Leponex 25 mg raspadljive tablete za usta

Leponex je indiciran u liječenju odraslih i starijih osoba za:

• Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju

  Leponex je indiciran u liječenju bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju i bolesnika sa shizofrenijom koji na druge antipsihotike, uključujući atipične antipsihotike, imaju teške neurološke nuspojave rezistentne na simptomatsko liječenje.

  Rezistencija na terapiju se definira kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč primjeni odgovarajućih doza najmanje dvaju antipsihotika, uključujući jedan atipični antipsihotik, propisanih u odgovarajućem trajanju.

  H A L M E D

Doziranje

Doziranje je potrebno individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika potrebno je koristiti najnižu učinkovitu dozu.

Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipotenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.

Uvođenje liječenja lijekom Leponex mora biti ograničeno na one bolesnike koji imaju apsolutni broj neutrofila ≥ 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), i unutar su standardiziranih normalnih granica.

Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji uzimaju lijekove koji imaju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije s lijekom Leponex, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s prethodnog liječenja antipsihoticima na Leponex

Općenito se preporučuje da se Leponex ne primjenjuje u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kad je potrebno započeti liječenje lijekom Leponex u bolesnika koji već uzimaju druge oralne antipsihotike, preporučuje se najprije obustaviti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Preporučuje se sljedeće doziranje. Ako doziranje nije moguće/praktično ovom jačinom, dostupne su druge jačine ovog lijeka.

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na liječenje

Početak terapije

12,5 mg jedanput ili dvaput prvog dana, a zatim 25 mg jedanput ili dvaput drugog dana. Ako je podnošljivost dobra, dnevna doza može se polagano povećavati dodatkom od 25 mg do 50 mg, da bi se postigla doza od 300 mg na dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, po potrebi, dnevna doza se može dalje povećavati dodatkom od 50 do 100 mg u polutjednim, ili po mogućnosti, u tjednim intervalima.

Raspon terapijske doze

U većine bolesnika antipsihotična djelotvornost se može očekivati s dozom od 200 do 450 mg na dan, podijeljenom u nekoliko doza. Ukupna dnevna doza može se nejednoliko podijeliti, tako da se najveći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog učinka liječenja manji broj bolesnika može zahtijevati više doze, pa se u tom slučaju dozvoljava postupno razumno povećavanje (tj. ono koje ne prelazi 100 mg) sve do 900 mg na dan. Međutim, pri dozama iznad 450 mg na dan potrebno je uzeti u obzir povećani rizik razvoja nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog učinka, u mnogih bolesnika učinak se može uspješno održavati nižim dozama. Stoga se preporučuje pažljivo titriranje doze na niže. Liječenje je potrebno nastaviti tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, može se dati i odjednom navečer.

Prekid terapije

U slučaju da je predviđen završetak liječenja lijekom Leponex, preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom 1 – 2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid liječenja, mora se pažljivo pratiti bolesnika zbog moguće pojave simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.4).

Ponovno započinjanje liječenja

U bolesnika u kojih je prošlo više od 2 dana nakon uzimanja zadnje doze lijeka Leponex liječenje je potrebno ponovno započeti dozom od 12,5 mg jedanput ili dvaput prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je provoditi titriranje doze do terapijske razine brže od inače preporučenog titriranja za započinjanje liječenja. Međutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili srčani arest s početnim doziranjem (vidjeti dio 4.4), ali kod kojeg je nakon toga bilo moguće uspješno titrirati dozu do terapijske doze, ponovnu titraciju potrebno je provoditi uz krajnji oprez.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tijekom Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardno liječenje nije imalo učinka

Početak terapije

Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg dnevno, i trebalo bi je uzeti navečer. Povećanje sljedeće doze smije biti u koracima od 12,5 mg, s maksimalno 2 povećanja u tjednu do maksimalno 50 mg. Doza od 50 mg se smije doseći tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer.

