Pedmarqsi 80 mg/ml otopina za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pedmarqsi 80 mg/ml
Pedmarqsi je indiciran za sprječavanje ototoksičnosti izazvane kemoterapijom cisplatinom u bolesnika
u dobi od jednog mjeseca do < 18 godina s lokaliziranim, nemetastatskim, solidnim tumorima.
Pedmarqsi je namijenjen samo za primjenu u bolnicama, pod nadzorom odgovarajuće kvalificiranog liječnika.
Doziranje
Preporučena doza natrijeva tiosulfata za sprječavanje ototoksičnosti izazvane cisplatinom temelji se na
težini i normalizira za tjelesnu površinu u skladu s tablicom u nastavku:
Tablica 1. Preporučena doza natrijeva tiosulfata za intravensku infuziju
| Tjelesna težina | Doza | Volumen |
| > 10 kg | 12,8 g/m2 | 160 ml/m2 |
| 5 do 10 kg | 9,6 g/m2 | 120 ml/m2 |
| < 5 kg | 6,4 g/m2 | 80 ml/m2 |
Natrijev tiosulfat potrebno je primijeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, počevši 6 sati nakon završetka svake primjene cisplatina, kada se cisplatin primjenjuje infuzijom ne dulje od 6 sati (vidjeti „Način primjene“).
Preporučuje se premedikacija antiemeticima kako bi se smanjila incidencija mučnine i povraćanja
(vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Nedonoščad i novorođenčad rođena u terminu, od rođenja do manje od jednog mjeseca starosti
Natrijev tiosulfat kontraindiciran je u nedonoščadi i novorođenčadi rođene u terminu u razdoblju od rođenja do manje od jednog mjeseca starosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Zbog natrija sadržanog u natrijevu tiosulfatu postoji povećani rizik od nuspojava u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Način primjene
Za intravensku primjenu.
Zbog hipertonične formulacije preporučuje se primjena kroz centralnu venu.
Natrijev tiosulfat primjenjuje se u obliku infuzije u trajanju od 15 minuta.
Jedna bočica je samo za jednokratnu uporabu.
Vrijeme primjene u odnosu na cisplatin
Iznimno je važno vrijeme primjene natrijeva tiosulfata u odnosu na kemoterapiju cisplatinom. Ako se natrijev tiosulfat primjenjuje:
-
manje od 6 sati nakon završetka infuzije cisplatina: može smanjiti djelotvornost cisplatina protiv tumora
-
više od 6 sati nakon završetka infuzije cisplatina: možda neće biti djelotvoran u sprječavanju ototoksičnosti
Natrijev tiosulfat treba primijeniti samo nakon infuzije cisplatina koja traje 6 sati ili kraće. Natrijev
tiosulfat ne treba upotrebljavati ako:
-
infuzija cisplatina traje dulje od 6 sati ili
-
sljedeća infuzija cisplatina planirana je u roku od 6 sati.
Ako se cisplatin primjenjuje tijekom uzastopnih dana, vodite računa o tome da razmak između infuzije natrijeva tiosulfata i primjene sljedeće infuzije cisplatina bude barem 6 sati.
Nakon završetka infuzije cisplatina:
-
Potrebno je primijeniti vrlo učinkovitu intravensku terapiju s više antiemetika 30 minuta prije
primjene natrijeva tiosulfata, tj. 5,5 sati nakon završetka infuzije cisplatina (vidjeti dio 4.4).
-
Ovaj je lijek otopina za infuziju koja je spremna za upotrebu.
-
Potrebno je vizualno pregledati sadržaj bočice(a) prije primjene, radi moguće prisutnosti krutih čestica ili promjene boje.
-
Potrebno je pripremiti potrebnu dozu natrijeva tiosulfata iz bočice(a) u štrcaljki ili ga treba dodati u praznu, sterilnu vrećicu za infuziju.
-
Hidraciju nakon infuzije cisplatina treba prekinuti i cjevčicu isprati 0,9 %-tnom otopinom
natrijeva klorida.
-
Infuziju natrijeva tiosulfata treba primijeniti u trajanju od 15 minuta (6 sati nakon završetka infuzije cisplatina).
