)
ASTRUM 005: Randomizirano kliničko ispitivanje faze III kod bolesnika s ranije neliječenim proširenim stadijem karcinoma pluća malih stanica (SCLC), u kombinaciji s karboplatinom i etopozidom.
Djelotvornost serplulimaba u kombinaciji s kemoterapijom (karboplatin plus etopozid) za prvu liniju liječenja ES-SCLC-a ocijenjena je u ispitivanju ASTRUM‑005 (NCT04063163), randomiziranom, dvostruko slijepom, multiregionalnom kliničkom ispitivanju faze 3. Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije (engl. progression free survival, PFS), stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR) prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu iz područja radiologije
(engl. independent radiology review committee, IRRC) te ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Analiza mjere primarnog ishoda provedena je nakon 25 i 33 mjeseca od početka kliničkog ispitivanja. Terapijski protokoli u ispitivanju otkriveni (engl. unblinded) su nakon primarne analize.
Ispitivanje je uključivalo odrasle bolesnike (18 ili više godina) s ES-SCLC-om (prema sustavu stadija grupe VALG [engl. Veterans Administration Lung Study Group]) koji nisu bili liječeni sistemskom terapijom i s ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalnim statusom 0 ili 1.
Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su imali aktivne ili neliječene metastaze u središnjem živčanom sustavu, aktivnu autoimunu bolest ili ako su primili sistemski imunosupresivni lijek unutar 14 dana prije prve doze.
Ukupno je uključeno 585 bolesnika, a randomizirani su (2:1) za primanje jednog od terapijskih protokola opisanih u Tablici 3. Randomizacija je bila stratificirana prema razini ekspresije PD-L1 (negativno: udio tumorskih stanica s ekspresijom [engl. tumour proportion score, TPS] < 1 %, pozitivno: TPS ≥ 1 %, ili ne može se procijeniti / nije dostupno, mjereno kompletom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), prisutnosti moždanih metastaza (da naspram ne) i dobi (≥ 65 godina naspram < 65 godina).
Tablica 3. Intravenski terapijski protokoli
| Terapijskiprotokol | Uvodno liječenje(četiri 21-dnevna ciklusa) | Terapija održavanja(21-dnevni ciklusi) |
| A | serplulimab (4,5 mg/kg) a + karboplatin (AUC = 5, do 750 mg) b + etopozid (100 mg/m2) b,c | serplulimab (4,5 mg/kg) a |
| B | placebo + karboplatin (AUC = 5, do 750 mg) b + etopozid (100 mg/m2) b,c | placebo |
a Serplulimab se primjenjivao do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
b Karboplatin i etopozid su se primjenjivali do završetka 4 ciklusa, ili do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti, ovisno što prije nastupi.
c Etopozid se primijenjivao 1., 2. i 3. dana svakog ciklusa.
Početne značajke bile su ujednačene između liječenih skupina. Među uključenim bolesnicima, 68,5 % bili su Azijati (401 bolesnik), a 31,5 % nisu bili Azijati (184 bolesnika), od kojih su svi bili bijelci.
Medijan dobi bio je 62 godine (raspon: 28 – 83) pri čemu je 39,3 % bolesnika bilo u dobi ≥ 65 godina, a 1,9 % bolesnika u dobi ≥ 75 godina. 82,2 % bolesnika bili su muškarci. Početni ECOG funkcionalni status je bio 0 (17,6 %) ili 1 (82,4 %). 16,9 % bolesnika bilo je PD-L1 pozitivno (TPS ≥ 1 %). 13,3 % bolesnika imalo je moždane metastaze.
U vrijeme interim analize s datumom prestanka prikupljanja podataka 22. listopada 2021. kada je opaženo 66 % unaprijed definiranih događaja OS-a (definirano približno 226, stvarnih 246 OS događaja), bolesnici su imali medijan vremena praćenja preživljenja od 12,3 mjeseca. Rezultati OS-a, PFS-a i ORR-a iz interim analize sažeti su u Tablici 4.
Tablica 4. Podaci o djelotvornosti iz primarne analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 22. listopada 2021.)
| Skupina A (serplulimab + karboplatin+ etopozid) | Skupina B (placebo + karboplatin +etopozid) | ||
| Broj bolesnika | 389 | 196 | |
| Mjera primarnog ishoda | |||
| OS | Broj bolesnika sdogađajima, n (%) | 146 (37,5 %) | 100 (51,0 %) |
| Medijan OS-a (mjeseci) | 15,4 | 10,9 | |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,63 (0,49 – 0,82) | ||
| p-vrijednost | < 0,001 | ||
| Mjere sekundarnog ishoda | |||
| PFS-IRRCprema kriterijima RECIST1.1 | Medijan PFS-a (mjeseci) | 5,7 | 4,3 |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,48 (0,38 – 0,59) | ||
| PotvrđeniORR | (%) | 67,4 % | 58,7 % |
| Medijan DOR-a | Mjeseci (95 % CI) | 5,8 (5,2 – 7,5) | 4,1 (3,0 – 4,2) |
Ažurirana analiza nakon otkrivanja slijepe šifre terapije s duljim trajanjem praćenja (medijan: 19,7 mjeseci) provedena je do datuma prestanka prikupljanja podataka 13. lipnja 2022. kada je uočeno 100 % unaprijed definiranih OS događaja (definirano približno 342, stvarna 363 OS događaja).