Raspon terapijske doze

Srednja djelotvorna doza je obično između 25 i 37,5 mg dnevno. U slučajevima gdje nema zadovoljavajućeg terapijskog učinka tijekom tjedan dana s dozom od 50 mg, doza se može pažljivo povećavati i to po 12,5 mg tjedno.

Maksimalna doza

Dnevna doza od 50 mg se smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno se ne smije nikada premašiti.

Povećanja doza moraju biti ograničena ili odgođena u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja potrebno je kontrolirati krvni tlak.

Doza održavanja

Kad dođe do potpunog prestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povišenje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovi motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup rezultira ponovnim vraćanjem psihotičnih simptoma, doza lijeka Leponex se može dalje povećavati za

12,5 mg tjedno sve do, maksimalno, 100 mg dnevno, uzetih u jednoj ili dvije podijeljene doze (vidjeti gore).

Prekid terapije

Kod završetka liječenja preporučuje se postupno smanjenje doze u koracima od 12,5 mg, tijekom najmanje jednog tjedna (poželjno tijekom dva tjedna).

Liječenje je potrebno odmah prekinuti u slučajevima neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). U ovim situacijama, potrebno je pažljivo psihijatrijsko motrenje bolesnika budući da se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Međutim, u tim slučajevima se dnevna doza od 50 mg smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno se ne smije nikada premašiti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati Leponex, uz redovno praćenje testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost lijeka Leponex u djece i adolescenata u dobi do 16 godina nisu još ustanovljene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg koja se daju jedanput prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Način primjene

Leponex se primjenjuje kroz usta.

Raspadljiva tableta za usta treba se staviti u usta na jezik i pustiti da se raspadne prije gutanja s vodom ili bez nje. Treba se uzeti neposredno nakon vađenja iz blistera. Bolesnici kojima je potrebna druga raspadljiva tableta za usta kako bi uzeli veću dozu trebaju drugu raspadljivu tabletu za usta uzeti tek kada se prva raspadljiva tableta za usta potpuno raspadne.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• bolesnici koji se nisu u mogućnosti podvrći redovitim hematološkim kontrolama.

• toksična ili idiosinkrazijska granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodno provedene kemoterapije).

• agranulocitoza izazvana lijekom Leponex u anamnezi.

• liječenje lijekom Leponex ne smije se započeti istodobno s drugim tvarima koji imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje.

• oslabljena funkcija koštane srži.

• nekontrolirana epilepsija.

• alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja.

• cirkulatorni kolaps i/ili depresija SŽS-a bilo kojeg uzroka.

• teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).

• aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili žuticom, progresivna bolest jetre, zatajenje jetre.

• paralitički ileus.

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) koja može biti opasna po život ili imati smrtni ishod prijavljena je pri liječenju klozapinom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome DRESS-a i pomno ih nadzirati. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tu reakciju, liječenje klozapinom potrebno je odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno). Ako je bolesnik razvio DRESS uz primjenu klozapina, taj se bolesnik više nikada ne smije ponovno liječiti klozapinom.

Agranulocitoza

Leponex može prouzročiti agranulocitozu. Incidencija agranulocitoze i stopa smrtnosti u onih koji su razvili agranulocitozu su značajno smanjeni nakon uvođenja praćenja apsolutnog broja neutrofila u krvi. Stoga su obvezne sljedeće mjere opreza koje se moraju provoditi u skladu sa službenim preporukama.