-
Cjevčicu treba isprati 0,9 %-tnom otopinom natrijeva klorida i odmah nakon toga ponovno započeti s hidracijom za primjenu cisplatina.
Infuzija CIS-a u trajanju od najviše 6 sati
CIS = cisplatin
Antiemetička premedikacija
trajanju od 15 Pedmarqsi u Infuzija lijeka minutakloridom.
Razmak od najmanje 6
sati nakon infuzije lijeka Pedmarqsi
Pričekati 6 sati nakon završetka infuzije CIS-a
30 minuta prije primjene lijeka Pedmarqsi (5,5 sati nakon završetka infuzije CIS-a)
CIS hidraciju treba prekinuti i isprati cjevčicu 0,9 %-tnim natrijevim
Sljedeća infuzija
CIS-a
Isprati cjevčicu 0,9 %-tnim natrijevim kloridom i ponovno započeti s CIS hidracijom
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Novorođenčad mlađa od jednog mjeseca zbog rizika od hipernatrijemije (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti zabilježene su u kliničkim ispitivanjima nakon primjene natrijeva tiosulfata (vidjeti dio 4.8). Simptomi su uključivali osip, tahikardiju, zimicu i dispneju.
Natrijev tiosulfat može sadržavati natrijev sulfit u tragovima. U rijetkim slučajevima može izazvati nekoliko reakcija preosjetljivosti i bronhospazam. Osjetljivost na sulfite češće se javlja u astmatičnih nego u neasmatičnih osoba.
Antihistaminici (npr. difenhidramin) i steroidi trebaju biti odmah dostupni za primjenu u slučaju alergijske reakcije, kako je klinički indicirano.
Ako je reakcija preosjetljivosti takva da bolesnik može nastaviti s primjenom natrijeva tiosulfata nakon sljedeće primjene cisplatina, potrebno je primijeniti premedikaciju antihistaminicima i steroidima te pomno nadzirati bolesnika.
Neravnoteža elektrolita
Pri dozi od 12,8 g/m2 nastaje opterećenje natrijem od 162 mmol/m2, pri dozi od 9,6 g/m2 nastaje
opterećenje natrijem od 121 mmol/m2, a pri dozi od 6,4 g/m2 stvara se opterećenje natrijem od
81 mmol/m2. Potrebno je pažljivo pratiti ravnotežu elektrolita i krvni tlak, a natrijev tiosulfat ne smije se davati ako je početna vrijednost serumskog natrija > 145 mmol/l prije primjene natrijeva tiosulfata u ciklusu liječenja.
Bolesnici starosti < 1 mjesec imaju slabije razvijenu homeostazu natrija te je stoga natrijev tiosulfat
kontraindiciran u novorođenčadi (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je pratiti i razine magnezija, kalija i fosfata u serumu te se po potrebi daje njihova nadopuna jer kombinacija opterećenja tekućinom povezanog s kemoterapijom na bazi cisplatina i primjene natrijeva tiosulfata mogu prouzročiti prolazne poremećaje elektrolita.
Mučnina i povraćanje
Prolazna povećanja incidencije i težine mučnine i povraćanja mogu se uočiti kod infuzije natrijeva tiosulfata zbog visokih razina natrija koji se primjenjuje tijekom kratkog vremenskog razdoblja (vidjeti dio 4.8). Osim profilaktičkih antiemetika koji se primjenjuju prije primjene cisplatina, 30 minuta prije primjene natrijeva tiosulfata potrebno je dati dodatnu kombinaciju više antiemetika. Mučnina i povraćanje obično prestaju ubrzo nakon završetka infuzije natrijeva tiosulfata.
Oštećenje funkcije bubrega
Poznato je da se natrijev tiosulfat u velikoj mjeri izlučuje putem bubrega (vidjeti dio 5.2) i rizik od nuspojava natrijeva tiosulfata može biti veći u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Budući da je kemoterapija cisplatinom povezana s toksičnošću za bubrege, bubrežnu funkciju treba nadzirati te je potreban oprez uz pažljivo praćenje elektrolita u slučaju da brzina glomerularne filtracije (GFR) padne ispod 60 ml/min/1,73 m2.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži 0,25 mg/ml boratne kiseline kao pufer. Boratna kiselina može utjecati na plodnost kada se primjenjuje dugotrajno u dozama većim od 0,2 mg/kg/dan. Ovaj se lijek primjenjuje između 6 i 30 puta povremeno tijekom šestomjesečnog razdoblja u kombinaciji s kemoterapijom cisplatinom.