Medijan OS-a bio je 15,8 mjeseci u skupini koja je primala serplulimab i 11,1 mjesec u skupini koja je primala placebo. Stratificirani omjer hazarda (95 % CI) bio je 0,62 (0,50; 0,76). Medijan PFS-a prema procjeni IRRC-a na temelju kriterija RECIST 1.1 bio je 5,7 mjeseci, odnosno 4,3 mjeseca, sa stratificiranim omjerom hazarda (95 % CI) od 0,47 (0,38; 0,58). Rezultati djelotvornosti završne analize bili su u skladu s primarnom analizom. Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS završne analize prikazane su na Slikama 1 i 2.
Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ukupnoj populaciji iz ažurirane analize (populacija predviđena za liječenje [engl. intent-to-treat, ITT]) (datum prestanka prikupljanja podataka: 13. lipnja 2022.)
Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (RECIST 1.1) prema IRRC-u u ukupnoj populaciji iz
ažurirane analize (ITT) (datum prestanka prikupljanja podataka: 13. lipnja 2022.)
Karcinom pluća nemalih stanica (NSCLC)
ASTRUM-002: Randomizirano kliničko ispitivanje faze III kod ranije neliječenih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim neplanocelularnim NSCLC-om, u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom
ASTRUM-002 sastojao se od dvije faze. Faza I bila je jednokraka sigurnosna „run-in” faza osmišljena za procjenu sigurnosti, podnošljivosti i preliminarne djelotvornosti serplulimaba u kombinaciji s bevacizumabom i kemoterapijom (karboplatin + pemetreksed) kao prvom linijom liječenja uznapredovalog neplanocelularnog NSCLC-a. Faza II bila je trokraka, randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična klinička studija faze III. Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu iz područja radiologije (IRRC), a ključna mjera sekundarnog ishoda za djelotvornost bila je ukupno
preživljenje (OS). Ostale mjere sekundarnih ishoda za djelotvornost uključivale su PFS procijenjen od strane istražitelja, objektivnu stopu odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) procijenjeno od strane IRRC-a i istražitelja prema RECIST 1.1.
Studija je uključivala odrasle bolesnike (≥ 18 i ≤ 75 godina) s histološki ili citološki potvrđenim neoperabilnim ili radiografski nepodobnim stadijem IIIB, IIIC ili IV karcinoma pluća nemalih stanica neplanocelularnog tipa, bez senzibilizirajućih mutacija EGFR-a ili preuređenja ALK/ROS1, i bez prethodne sistemske terapije uznapredovale bolesti. Bolesnici su morali imati ≥ 1 mjerljivu leziju prema RECIST 1.1 procijenjenu od strane IRRC-a te ECOG funkcionalni status 0–1.
Isključeni su bolesnici s aktivnim ili suspektnim autoimunim bolestima, aktivnim metastazama u SŽS-u i/ili karcinomatoznim meningitisom te bolesnici koji su prethodno liječeni inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka (npr. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 protutijela).
U Fazi I studije uključeno je šest ispitanika. Ukupno je 636 bolesnika uključeno u Fazu II te randomizirano u omjeru 1:1:1. U skupini A bolesnici su primali serplulimab 4,5 mg/kg, bevacizumab 15 mg/kg, karboplatin (AUC = 5, do 800 mg, do četiri ciklusa) i pemetreksed (500 mg/m²) svakih tri tjedna do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici randomizirani u skupinu B i skupinu C primali su liječenje prikazano u Tablici 5. Randomizacija je stratificirana prema ekspresiji PD-L1 izmjerenoj kompletom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (negativna [CPS < 1] nasuprot pozitivnoj [CPS ≥ 1] nasuprot nedeterminiranoj), anamnezi pušenja (da nasuprot ne) i metastazama u mozgu (da nasuprot ne).
Tablica 5. Intravenski terapijski protokoli
| Terapijskiprotokol | Uvodno liječenje(četiri 21-dnevna ciklusa) | Terapija održavanja(21-dnevni ciklusi) |
| B | serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a +karboplatin (AUC = 5, do 800 mg) b + pemetreksed (500 mg/m2) a | serplulimab (4,5 mg/kg) a +placebo (15 mg/kg) a + pemetreksed (500 mg/m2) a |
| C | Placebo (4.5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a +karboplatin (AUC=5, up to 800 mg) b + pemetreksed (500 mg/m2) a | placebo (4.5 mg/kg) a + placebo(15 mg/kg) a + pemetreksed (500 mg/m2) a,c |
a Serplulimab i pemetreksed su se primjenjivali do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive
toksičnosti.
b Karboplatin i etopozid su se primjenjivali do završetka 4 ciklusa, ili do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti, ovisno što prije nastupi.
c Bilo je dopušteno prebacivanje (engl. crossover) iz skupine C kako bi bolesnici primali serplulimab 4,5 mg/kg svaka tri tjedna i bevacizumab 15 mg/kg svaka tri tjedna.