Zbog rizika koji se povezuju s lijekom Leponex, primjena ovog lijeka ograničena je na bolesnike u kojih je indicirano liječenje navedeno u dijelu 4.1:

• koji u početku imaju normalne nalaze neutrofila (apsolutni broj neutrofila, ABN) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) u općoj populaciji i ≥ 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) u bolesnika s potvrđenom benignom etničkom neutropenijom (BEN)

• u kojih je moguća redovita kontrola apsolutnog broja neutrofila jedanput na tjedan tijekom prvih 18 tjedana liječenja, a zatim jedanput mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna. Nakon 12 mjeseci, ako

tijekom te prve godine nije zabilježena neutropenija, apsolutni broj neutrofila treba kontrolirati svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije zabilježena neutropenija, apsolutni broj neutrofila se mora kontrolirati samo jednom godišnje. Ako se tijekom liječenja pojavila blaga neutropenija, a zatim je stabilizirana i/ili se povukla, ABN treba kontrolirati jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

Prije početka liječenja klozapinom bolesnici trebaju napraviti krvne pretrage (vidjeti „agranulocitoza”), te im treba uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Bolesnike koji u anamnezi imaju srčanu bolest ili patološke nalaze na srcu prilikom fizikalnog pregleda treba uputiti specijalistu radi provođenja drugih pretraga, koje mogu uključivati EKG, a bolesnika se smije liječiti samo ako očekivane koristi jasno nadilaze rizike (vidjeti dio 4.3). Liječnik treba razmotriti snimanje EKG-a prije liječenja.

Liječnici koji propisuju lijek moraju u potpunosti slijediti mjere sigurne primjene.

Prije početka liječenja liječnik mora utvrditi, u skladu sa svojim najboljim saznanjem, da bolesnik prethodno nije imao hematoloških nuspojava na klozapin koje su zahtijevale prekid liječenja. Recepti se ne smiju davati za razdoblje dulje od razdoblja između dviju krvnih pretraga.

Trenutačni prekid liječenja lijekom Leponex je obavezan ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) u bilo koje vrijeme tijekom liječenja lijekom Leponex. Bolesnici u kojih je liječenje lijekom Leponex prekinuto zbog smanjenog ABN-a ne smiju ponovno uzimati Leponex.

Prilikom svake kontrole, bolesnika koji uzima Leponex potrebno je podsjetiti da se odmah obrati svojem liječniku ako se jave znaci bilo kakve infekcije. Posebnu pažnju potrebno je posvetiti bolesnicima koji se žale na simptome nalik gripi, kao što su vrućica ili grlobolja, ili na ostale znakove infekcije koji bi ukazivali na neutropeniju. Bolesnici i njihovi skrbnici trebaju biti obaviješteni da u slučaju bilo kojeg od ovih simptoma odmah trebaju napraviti krvne pretrage. Liječnike koji propisuju ovaj lijek potrebno je poticati na čuvanje zapisa krvnih pretraga bolesnika i na poduzimanje potrebnih koraka kako bi spriječili da ovi bolesnici u budućnosti ponovno uzmu ovaj lijek.

Bolesnici s anamnezom primarnih poremećaja koštane srži smiju uzimati lijek samo ako korist liječenja nadilazi rizike. Te bolesnike prije liječenja lijekom Leponex treba pažljivo pregledati hematolog.

Posebna je pažnja potrebna u bolesnika s benignom etničkom neutropenijom (BEN), a liječenje lijekom Leponex u tih se bolesnika smije započeti samo uz suglasnost hematologa (vidjeti dio „Bolesnici s benignom etničkom neutropenijom (BEN)”).

Kontrola apsolutnog broja neutrofila

Unutar 10 dana prije početka liječenja lijekom Leponex potrebno je napraviti diferencijalnu krvnu sliku, kako bi se osiguralo da će Leponex primiti samo bolesnici s apsolutnim brojem neutrofila > 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l)). Nakon početka liječenja lijekom Leponex apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput na tjedan tijekom 18 tjedana, a zatim jednom mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna. Nakon 12

mjeseci, ako tijekom te prve godine nije zabilježena neutropenija, ABN treba kontrolirati svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije zabilježena neutropenija, ABN se mora kontrolirati samo jednom godišnje. Ako se tijekom liječenja pojavila blaga neutropenija, a zatim je stabilizirana i/ili se povukla, ABN treba kontrolirati jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

Praćenje je potrebno nastaviti tijekom liječenja kako je prethodno navedeno i 4 tjedna nakon prestanka uzimanja lijeka Leponex, odnosno do hematološkog oporavka (vidjeti „Nizak apsolutni broj neutrofila” u nastavku). Prilikom svake kontrole bolesnika je potrebno podsjetiti da se na prve znakove bilo kakve infekcije, vrućice, upale grla ili simptoma nalik gripi odmah obrati svom liječniku. Ako se pojave simptomi ili znakovi infekcije, potrebno je odmah napraviti diferencijalnu krvnu sliku.