Uz boratnu kiselinu iz vode za piće, to iznosi 0,17 – 0,22 mg/kg/dan, ovisno o dobi i veličini djeteta.
Ovaj lijek sadrži 23 mg natrija po ml, što odgovara 1,15 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu. To odgovora i količini od 1,15 – 2,1 % sigurnog dnevnog unosa od 1,1 – 2 g natrija koji je odredila Europska agencija za sigurnost hrane (EFSA) za djecu u dobi od 1 godine do 17 godina te količini od 11,5 % sigurnog dnevnog unosa od 0,2 g prema EFSA-i za dojenčad u dobi od 7 do 11 mjeseci. O tome treba voditi računa u bolesnika na prehrani koja uključuje smanjeni unos natrija.
Natrijev tiosulfat smije se dati samo nakon najmanje 6 sati od završetka infuzije cisplatina. Natrijev tiosulfat ne smije se dati ako se cisplatin primjenjuje infuzijom dulje od 6 sati ili ako se planira sljedeća infuzija cisplatina unutar 6 sati (vidjeti dio 4.2). Odgođena primjena sprječava moguću interferenciju s djelotvornošću kemoterapije cisplatinom protiv tumora.
Nisu provedena druga ispitivanja interakcija između lijekova. Relevantne farmakokinetičke interakcije nisu vjerojatne jer primjena natrijeva tiosulfata nije česta, samo u kombinaciji s cisplatinom, i natrijev tiosulfat se brzo izlučuje iz organizma, u roku od nekoliko sati nakon primjene. Natrijev tiosulfat može inducirati CYP2B6 (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni natrijeva tiosulfata u trudnica ili su ti podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama s obzirom na reproduktivnu toksičnost prilikom intravenske infuzije natrijeva tiosulfata nedostatna su (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene natrijeva tiosulfata tijekom trudnoće.
Natrijev tiosulfat namijenjen je samo za primjenu u kombinaciji s kemoterapijom cisplatinom. Cisplatin se ne primjenjuje tijekom trudnoće, osim ako liječnik smatra da je rizik za pojedinog bolesnika klinički opravdan. Bolesnike koji primaju cisplatin upozorava se na potrebu za primjenom odgovarajuće kontracepcije tijekom liječenja i šest mjeseci nakon liječenja cisplatinom jer je cisplatin embriotoksičan i fetotoksičan.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se natrijev tiosulfat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene natrijeva tiosulfata tijekom dojenja.
Natrijev tiosulfat namijenjen je samo za primjenu u kombinaciji s kemoterapijom cisplatinom, tijekom koje je u bolesnica dojenje kontraindicirano.
Plodnost
Klinički podaci o učincima natrijeva tiosulfata na plodnost nisu dostupni. Ne postoje dostatni podaci iz ispitivanja na životinjama kako bi se procijenili učinci intravenske infuzije natrijeva tiosulfata na plodnost.
Natrijev tiosulfat namijenjen je samo za primjenu u kombinaciji s kemoterapijom cisplatinom. Poznato
je da liječenje cisplatinom negativno utječe na plodnost.
Ovaj lijek sadrži 0,25 mg/ml boratne kiseline koja može utjecati na plodnost kada se primjenjuje
dugotrajno u dozama većim od 0,2 mg/kg/dan (vidjeti dio 4.4).
Natrijev tiosulfat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa
strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave s učestalošću ≥ 1 slučaj na 10 bolesnika jesu povraćanje (44 %), mučnina (23 %), hipokalijemija (21 %), hipernatrijemija (19 %), hipofosfatemija (18 %) i
preosjetljivost (11 %).
Jedan ozbiljan slučaj preosjetljivosti, koji je doveo do prekida liječenja, zabilježen je u jednom od kliničkih ispitivanja (liječena skupina u ispitivanju SIOPEL 6).