Početne značajke bile su ujednačene između skupina liječenja. Među uključenim bolesnicima, 100 % bili su Azijati (636 bolesnika). Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 27 do 75), 73,1 % bolesnika bili su muškarci, a većina bolesnika bili su trenutačni ili bivši pušači (66,8 %). Početni ECOG funkcionalni status bio je 0 (26,9 %) ili 1 (73,0 %). Trideset i devet posto bolesnika imalo je PD-L1 ekspresiju tumora TPS < 1 % [negativno], 31 % TPS 1–49 %, a 28 % TPS ≥ 50 %. Ukupno 78,0 % tumora bolesnika imalo je pozitivnu ekspresiju PD-L1 (CPS ≥ 1), a 18,7 % imalo je metastaze u mozgu na početku. Sedamdeset i devet ispitanika (37,6 %) u skupini C primilo je liječenje serplulimabom u kombinaciji s bevacizumabom nakon potvrđene progresije bolesti.
Medijan praćenja preživljenja bio je 23,1 mjesec u primarnoj analizi (datum prestanka prikupljanja podataka: 15. lipnja 2023.) i 45,4 mjeseca u ažuriranoj analizi (datum prestanka prikupljanja podataka: 7. kolovoza 2025.). Rezultati PFS, ORR i DOR iz primarne analize te OS iz ažurirane analize sažeti su u Tablici 6. Kaplan-Meier krivulje za PFS primarne analize i OS ažurirane analize prikazane su na Slici 3 i Slici 4.
Tablica 6. Podaci o djelotvornosti u ASTRUM-002 ispitivanju
| Skupina B (Serplulimab + karboplatin + pemetreksed) | Skupina C (Placebo + karboplatin + pemetreksed) | ||
| Broj bolesnika | 214 | 210 | |
| Primarna mjera ishoda | |||
| PFS 1-IRRCprema RECIST 1.1 | Broj bolesnika sdogađajima, n (%) | 130 (60,7 %) | 156 (74,3 %) |
| Medijan PFS-a (mjeseci, 95 % CI) | 11,0 (8,4; 12,7) | 5,6 (4,8; 6,8) | |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,55 (0,43; 0,69) | ||
| p-vrijednost | < 0,0001 | ||
| Sekundarne mjere ishoda | |||
| OS 2 | Broj bolesnika sdogađajima, n (%) | 132 (61,7 %) | 162 (77,1 %) |
| Medijan OS-a (mjeseci, 95 % CI) | 26,8 (21,2; 30,9) | 20,3 (16,2; 24,6) | |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,66 (0,52; 0,83) | ||
| PotvrđeniORR 1 | % ( 95 % CI) | 52,8 % (45,9 %; 59,7 %) | 27,6 % (21,7 %; 34,2 %) |
1 Rezultati PFS i ORR temelje se na unaprijed definiranoj interim analizi s datumom prestanka prikupljanja podaka 15. lipnja 2023.
2 Rezultati OS temelje se na završnoj analizi s datumom prestanka prikupljanja podaka 7. kolovoza 2025.
Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (RECIST 1.1) prema IRRC-u u ukupnoj populaciji iz primarne analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 15. lipnja 2023.)
Slika 4. Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ukupnoj populaciji iz ažurirane analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 7. kolovoza 2025.)
Tablica 7. Sažetak rezultata djelotvornosti za PFS prema podskupinama PD-L1 (TPS < 1 %, 1 % ≤
TPS < 50 % i TPS ≥ 50 %) iz ažurirane analize.
Tablica 7. PFS procijenjen od strane IRRC prema izražaju PD-L1 (datum prestanka prikupljanja podataka: 7. kolovoza 2025.)