Nizak apsolutni broj neutrofila

Ako tijekom liječenja lijekom Leponex apsolutni broj neutrofila padne između 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) i 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), hematološke pretrage treba ponavljati najmanje dvaput na tjedan dok se ne stabilizira ABN unutar raspona od 1000 – 1500/mm³ (1,0 – 1,5 x 10⁹/l) ili više. Nakon stabilizacije i/ili povlačenja, kontrola ABN-a mora se provoditi jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

Trenutačni prekid liječenja lijekom Leponex je obavezan ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) tijekom liječenja lijekom Leponex. Diferencijalnu krvnu sliku tad je potrebno određivati

H A L M E D

svakodnevno, a bolesnika pomno pratiti glede simptoma nalik gripi ili drugih simptoma koji upućuju na moguću infekciju. Preporučuje se potvrda hematoloških vrijednosti provođenjem dva mjerenja broja stanica u dva uzastopna dana; međutim, primjenu lijeka Leponex potrebno je prekinuti već nakon prve pretrage.

Nakon prekida primjene lijeka Leponex, potrebno je raditi hematološke pretrage dok se ne uspostavi hematološki oporavak.

Bolesnici s benignom etničkom neutropenijom (BEN)

U bolesnika s potvrđenim BEN-om, prilagođeni prag ABN-a za početak ili nastavak primjene klozapina iznosi ABN ≥ 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/l). Ako je ABN između 500 i 999/mm³ (0,5–0,9 × 10⁹/l), kontrole se moraju provoditi dva puta tjedno. Primjenu klozapina treba prekinuti ako ABN padne ispod 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l).

Prekid liječenja zbog hematoloških razloga

Bolesnici u kojih je liječenje lijekom Leponex prekinuto zbog smanjenja ABN-a (vidjeti gore) ne smiju ponovno uzimati Leponex.

Liječnike koji propisuju ovaj lijek potrebno je poticati na čuvanje zapisa krvnih pretraga bolesnika i na poduzimanje potrebnih koraka kako bi spriječili da ovaj bolesnik slučajno ponovno uzme ovaj lijek. U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka, bolesnike treba kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna.

Prekid liječenja zbog drugih razloga

U bolesnika koji su uzimali Leponex dulje od dvije godine bez pojave neutropenije i prekinuli s uzimanjem lijeka zbog uzroka koji nije neutropenija, ne moraju nastaviti s rasporedom kontrola jednom tjedno nego s onim koji je važio prije prekida, bez obzira na to koliko je prekid trajao (tj. godišnje kontrole). U slučaju

potpunog prestanka primjene lijeka, te bolesnike ne treba kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tje^Hdna.^{A L M E D}

Bolesnicima koji su uzimali Leponex između 18 tjedana i 2 godine ili dulje od 2 godine i imali su blagu neutropeniju koja nije dovela do prekida liječenja, ili bolesnicima kojima je liječenje bilo prekinuto tijekom više od 3 dana, ali manje od 4 tjedna, potrebno je kontrolirati apsolutni broj neutrofila svakog tjedna tijekom sljedećih 6 tjedana. Ako se nisu pojavili hematološki poremećaji, prelazi se na kontrole u razmacima ne duljim od 4 tjedna. Ako prekid liječenja lijekom Leponex traje 4 tjedna ili dulje, tijekom sljedećih 18 tjedana liječenja također su potrebne tjedne kontrole i ponovno titriranje doze (vidjeti dio 4.2). U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka te je bolesnike potrebno kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna.