Tablični popis nuspojava
Tablica 2 u nastavku u skladu je s MedDRA klasifikacijom organskih sustava (engl. system organ classification, SOC), razinom preporučenog pojma (engl. preferred term, PT) i učestalosti. Učestalost je određena kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 2. Nuspojave iz kliničkih ispitivanja
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji imunosnog sustava | preosjetljivost | vrlo često (11 %) |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | hipokalijemija | vrlo često (21 %) |
| hipernatrijemija | vrlo često (19 %) | |
| hipofosfatemija | vrlo često (18 %) | |
| metabolička acidoza | često (3 %) | |
| hipokalcijemija | često (7 %) | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | često (2 %) |
| hipotenzija | često (2 %) | |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje | vrlo često (44 %) |
| mučnina | vrlo često (23 %) |
Opis odabranih nuspojava
Mučnina i povraćanje
Primjena natrijeva tiosulfata povezana je s visokom incidenijom mučnine i povraćanja. Mučnina i povraćanje prestaju ubrzo nakon završetka infuzije natrijeva tiosulfata (vidjeti dio 4.4).
Hipernatrijemija
Pri dozi od 12,8 g/m2 nastaje opterećenje natrijem od 162 mmol/m2, pri dozi od 9,6 g/m2 nastaje
opterećenje natrijem od 121 mmol/m2, a pri dozi od 6,4 g/m2 stvara se opterećenje natrijem od
81 mmol/m2. U kliničkim ispitivanjima doze natrijeva tiosulfata koje odgovaraju tim vrijednostima uzrokovale su malo, prolazno povećanje razina natrija u serumu, neovisno o dobi, površini tijela, tjelesnoj težini, ukupnoj dnevnoj dozi natrijeva tiosulfata ili ciklusu cisplatina. Razine natrija vraćaju se na početnu vrijednost do 18 sati ili 24 sata nakon primjene.
Neravnoteža elektrolita
Hipofosfatemija i hipokalijemija vrlo su česte nakon liječenja natrijevim tiosulfatom. Potrebno je
pomno nadzirati ravnotežu elektrolita i krvni tlak (vidjeti dio 4.4). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Može se očekivati da će prekomjerne doze natrijeva tiosulfata uzrokovati tešku mučninu i povraćanje, kao i neravnotežu elektrolita, promjene krvnog tlaka i acidozu. Liječenje predoziranja treba se sastojati od općenitih potpornih mjera, uključujući davanje tekućina i promatranje kliničkog stanja bolesnika.
Ne postoji poseban antidot za predoziranje natrijevim tiosulfatom.
Farmakološka svojstva - Pedmarqsi 80 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Antidoti, ATK oznaka: V03AB06 Mehanizam djelovanja
Mehanizam zaštite natrijeva tiosulfata od ototoksičnosti nije u potpunosti poznat, no može uključivati povećanje razina endogenih antioksidansa, inhibiciju unutarstaničnog oksidativnog stresa i izravnu interakciju cisplatina i tiolne skupine u natrijevu tiosulfatu kako bi se proizveli neaktivni spojevi platine.
Istodobna inkubacija natrijeva tiosulfata s cisplatinom smanjila je in vitro citotoksičnost cisplatina za tumorske stanice. Odgađanjem dodavanja natrijeva tiosulfata tim kulturama spriječio se zaštitni učinak.
Farmakodinamički učinci
Klinički farmakodinamički podaci nisu dostupni, osim onih koji su navedeni u dijelu o mehanizmu
djelovanja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost natrijeva tiosulfata (engl. sodium thiosulfate, STS) u sprječavanju ototoksičnosti izazvane cisplatinom (CIS) ispitana je u dvama multicentričnim ispitivanjima u kojima je 112 pedijatrijskih bolesnika s različitim vrstama solidnih tumora liječeno STS-om nakon svake primjene CIS-a. Sigurnost je utvrđena primjenom od jedne doze do pet doza natrijeva tiosulfata po ciklusu kemoterapije, uz režime koji variraju od jedne doze CIS+STS-a po ciklusu do pet doza CIS+STS-a po ciklusu.