| Skupina B(Serplulimab + karboplatin + pemetreksed) | Skupina C(Placebo + karboplatin + pemetreksed) | ||||
| Ekspresija PD-L1 | Događaji/N (%) | Medijan (mjeseci, 95 % CI) | Događaji/N (%) | Medijan (mjeseci, 95 % CI) | Stratificirani omjer hazarda (95 % CI) |
| TPS < 1 % | 59/84 | 8,5 (5,6; 13,9) | 51/68 | 6,8 (4,6; 9,8) | 0,83 (0,55; 1,26) |
| (70,2 %) | (75,0 %) | ||||
| 1 % ≤ TPS < | 45/64 | 10,3 (8,1; 15,5) | 62/73 | 6,9 (5,1; 8,4) | 0,63 (0,43; 0,94) |
| 50 % | (70,3 %) | (84,9 %) | |||
| TPS ≥ 50 % | 37/62 | 12,1 (9,5; 45,4) | 51/62 | 4,4 (4,0; 5,8) | 0,36 (0,23; 0,57) |
| (59,7 %) | (82,3 %) | ||||
ASTRUM 004: Randomizirano kliničko ispitivanje faze III kod bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim NSCLC-om, prethodno neliječenim kemoterapijom, u kombinaciji s karboplatinom i nab-paklitakselom
Djelotvornost serplulimaba u kombinaciji s kemoterapijom (karboplatin plus nab-paklitaksel) za prvu liniju liječenja planocelularnog NSCLC-a ocijenjena je u ispitivanju ASTRUM 004 (NCT04033354), randomiziranom, dvostruko slijepom, multiregionalnom kliničkom ispitivanju faze 3. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez progresije (engl. progression free survival, PFS) prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu iz područja radiologije (engl. independent radiology review committee, IRRC). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), PFS prema procjeni ispitivača, stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR) prema IRRC-u i ispitivaču na temelju kriterija RECIST 1.1.
Ispitivanje je uključivalo odrasle bolesnike (18 godina i starije) sa stadijem IIIB/IIIC ili stadijem IV (American Joint Committee on Cancer, 8. izdanje) planocelularnog NSCLC-a, bez senzibilizirajućih mutacija EGFR-a ili preuređenja ALK/ROS1, te bez prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest. Bolesnici su morali imati ≥ 1 mjerljivu ciljnu leziju prema RECIST 1.1, procijenjenu od strane IRRC-a, te ECOG funkcionalni status 0-1. Bolesnici su bili isključeni ako su imali aktivne ili neliječene metastaze u središnjem živčanom sustavu; aktivnu autoimunu bolest; ako su primili sistemske imunosupresivne lijekove unutar 14 dana prije prve doze.
Ukupno je bilo uključeno 537 bolesnika koji su bili randomizirani (2:1) za primanje jednog od terapijskih protokola opisanih u Tablici 8. Randomizacija je bila stratificirana prema razini ekspresije PD-L1 (udio tumorskih stanica [engl. tumour proportion score, TPS] ≥ 50 %, 50 % > TPS ≥ 1 %, TPS
< 1 %, mjereno kompletom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), pripadnosti azijskoj populaciji (da ili ne) i stadiju planocelularnog NSCLC-a (stadij IIIB/IIIC ili stadij IV).
Tablica 8. Intravenski režimi liječenja
| Terapijskiprotokol | Uvodno liječenje(četiri 21-dnevna ciklusa) | Terapija održavanja(21-dnevni ciklusi) |
| A | serplulimab (4,5 mg/kg) a + nab-paklitaksel (100mg/m²) b,c + karboplatin (AUC = 5, do 750 mg ili AUC = 6, do 900 mg) b | serplulimab (4,5 mg/kg) a |
| B | placebo + nab-paklitaksel (100 mg/m²) b,c +karboplatin (AUC = 5, do 750 mg ili AUC = 6, do 900 mg) b | placebo d |
a Serplulimab se primjenjivao do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili najdulje do 2
godine.
b Nab-paklitaksel i karboplatin primjenjivali su se do završetka 4–6 ciklusa ili do progresije bolesti ili
pojave neprihvatljive toksičnosti, ovisno što prije nastupi.
c Nab-paklitaksel se primjenjivao 1., 8. i 15. dana svakog ciklusa.
d Bio je dopušten prelazak (engl. crossover) iz skupine B kako bi bolesnici primali monoterapije serplulimabom 4,5 mg/kg svaka 3 tjedna nakon prve progresije bolesti (PD) procijenjene prema RECIST 1.1.
Početne značajke bile su ujednačene između skupina liječenja. Među uključenim bolesnicima, 66,9 % bili su Azijati (359 bolesnika), a 33,1 % nisu bili Azijati (178 bolesnika), od kojih su svi bili bijele rase. Medijan dobi bio je 63 godine (raspon: 35-86), pri čemu je 42,3 % bolesnika bilo u dobi ≥ 65 godina, a 5,2 % bolesnika u dobi ≥ 75 godina. 90,9 % bolesnika bili su muškarci. Početni ECOG funkcionalni status bio je 0 (16,9 %) ili 1 (83,1 %). 62,2 % bolesnika bilo je PD-L1 pozitivno (TPS ≥ 1
%). 71,7 % bolesnika bilo je u stadiju IV. 13,0 % bolesnika nisu nikad bili pušači, a 87,0 % bivši ili trenutni pušači. 7,1 % imalo je metastaze u mozgu.