U tablici 3. u nastavku sažeto je prikazana kontrola ABN-a nakon privremenog prekida primjene lijeka Leponex.

Ostale mjere opreza

Eozinofilija

U slučaju eozinofilije preporučuje se prekid primjene lijeka Leponex ako broj eozinofila prelazi 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l), a liječenje može ponovno započeti tek kada broj eozinofila padne ispod 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije, preporučuje se prekid primjene lijeka Leponex ako broj trombocita padne ispod 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Kardiovaskularni poremećaji

Analiza baza podataka o sigurnosti ukazuje da je primjena lijeka Leponex povezana s povećanim rizikom od miokarditisa, osobito, ali ne isključivo, tijekom prva dva mjeseca liječenja. Neki slučajevi miokarditisa su imali smrtni ishod. Perikarditis/perikardijalni izljev i kardiomiopatija su također bili prijavljeni kao

nuspojave pri liječenju lijekom Leponex; ova izvješća su također uključivala smrtne ishode. Na pojavu miokarditisa ili kardiomiopatije treba posumnjati u bolesnika koji imaju trajnu tahikardiju u mirovanju, osobito u prva dva mjeseca liječenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima te druge znakove i simptome srčanog zatajenja (npr. neobjašnjivi umor, dispneju, tahipneju) ili simptome nalik infarktu miokarda. Ostali simptomi koji mogu biti prisutni, uz gore navedene, uključuju simptome nalik gripi. Pri sumnji na miokarditis ili kardiomiopatiju, liječenje lijekom Leponex treba odmah prekinuti te bolesnika odmah uputiti kardiologu.

U bolesnika kojima je dijagnosticirana kardiomiopatija tijekom liječenja lijekom Leponex, postoji mogućnost razvoja inkompetencije mitralnog zaliska. Inkompetencija mitralnog zaliska zabilježena je u slučajevima kardiomiopatije povezane s liječenjem lijekom Leponex. U tim slučajevima inkompetencije mitralnog zaliska zabilježena je ili blaga ili umjerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike s miokarditisom ili kardiomiopatijom uzrokovanim klozapinom ne smije se ponovno liječiti lijekom Leponex.

Infarkt miokarda

Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda koji mogu imati smrtni ishod. U većini tih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane bolesti i mogućih drugih uzroka.

Produljenje QT intervala

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, savjetuje se oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi.

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, potrebno je oprezno postupati kada se propisuje klozapin s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval.

Cerebrovaskularni štetni događaji

Približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih štetnih događaja uočen je u randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u skupini s demencijom uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim skupinama bolesnika. Klozapin se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s čimbenicima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

Budući da Leponex može biti povezan s tromboembolijom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju bolesnika.

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je identificirati sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja lijekom Leponex, te poduzeti preventivne mjere.

Napadaji

Bolesnike koji u anamnezi imaju epilepsiju potrebno je pomno motriti tijekom liječenja lijekom Leponex, jer su bile prijavljene konvulzije povezane s dozom. U tim slučajevima dozu je potrebno sniziti (vidjeti dio 4.2), a ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivima.

Antikolinergični učinci

Leponex ima antikolinergično djelovanje, koje može izazvati nuspojave u čitavom tijelu. Potreban je pažljivi nadzor bolesnika s povećanom prostatom i glaukomom uskog kuta. Vjerojatno zbog svojih antikolinergičnih svojstava, Leponex se povezuje s različitim stupnjevima poremećaja crijevne peristaltike, koji se kreću od konstipacije do crijevne opstrukcije, zastoja stolice, paralitičkog ileusa, apendicitisa, megakolona i infarkta/ishemije crijeva (vidjeti dio 4.8). U rijetkim prilikama su ovi slučajevi imali smrtni ishod. Posebna pažnja je potrebna u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da uzrokuju konstipaciju (osobito one s antikolinergičkim svojstvima kao što su neki antipsihotici, antidepresivi

te antiparkinsonici), u onih koji u anamnezi navode bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat u abdomenu jer to može pogoršati stanje. Od životne je važnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju.