Ispitivanje 1 (SIOPEL 6) – pivotalno ispitivanje
Ispitivanje 1 bilo je multicentrično, randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje s ciljem procjene djelotvornosti i sigurnosti STS-a za smanjivanje ototoksičnosti u djece koja su primala kemoterapiju CIS-om za liječenje hepatoblastoma standardnog rizika. Uvjete za sudjelovanje u ispitivanju ispunjavala su djeca u dobi od 1 mjeseca do 18 godina s histološki potvrđenim novodijagnosticiranim hepatoblastomom. Djeca su randomizirana u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala STS nakon svake doze CIS-a (skupina CIS+STS) ili u skupinu koja je primala samo CIS.
CIS se primjenjivao u obliku intravenske infuzije u trajanju od 6 sati. Četiri ciklusa CIS-a primijenjena
su prije kirurškog zahvata, a dva dodatna ciklusa nakon kirurškog zahvata.
U skupini CIS+STS, intravenska infuzija STS-a primjenjivana je tijekom 15 minuta, počevši 6 sati nakon završetka svake infuzije CIS-a. Doze STS-a ovisile su o tjelesnoj težini djeteta kako slijedi: djeca > 10 kg primila su dozu jednaku 12,8 g/m2 STS-a, djeca ≥ 5 do ≤ 10 kg dozu jednaku 9,6 g/m2 STS-a, a djeca < 5 kg dozu jednaku 6,4 g/m2 STS-a.
U ispitivanju je registrirano ukupno 129 djece, a randomizirano je 114 djece (61 bolesnik u skupini CIS+STS i 53 bolesnika u skupini koja je primala samo CIS). Od 114 randomiziranih bolesnika, 5 bolesnika povuklo se iz ispitivanja prije liječenja: dva bolesnika zbog povlačenja privole roditelja, dva bolesnika jer je klasifikacija promijenjena u visokorizični hepatoblastom i jedan bolesnik jer nije ispunjavao uvjete ispitivanja.
Gubitak sluha definiran je kao Brockov stupanj ≥ 1, izmjeren pomoću audiologičkih procjena nakon završetka ispitivanja ili u dobi od najmanje 3,5 godina kada se mogao dobiti pouzdan rezultat, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Udio djece u skupini CIS+STS s gubitkom sluha u dobi ≥ 3,5 godina (20 djece [35,1 %]) bio je otprilike upola manji u usporedbi sa skupinom koja je primala samo CIS (35 djece [67,3 %]) (Tablica 3). Ocijenjeni su i preživljenje bez događaja i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS).
Tablica 3. Sažetak populacije bolesnika i gubitka sluha u ispitivanju 1
| samo CIS | CIS + STS | |
| Populacija bolesnika | ||
| N (populacija predviđena za liječenje) | 52 | 57 |
| Dob (godine), medijan (min.; maks.) | 1,1 (0,3; 5,9) | 1,1 (0,1; 8,2) |
| Tjelesna težina (kg) (srednja vrijednost, SD) | 10,25 (3,26) | 10,23 (3,76) |
| N (liječena populacija) | 56 | 53 |
| Broj ciklusa CIS-a (srednja vrijednost, SD) | 5,8 (1,0) | 5,9 (0,6) |
| Kumulativna doza CIS-a (mg/m2) (srednja vrijednost, SD) | 362,851 (98,871) | 363,860 (96,607) |
| Kumulativna doza STS-a (g/m2) (srednja vrijednost, SD) | -- | 85,149 (24,390) |
| Bolesnici u kojih je došlo do gubitka sluha | ||
| N (populacija predviđena za liječenje) | 52 | 57 |
| Da, n (%) | 35 (67,3) | 20 (35,1) |
| Ne, n (%) | 17 (32,7) | 37 (64,9) |
| Relativni rizik (95 % CI) | 0,521 (0,349; 0,778) | |
| p-vrijednost | <0,001 | |
Rizik od gubitka sluha bio je statistički značajno manji u skupini CIS+STS u usporedbi sa skupinom koja je primala samo CIS, što odgovara klinički značajno 48 % manjem riziku nakon liječenja
STS-om.
U medijanu vremena praćenja od 4,27 godina, omjer hazarda između liječenih skupina za preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) bio je ([CIS+STS u odnosu na samo CIS]: 0,96; 95 % CI: 0,42; 2,23), a za ukupno preživljenje (OS) (omjer hazarda: 0,48; 95 % CI: 0,09; 2,61).