U vrijeme interim analize s datumom prestanka prikupljanja podataka 30. ožujka 2021., bolesnici su imali medijan vremena praćenja preživljenja od 8,9 mjeseci. Ažurirana analiza s duljim trajanjem praćenja (medijan: 31,1 mjesec) provedena je do datuma prestanka prikupljanja podataka 31. siječnja 2023.
Rezultati PFS-a i ORR-a iz interim analize (primarne analize) te rezultati OS-a iz završne analize sažeti su u Tablici 9. Kaplan-Meierove krivulje za PFS primarne analize i OS završne analize prikazane su na Slikama 5 i 6.
Tablica 9. Podaci o djelotvornosti u ASTRUM-004 ispitivanju
| Skupina A (serplulimab + nab-paklitaksel + karboplatin) | Skupina B (placebo + nab-paklitaksel + karboplatin) | ||
| Broj bolesnika | 358 | 179 | |
| Primarna mjera ishoda | |||
| PFS 1-IRRCprema RECIST 1.1 | Broj bolesnika sdogađajima, n (%) | 146 (40,8 %) | 93 (52,0 %) |
| Medijan PFS-a(mjeseci, 95 % CI) | 8,3 (6,9; 10,4) | 5,7 (5,2; 6,8) | |
| Omjer hazarda (95 %CI) | 0,55 (0,42; 0,73) | ||
| p-vrijednost | < 0,001 | ||
| Sekundarne mjere ishoda | |||
| OS 2 | Broj bolesnika sdogađajima, n (%) | 196 (54,7 %) | 116 (64,8 %) |
| Medijan OS-a(mjeseci, 95 % CI) | 22,7 (18,6; 27,4) | 18,2 (14,1; 20,6) | |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,73 (0,58; 0,93) | ||
| PotvrđeniORR 1 | % ( 95 % CI) | 52,8 % (47,5; 58,1) | 34,6 % (27,7; 42,1) |
1 Rezultati PFS i ORR temelje se na unaprijed definiranoj primarnoj analizi s datumom prestanka prikupljanja podaka 30. ožujka 2021.
2 Rezultati OS temelje se na završnoj analizi s datumom prestanka prikupljanja podaka 31. siječnja
2023.
Slika 5. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (RECIST 1.1) prema IRRC-u u ukupnoj populaciji iz
primarne analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 30. ožujka 2021.)
Slika 6. Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ukupnoj populaciji iz završne analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 31. siječnja 2023.)
Analize podskupina PFS-a u primarnoj analizi i OS-a u ažuriranoj analizi provedene su prema rasi. U ne-Azijata, medijan PFS-a iznosio je 4,21 mjesec (95 % CI: 4,11; 5,55) u skupini sa serplulimabom naspram 6,41 mjesec (95 % CI: 6,41; 6,83) u skupini s placebom, sa stratificiranim omjerom hazarda od 1,10 (95 % CI: 0,64; 1,91). Medijan OS-a iznosio je 16,30 mjeseci (95 % CI: 10,64; 19,78) u skupini sa serplulimabom naspram 15,41 mjesec (95 % CI: 9,56; 23,29) u skupini s placebom, sa stratificiranim omjerom hazarda od 1,04 (95 % CI: 0,68; 1,60). U Azijata, medijan PFS-a iznosio je 9,79 mjeseci (95 % CI: 8,28; 13,63) u skupini sa serplulimabom naspram 5,72 mjeseca (95 % CI: 5,22; 6,90) u skupini s placebom, sa stratificiranim omjerom hazarda od 0,44 (95 % CI: 0,32; 0,59). Medijan OS-a iznosio je 27,40 mjeseci (95 % CI: 21,82; 31,41) u skupini sa serplulimabom naspram 18,37 mjeseci (95 % CI: 14,49; 21,26) u skupini s placebom, sa stratificiranim omjerom hazarda od 0,62 (95
% CI: 0,47; 0,82).
Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)
ASTRUM-007: Randomizirano kliničko ispitivanje faze III kombinirane terapije kod bolesnika s planocelularnim karcinomom jednjaka
Djelotvornost serplulimaba u kombinaciji s kemoterapijom ispitivana je u ASTRUM-007 (NCT03958890), multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju kod bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim, ponavljajućim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka. Dualne mjere primarnih ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu iz područja radiologije (IRRC) prema RECIST v1.1, i ukupno preživljenje (OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT). Mjere sekundarnih ishoda uključivale su PFS procijenjen od strane istražitelja, stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR), procijenjeno od strane IRRC-a i istražitelja. Terapijski protokoli u ispitivanju su otkriveni nakon primarne analize.