Vrućica

Tijekom liječenja lijekom Leponex može se javiti prolazni porast temperature iznad 38 °C, s najvišom učestalošću unutar prva 3 tjedna liječenja. Ova je vrućica općenito benigna. Katkada može biti povezana s porastom ili padom ABN-a. Bolesnike s vrućicom potrebno je pažljivo pregledati, da bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U slučaju jake vrućice mora se uzeti u obzir mogućnost neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, potrebno je odmah prestati primjenjivati Leponex i poduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Padovi

Leponex može uzrokovati napadaje, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost koji mogu dovesti do pada i posljedičnih lomova i drugih ozljeda. U bolesnika s tim bolestima i stanjima ili koji uzimaju lijekove koji mogu pogoršati te učinke, je, prilikom započinjanja liječenja antipsihoticima ili ponavljajući za bolesnike na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima, potrebno procijeniti ukupni rizik od padova.

Metaboličke promjene

Atipični antipsihotici, što uključuje i Leponex, povezani su s metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju te porast tjelesne težine. Dok atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene, svaki lijek u svojoj skupini ima vlastiti specifičan profil.

Hiperglikemija

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti tijekom liječenja klozapinom prijavljeni su rijetko. Mehanizam ove moguće nuspojave nije utvrđen. Slučajevi teške hiperglikemije s ketoacidozom i hiperosmolarnom komom u bolesnika koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi vrlo rijetko su prijavljeni. Neki od tih slučajeva završili su smrću. Prema podacima o praćenju bolesnika, prestanak primjene klozapina uglavnom je doveo do nestanka poremećaja tolerancije glukoze, a ponovna primjena klozapina je rezultirala ponovnim poremećajem regulacije glikemije. Bolesnike s utvrđenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju liječenje atipičnim antipsihotikom potrebno je redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Bolesnici s čimbenicima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, šećerna bolest u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte na početku liječenja te periodički tijekom liječenja. Bolesnici u kojih se razviju simptomi hiperglikemije tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta primjena atipičnih antipsihotika; međutim, neki bolesnici morali su nastaviti liječenje šećerne bolest unatoč prestanku uzimanja suspektnog lijeka.

Prestanak primjene klozapina potrebno je razmotriti u bolesnika u kojih nije uspjela odgovarajuća regulacija glikemije.

Dislipidemija

U bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, što uključuje i Leponex, bile su uočene nepoželjne promjene razine lipida. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući i početne te naknadne periodičke pretrage lipida u bolesnika koji koriste klozapin.

Porast tjelesne težine

Porast tjelesne težine uočen je uz primjenu atipičnih antipsihotika, što uključuje i Leponex. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

Povratni „rebound” učinak i učinak ustezanja

Prijavljene su reakcije akutnog ustezanja nakon naglog prestanka primjene klozapina, stoga se preporučuje postepeno prekidanje. Ako je nagli prekid liječenja nužan (npr. zbog leukopenije) bolesnika potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće ponovne pojave simptoma psihoze i simptoma uzrokovanih povećanom aktivnošću kolinergičkog sustava, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici sa stabilnim postojećim poremećajima jetre mogu uzimati Leponex, ali uz redovitu kontrolu jetrene funkcije. Testove jetrene funkcije potrebno je obavljati u bolesnika u kojih se tijekom liječenja lijekom Leponex razviju simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ako je povišenje vrijednosti klinički značajno (više od 3 x GGN) ili ako se pojave simptomi žutice, liječenje lijekom Leponex mora se prekinuti. Liječenje se može nastaviti (vidjeti „Ponovno započinjanje liječenja” u dijelu 4.2) tek kad rezultati testova jetrene funkcije budu normalni. U takvim slučajevima, jetrenu funkciju potrebno je pažljivo pratiti nakon ponovnog uvođenja lijeka Leponex.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje bolesnika u dobi od 60 i više godina nižom dozom (vidjeti dio 4.2).