Ispitivanje 2 (COG ACCL0431) – pomoćno ispitivanje
Ispitivanje 2 bilo je multicentrično, randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje za procjenu djelotvornosti i sigurnosti STS-a u sprječavanju gubitka sluha u djece koja su primala kemoterapiju CIS-om za liječenje novodijagnosticiranog tumora zametnih stanica (25,6 %), hepatoblastoma (5,6 %), meduloblastoma (20,8 %), neuroblastoma (20,8 %), osteosarkoma (23,2 %), atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora (1,6 %), karcinoma koroidnog pleksusa (0,8 %) i anaplastičnog astrocitoma (0,8 %); ili bilo koje druge zloćudne bolesti liječene CIS-om; 7,5 % bolesnika primilo je prethodno kranijalno zračenje. Uvjete za sudjelovanje u ispitivanju ispunjavala su djeca u dobi između 1 godine i 18 godina koja su trebala primiti kemoterapijski režim koji je uključivao kumulativnu dozu CIS-a od ≥ 200 mg/m2, s pojedinačnim dozama CIS-a za infuziju tijekom ≤ 6 sati. Djeca su randomizirana u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala STS 6 sati nakon svake doze CIS-a (CIS+STS) ili u skupinu koja je primala kemoterapiju koja je uključivala CIS, bez naknadnog STS-a (samo CIS).
CIS se primjenjivao u skladu s protokolima za liječenje raka specifičnima za mjesto razvoja bolesti, koji su se upotrebljavali u tom trenutku. Kada je bilo predviđeno više dnevnih doza CIS-a, protokolom je utvrđen razmak od najmanje 10 sati između bilo koje infuzije STS-a i početka infuzije CIS-a sljedećeg dana.
U skupini CIS+STS, STS u dozi od 10,2 g/m2 primjenjivao se intravenskom infuzijom tijekom 15 minuta, počevši 6 sati nakon završetka svake infuzije CIS-a. Smanjenje doze bilo je predviđeno za djecu prema čijem se terapijskom protokolu CIS primjenjivao po kg zbog rane dobi ili male tjelesne težine, što je iznosilo 341 mg/kg STS-a.
Mjera primarnog ishoda bila je proporcionalna incidencija gubitka sluha između skupine koja je primala CIS+STS i skupine koja je primala samo CIS, kako je definirano usporedbom kriterija Američkog udruženja za govor, jezik i sluh (ASHA), procijenjeno na početku i četiri tjedna nakon završnog ciklusa cisplatina. Procijenjeni su EFS, tj. prisutnost ili odsutnost progresije tumora ili ponovne pojave ili razvoja nove zloćudne neoplazme, te OS.
U ispitivanju je registrirano ukupno 131 dijete, a randomizirano je 125 djece (61 bolesnik u skupini CIS+STS i 64 bolesnika u skupini koja je primala samo CIS). Od 125 randomiziranih bolesnika, 2 su se bolesnika povukla iz ispitivanja prije liječenja: jedan bolesnik zbog povlačenja pristanka roditelja i jedan bolesnik zbog odluke ispitivača.
U 104 bolesnika kod kojih je sluh ocijenjen na početku i nakon 4 tjedna praćenja, udio djece u skupini CIS+STS s gubitkom sluha (14 bolesnika [28,6 %]) bio je otprilike upola manji nego u skupini koja je primala samo CIS (31 bolesnik [56,4 %]) (Tablica 4).
Tablica 4. Sažetak populacije bolesnika i gubitka sluha u ispitivanju 2
| samo CIS | CIS + STS | |
| Populacija bolesnika | ||
| N (populacija predviđena za liječenje) | 64 | 61 |
| Dob (godine), medijan (min.; maks.) | 8,3 (1; 18) | 10,7 (1; 18) |
| N (populacija predviđena za liječenje) | 64 | 59 |
| Tjelesna težina (kg) (srednja vrijednost, SD) | 37,3 (24,9) | 39,1 (28,3) |
| N (populacija u kojoj se ispitivala sigurnost) | 64 | 59 |
| Broj ciklusa CIS-a (srednja vrijednost, SD) | 3,8 (1,5) | 3,1 (1,4) |
| Kumulativna doza CIS-a (mg/m2) (srednja vrijednost, SD) | 391,47 (98,40) | 337,57 (118,33) |
| Kumulativna doza STS-a (g/m2) (srednja vrijednost, SD) | -- | 108,23 (80,24) |
| Bolesnici u kojih je došlo do gubitka sluha | ||
| N (populacija u kojoj se ispitivala djelotvornost) | 55 | 49 |
| Da, n (%) | 31 (56,4) | 14 (28,6) |
| Ne, n (%) | 24 (43,6) | 35 (71,4) |
| Relativni rizik (95 % CI) | 0,516 (0,318; 0,839) | |
| p-vrijednost | 0,0040 | |
Rizik od gubitka sluha bio je statistički značajno manji u skupini CIS+STS u usporedbi sa skupinom koja je primala samo CIS, što odgovara klinički značajno 48 % manjem riziku nakon liječenja
STS-om.