Ispitivanje je uključilo odrasle bolesnike (≥ 18 i ≤ 75 godina) s histološki dijagnosticiranim lokalno uznapredovalim, ponavljajućim ili udaljeno metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (uključujući gastroezofagealnu spojnicu) i bez prethodne sistemske terapije za ponovljenu bolest ili metastazu. Bolesnici s ponavljajućim OSCC-om koji su primili neoadjuvantnu/adjuvantnu terapiju ili kurativnu istodobnu kemoradioterapiju ili radioterapiju mogli su biti uključeni ako je posljednje liječenje završeno više od 6 mjeseci prije relapsa ili progresije bolesti. Bolesnici su morali imati ≥ 1 mjerljivu leziju prema RECIST 1.1 procijenjenu od IRRC-a, pozitivnu ekspresiju PD-L1 s CPS ≥ 1 temeljenu na PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit-u i ECOG funkcionalni status 0 ili 1. Bolesnici s poviješću gastrointestinalne perforacije i/ili fistula u posljednjih 6 mjeseci prije prve doze ispitivanog proizvoda, aktivnim autoimunim bolestima, metastazama u CNS-u ili prethodnim liječenjem anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitijelima bili su isključeni.
Ukupno je uključeno 551 bolesnika koji su randomizirani (2:1) da prime jedan od terapijskih protokola opisanih u Tablici 10. Randomizacija je bila stratificirana prema razini ekspresije PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 naspram CPS ≥ 10), dobi (≥ 65 godina naspram < 65 godina) i statusu tumora (lokalno uznapredovali naspram udaljene metastaze).
Tablica 10. Intravenski terapijski protokoli
| Terapijskiprotokol | Uvodno liječenje(14-dnevni ciklusi) | Terapija održavanja(14-dnevni ciklusi) |
| A | serplulimab (3,0 mg/kg) a + cisplatin (50 mg/m2) b+ 5-fluorouracil (5-FU, 2400 mg/m²) c | serplulimab (3,0 mg/kg) a |
| B | placebo + cisplatin (50 mg/m2) b + 5-fluorouracil (5-FU, 2400 mg/m²) c | placebo |
a Serplulimab se primjenjivao do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili do najviše
dvije godine.
b Cisplatin se primjenjivao dok se nije završilo 8 ciklusa, dok bolest nije napredovala ili dok se nije javila neprihvatljiva toksičnost, ovisno što se dogodilo prvo.
c 5-FU se primjenjivao kontinuiranim intravenoznim infuzijama (kap po kap [drip]) tijekom 44–48 sati u svakom ciklusu dok se nije završilo 12 ciklusa, dok bolest nije napredovala ili dok se nije javila neprihvatljiva toksičnost, ovisno što se dogodilo prvo.
Od 551 uključenog bolesnika, 343 (62,3 %) imalo je tumore koji su izražavali PD-L1 s CPS ≥ 5. Među
tih 343 bolesnika, svi su bili Azijati. Medijan dobi bio je 64 godine (raspon: 34–75), pri čemu je 48,4
% bolesnika bilo ≥ 65 godina. 85,7 % bolesnika bili su muškarci. Početni ECOG funkcionalni status bio je 0 (26,2 %) ili 1 (73,8 %). 70,3 % bolesnika imalo je CPS ≥ 10. 14,0 % bolesnika imalo je lokalno uznapredovalu bolest. 34,7 % bolesnika primilo je prethodno protutumorsko liječenje,
uključujući kiruršku operaciju, radioterapiju i sistemsku protutumorsku terapiju prije uključenja u ovo
ispitivanje.
U trenutku interim analize s datumom prestanka prikupljanja podataka 15. travnja 2022. godine, bolesnici su imali medijan praćenja preživljenja od 14,9 mjeseci. Za sve bolesnike uključene u ovo ispitivanje, medijan PFS-a po procjeni IRRC-a prema RECIST 1.1 iznosio je 5,8 mjeseci (95 % CI: 5,7–6,9) u skupini serplulimaba i 5,3 mjeseca (95 % CI: 4,3–5,6) u skupini placeba, sa stratificiranim HR (95 % CI) od 0,60 (0,48–0,75). Medijan OS-a bio je 15,3 mjeseca (95 % CI: 14,0–18,6) u skupini serplulimaba i 11,8 mjeseci (95 % CI: 9,7–14,0) u skupini placeba, sa stratificiranim HR (95 % CI) od 0,68 (0,53;0,87).
Ažurirana analiza nakon otkrivanja protokola liječenja s dužim trajanjem praćenja (medijan: 24,3 mjeseca) provedena je s datumom prestanka prikupljanja podataka 9. siječnja 2023. te je pokazala dosljedne rezultate djelotvornosti u odnosu na interim analizu. Rezultati djelotvornosti iz ažurirane analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 9. siječnja 2023.) za bolesnike s CPS ≥ 5 sažeti su u Tablici 11. Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS iz ažurirane analize za bolesnike s CPS ≥ 5 prikazane su na Slici 7 i Slici 8.
Tablica 11. Podaci o djelotvornosti iz ažurirane analize za bolesnike s CPS ≥ 5 (datum prestanka prikupljanja podataka: 9. siječnja 2023.)
| Skupina A(serplulimab + cisplatin + 5-FU) | Skupina B(placebo + cisplatin + 5-FU) | ||
| Broj bolesnika | 230 | 113 | |
| Dualne mjere primarnih ishoda | |||
| PFS- IRRCprema RECIST 1.1 | Broj bolesnika sdogađajima, n (%) | 154 (67,0 %) | 84 (74,3 %) |
| Medijan PFS-a(95 % CI) (mjeseci) | 6,9 (5,7; 8,1) | 5,3 (4,14; 5,78) | |
| Omjer rizika (95 % CI) | 0,57 (0,43; 0,75) | ||
| OS | Broj bolesnika sdogađajima, n (%) | 144 (62,6 %) | 89 (78,8 %) |
| Medijan OS-a(95 % CI) (mjeseci) | 16,5 (13,8; 19,5) | 10,7 (8,7; 13,9) | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,60 (0,46; 0,79) | ||
| Mjere sekundarnih ishoda | |||
| PotvrđeniORR | % (95 % CI) | 65,2 % (58,7 %; 71,4 %) | 39,8 % (30,7 %; 49,5 %) |
Slika 7. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (RECIST 1.1) prema IRRC-u kod bolesnika s CPS ≥ 5
iz ažurirane analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 9. siječnja 2023.)
Bolesnik u riziko
Slika 8. Kaplan-Meierova krivulja OS-a kod bolesnika s CPS ≥ 5 iz ažurirane analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 9. siječnja 2023.)
Imunogenost
Imunogenost serplulimaba procijenjena je u 1795 bolesnika koji su se mogli procijeniti, kroz 5 kliničkih ispitivanja, pri dozama od 0,3 mg/kg svaka 2 tjedna (Q2W) do 10 mg/kg Q2W, uključujući odobrene i predložene režime kao monoterapiju ili u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.
U svih bolesnika koji su se mogli procijeniti, 82 (4,6 %) bolesnika bili su pozitivni na protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) u bilo kojem posjetu, a 70 (3,9 %) bolesnika imalo je ADA odgovore povezane s liječenjem (engl. treatment-emergent ADA, TE-ADA), definirane kao najmanje jedan ADA pozitivan nalaz nakon početne vrijednosti. Neutralizirajuća protutijela (NAb) na serplulimab otkrivena su u 0,2 % (3/1795) bolesnika.
Nisu opaženi dokazi o utjecaju ADA-e na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost. Stariji bolesnici
U ispitivanjima ASTRUM-005, ASTRUM-002, ASTRUM-007 i ASTRUM-004, od 1343 bolesnika u skupini koja je primala serplulimab u ukupnoj populaciji, 637 (47,4 %) je bilo dobi ≥ 65 godina.
Sveukupno nisu opažene razlike u djelotvornosti između starijih i mlađih bolesnika. Podaci za
bolesnike ≥ 75 godina su previše ograničene da bi se mogli izvesti zaključci o ovoj populaciji.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja sa serplulimabom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za za maligne neoplazme (osim hematopoetskog i limfoidnog tkiva) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika serplulimaba istraživana je u populacijskoj farmakokinetičkoj (popPK) analizi koja je uključivala 2110 bolesnika s karcinomima (uključujući OSCC, SCLC, NSCLC) i drugim vrstama solidnih tumora iz 11 ispitivanja. Bolesnici su primali serplulimab intravenski kao monoterapiju ili kombiniranu terapiju u rasponu doza od 0,3 do 10 mg/kg svaka 2 tjedna, 4,5 mg/kg svaka 3 tjedna, 200 mg svaka 2 tjedna, 300 mg svaka 3 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna. Farmakokinetika je opisana modelom s dva odjeljka s vremenski ovisnim klirensom (engl. clearance, Cl). Interindividualna varijabilnost (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]) kretala se od 16,3 % do 54,3
%. Opažena srednja vrijednost (CV) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kretala se od 44,2 μg/ml (34,7 %) do 60,7 μg/ml (30,3 %) među svim vrstama tumora.
Apsorpcija
Serplulimab se primjenjuje intravenskom infuzijom i stoga je trenutno i potpuno bioraspoloživ. Ostali načini primjene nisu ispitivani.
Distribucija
Na temelju popPK analize, volumen distribucije serplulimaba iznosi približno u rasponu od 6,17 l do 6,46 l.
Biotransformacija
Metabolički put serplulimaba nije okarakteriziran. Očekuje se da će se serplulimab katabolizirati u male peptide i aminokiseline općim procesima razgradnje proteina.
Eliminacija
Na temelju popPK analize, klirens serplulimaba (Cl) nakon prve doze iznosi u rasponu od 0,171 l/dan do 0,211 l/dan. Klirens se s vremenom smanjuje za najviše 8,8 % (CV 34,1 %), a potrebno je 221 dan da se postigne polovica maksimalnog učinka. Poluvijek u stanju dinamičke ravnoteže iznosi u rasponu od 25,0 - 31,2 dana.