U medijanu vremena praćenja od 5,33 godine, omjer hazarda za EFS između skupina bio je ([CIS+STS u odnosu na samo CIS]: 1,27; 95 % CI: 0,73; 2,18). Primijećena je razlika u OS-u (omjer hazarda: 1,79; 95 % CI: 0,86; 3,72). U bolesnika kategoriziranih post-hoc s lokaliziranom bolešću, omjer hazarda između skupina za EFS bio je (1,02; 95 % CI: 0,49; 2,15), a za OS (omjer hazarda: 1,23; 95 % CI: 0,41; 3,66).
Apsorpcija
Natrijev tiosulfat slabo se apsorbira nakon peroralne primjene i mora se primjenjivati intravenski. Na kraju intravenske infuzije natrijeva tiosulfata, razine natrijeva tiosulfata u plazmi maksimalne su i nakon toga se brzo smanjuju, pri čemu terminalni poluvijek eliminacije iznosi približno 50 minuta. Do povratka na razine prije doziranja dolazi unutar 3 sata do 6 sati nakon infuzije. Više od 95 % natrijeva tiosulfata izlučuje se urinom unutar prva 4 sata nakon primjene. Stoga do akumulacije u plazmi ne dolazi kada se natrijev tiosulfat primjenjuje dva dana za redom.
Maksimalne razine natrijeva tiosulfata u plazmi u djece i odraslih nakon 15-minutne infuzije doze jednake 12,8 g/m2 iznosile su otprilike 13 mM. Razine tiosulfata u plazmi mijenjaju se razmjerno dozi. Čini se da dob nije utjecala na maksimalne razine natrijeva tiosulfata u plazmi ili na njihovo smanjenje nakon toga. Populacijski farmakokinetički model koji uključuje varijable rasta i sazrijevanja za
pedijatrijsku populaciju pokazao je da su predviđene razine natrijeva tiosulfata u plazmi na kraju infuzije bile dosljedne u preporučenim dozama za navedenu dob i raspone tjelesne težine.
Distribucija
Natrijev tiosulfat ne veže se na proteine ljudske plazme. Natrijev tiosulfat je anorganska sol, a tiosulfatni anioni ne prolaze lako kroz membrane. Stoga se volumen distribucije uvelike ograničava na izvanstanične prostore i procijenjen je na 0,23 l/kg u odraslih osoba. U životinja je utvrđeno da se natrijev tiosulfat distribuira u pužnicu. Čini se da ne dolazi do distribucije kroz krvno-moždanu barijeru ili posteljicu ili je ona ograničena. Tiosulfat je endogeni spoj prisutan u svim stanicama i organima. Endogene razine tiosulfata u serumu iznosile su 5,5 ± 1,8 µM u odraslih dobrovoljaca.
Biotransformacija
Metaboliti natrijeva tiosulfata nisu utvrđeni u okviru kliničkih ispitivanja. Tiosulfat je endogeni intermedijarni proizvod metabolizma aminokiselina koje sadrže sumpor. Metabolizam tiosulfata ne uključuje enzime CYP; metabolizira se putem aktivnosti tiosulfatne sumporne transferaze i tiosulfatne reduktaze u sulfit, koji se brzo oksidira u sulfat.