Linearnost/nelinearnost
Serplulimab je pokazao linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 0,3 do 10 mg/kg svaka 2 tjedna (uključujući fiksne doze od 200 mg svaka 2 tjedna, 300 mg svaka 3 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna) i nakon pojedinačne doze i nakon višestrukih doza.
Posebne populacije
Nisu provedena posebna ispitivanja u posebnim populacijama. PopPK analiza je pokazala da nema razlike u ukupnom sistemskom klirensu serplulimaba na temelju dobi (23 – 83 godine), rase (n = 265 bijelaca i n = 1845 azijata) i rezultata ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1). Klirens serplulimaba povećavao se s većom tjelesnom težinom.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije pronađen učinak kreatinina ili klirensa kreatinina (CrCl) (prema Cockcroft-Gaultovoj formuli) na klirens serplulimaba na temelju popPK analize u bolesnika s blagim (CrCl = 60 – 89 ml/min; n = 917), umjerenim (CrCl = 30 – 59 ml/min; n = 216), te teškim (CrCl = 15 – 29 ml/min; n = 1) oštećenjem funkcije bubrega i normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 973). Nema dovoljno podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega za preporuku o doziranju (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije pronađen učinak ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina na klirens serplulimaba na temelju popPK analize u bolesnika s blagim (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a; n = 279) i umjerenim (bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a;
n = 4) oštećenjem funkcije jetre i normalnom (bilirubin ≤ GGN i AST ≤ GGN; n = 1819) funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre za preporuku o doziranju. Serplulimab nije ispitivan u bolesnika s teškim (bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - HETRONIFLY 10 mg/ml
citratna kiselina hidrat (za podešavanje pH vrijednosti) natrijev citrat (E331) (za podešavanje pH vrijednosti) natrijev klorid
manitol (E421) polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6. HETRONIFLY se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu infuzijsku liniju.
Neotvorena bočica
3 godine
Razrijeđena otopina
S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu je potrebno odmah primijeniti. Razrijeđena otopina ne smije se zamrzavati. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do
8 °C. Tih 24 sata mogu uključivati do 6 sati na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C). Ako se bočice i/ili
infuzijske vrećice čuvaju u hladnjaku, prije primjene mora se pričekati da postignu sobnu temperaturu.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
10 ml koncentrata u prozirnoj bočici od stakla tipa 1 od 10 ml s čepom od klorobutilne gume i
aluminijskim prstenom s plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 100 mg serplulimaba. Pakiranje od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Priprema i primjena
-
Tijekom pripreme infuzije potrebno je osigurati aseptično rukovanje lijekom.
-
Nemojte tresti bočicu.
-
Pustite da bočica postigne sobnu temperaturu (25 °C ili manje).
-
Prije primjene lijek je potrebno vizualno pregledati kako bi se isključila moguća prisutnost vidljivih čestica i promjena boje. Koncentrat je bezbojna do blijedo žuta, bistra do blago opalescentna otopina. Bacite bočicu ako u njoj primijetite vidljive čestice.
-
Potvrdite dozu lijeka i izračunajte potreban volumen lijeka HETRONIFLY.
-
Sterilnom štrcaljkom iz ciljne infuzijske vrećice izvucite volumen 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida koji odgovara volumenu infundiranog lijeka i bacite ga.
-
Pomoću štrcaljke izvucite potreban volumen lijeka HETRONIFLY iz bočice i ubrizgajte ga u
9 mg/ml (0,9 %) otopinu natrijevog klorida kako biste pripremili razrijeđenu otopinu s konačnim rasponom koncentracije od 1,0 do 8,0 mg/ml. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježno je okrećući.
-
Otopinu za infuziju primijenite intravenski uz upotrebu sterilnog, nepirogenog, ugrađenog
(in-line) ili pričvrsnog (add-on) filtra male sposobnosti vezanja proteina i veličine pora od 0,2 do 5,0 μm.
-
Postavite početnu brzinu infuzije na 100 ml na sat (preporučuje se 25 kapi po minuti). Brzina infuzije može se prilagoditi ako se jave reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.2). Ako se kod prve infuzije ne pojave nuspojave povezane s infuzijom, trajanje sljedeće primjene može se skratiti na 30 minuta (± 10 minuta).
-
S mikrobiološkog stajališta, kada se razrijedi, lijek se mora primijeniti odmah. Razrijeđena otopina ne smije se zamrzavati. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Tih 24 sata mogu uključivati do 6 sati na sobnoj
temperaturi (≤ 25 °C). Ako se bočice i/ili infuzijske vrećice čuvaju u hladnjaku, prije primjene mora se pričekati da postignu sobnu temperaturu (vidjeti dio 6.3).
-
Na kraju infuzije, infuzijska cijev se ispere 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijevog klorida u skladu s rutinskim operativnim postupkom u bolnici.
-
Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove kroz istu infuzijsku liniju.
-
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u kartonu bolesnika.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.