Eliminacija
Natrijev tiosulfat (tiosulfat) izlučuje se glomerularnom filtracijom. Nakon primjene, razine tiosulfata u urinu visoke su, pri čemu se približno polovica doze natrijeva tiosulfata izlučuje urinom nepromijenjena, a gotovo čitava doza izlučuje unutar prva četiri sata nakon primjene. Renalni klirens tiosulfata može se uporediti s klirensom inulina kao mjera za GFR.
Izlučivanje endogeno proizvedenog tiosulfata u žuči bilo je vrlo nisko i nije se povećalo nakon primjene natrijeva tiosulfata. Nisu provedena ispitivanja masene ravnoteže, ali se očekuje da će nerenalni klirens uglavnom rezultirati izlučivanjem sulfata putem bubrega. Mali dio sumpora u obliku sulfana iz natrijeva tiosulfata može postati dio endogenog staničnog metabolizma sumpora.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika na hemodijalizi, ukupni klirens natrijeva tiosulfata iznosio je 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (bez dijalize) u usporedbi s 4,11 ± 0,77 ml/min/kg u zdravih dobrovoljaca. Klirens je u osnovi bio sličan nerenalnom klirensu zabilježenom kod zdravih dobrovoljaca (1,86 ± 0,45 ml/min/kg). Zbog nepostojanja bilo kakve glomerularne filtracije u bolesnika na hemodijalizi, to je dovelo do približnog povećanja maksimalne razine tiosulfata u plazmi od 25 % i gotovo dvostrukog povećanja ukupne izloženosti. Koncentracija tiosulfata u plazmi smatra se najvažnijim parametrom povezanim s djelotvornošću lijeka. Nadalje, smatra se da su najčešće nuspojave povezane s opterećenjem natrijem kod primjene natrijeva tiosulfata i istodobnim neravnotežama elektrolita (vidjeti dio 4.4). Neklinička ispitivanja pokazala su da su akutni učinci koji ograničavaju dozu povezani s unosom natrija. Natrijev tiosulfat namijenjen je samo za primjenu u kombinaciji s kemoterapijom cisplatinom. Cisplatin je kontraindiciran u bolesnika s postojećim oštećenjem funkcije bubrega te se stoga natrijev tiosulfat ne primjenjuje ako se ne primjenjuje cisplatin.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu dostupni podaci o primjeni natrijeva tiosulfata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, aktivnost tiosulfatne sumporne transferaze/reduktaze odvija se posvuda, uključujući u tkivima kao što su crvene krvne stanice, jetra, bubrezi, crijeva, mišići i mozak. Stoga su promjene u farmakokinetici tiosulfata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre vjerojatno ograničene i bez kliničkog značaja.
Ispitivanja interakcija
Natrijev tiosulfat ne veže se na proteine ljudske plazme. S obzirom na kemijska svojstva natrijeva tiosulfata, kao i opažanja da se natrijev tiosulfat ne distribuira lako kroz membranske barijere te da se
izlučuje glomerularnom filtracijom, interakcija s membranskim prijenosnicima lijekova malo je
vjerojatna.
In vitro ispitivanja Enzimi citokroma P450
Natrijev tiosulfat induktor je enzima CYP2B6, ali ne i enzima CYP1A2 ili CYP3A4. Natrijev tiosulfat nije inhibitor enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 u klinički relevantnim koncentracijama.
Farmaceutski podaci - Pedmarqsi 80 mg/ml
boratna kiselina voda za injekciju
kloridna kiselina (za prilagodbu pH-vrijednosti) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH-vrijednosti)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
3 godine
S mikrobiološkog stajališta, lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, razdoblje i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika, a razdoblje obično ne bi trebalo biti dulje od 24 sata pri temperaturi od 2 °C – 8 °C.
Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na kontroliranoj sobnoj temperaturi za lijek pohranjen u intravenskim vrećicama od polivinilklorida, etilenvinilacetata i poliolefina.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočice od prozirnog stakla tipa I, od 100 ml, zatvorene čepom od klorobutilne gume i aluminijskim
prstenom s flip-off zatvaračem. Jedna bočica sadrži 100 ml otopine za infuziju. Bočice se isporučuju u kutijma koje sadrže 1 bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Ovaj je lijek sterilna otopina za infuziju koja je spremna za uporabu.
Jedna je bočica namijenjena samo za jednokratnu uporabu, a neiskorišteni dio otopine treba baciti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.