Tijekom liječenja lijekom Leponex može doći do razvoja ortostatske hipotenzije, a zabilježena je i tahikardija koja se pripisuje uzimanju lijeka. Bolesnici u dobi 60 godina i više, pogotovo oni s oštećenom srčanom funkcijom, mogu imati veću sklonost prema ovim nuspojavama.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina mogu isto tako biti osobito osjetljivi na antikolinergične učinke lijeka Leponex, kao što su retencija mokraće i konstipacija.

Povećana smrtnost u starijih osoba s demencijom:

Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja ukazuju su da su stariji bolesnici s demencijom liječeni antipsihoticima izloženi malom povećanju rizika smrti u usporedbi s onima koji nisu liječeni. Nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu stupnja rizika, a razlog povećanog rizika nije poznat.

Leponex nije odobren za liječenje poremećaja ponašanja povezanih s demencijom.

Ovaj lijek sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. sadrži zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži aspartam:

Aspartam je izvor fenilalanina. Može biti štetan za bolesnike koji boluju od fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži boju Sunset yellow FCF (E 110). Može izazvati alergijsku reakciju.

Kontraindikacije kod istodobne primjene

Lijekovi za koje je poznato da imaju znatan potencijal depresije funkcije koštane srži ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Leponex (vidjeti dio 4.3).

Depo antipsihotici dugog djelovanja (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Leponex jer se ne mogu dovoljno brzo ukloniti iz organizma u situacijama kada to može biti potrebno, npr. kod neutropenije (vidjeti dio 4.3).

Alkohol se također ne smije primjenjivati istodobno s lijekom Leponex zbog mogućeg pojačavanja sedativnog učinka.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Leponex može pojačati centralne učinke depresora središnjeg živčanog sustava (SŽS) kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez je potreban na početku liječenja lijekom Leponex u bolesnika koji uzimaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove. U tih je bolesnika moguće povećan rizik cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima može biti dubok i praćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Nije jasno bi li se srčani i/ili respiratorni arest mogao spriječiti prilagodbom doze.

Zbog mogućeg aditivnog učinka, oprez je potreban kod istodobne primjene lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno-depresivnim učinkom.

Zbog svojih anti-α-adrenergičnih svojstava Leponex može smanjiti učinak noradrenalina ili drugih predominantno α-adrenergičnih agensa na povišenje krvnog tlaka, kao i promijeniti učinak adrenalina na tlak.

Istodobna primjena lijekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih izoenzima citokroma P450 može povećati koncentraciju klozapina, te je dozu klozapina potrebno smanjiti kako bi se spriječile nuspojave. Ovo je posebno važno za CYP1A2 inhibitore kao što je kofein (vidjeti niže), perazin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin, te u manjem stupnju sertralin, inhibitori su CYP2D6, i posljedično, manje su vjerojatne farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Isto tako, farmakokinetičke interakcije s inhibitorima CYP3A4 kao što su azolski antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze nisu vjerojatne, iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona te samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva može biti potrebna prilagodba doze klozapina. Budući da je koncentracija klozapina u plazmi povećana uzimanjem kofeina i snižena za oko 50 % nakon razdoblja od 5 dana bez uzimanja kofeina, možda će biti potrebne promjene doziranja klozapina kod promjena navika vezanih uz uzimanje napitaka s kofeinom. U slučaju iznenadnog prestanka pušenja, koncentracija klozapina u plazmi može porasti, čime se povećava vjerojatnost nastanka nuspojava.

Prijavljeni su i slučajevi interakcija između citaloprama i klozapina, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s klozapinom. Priroda ovih interakcija do sada nije potpuno razjašnjena.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da induciraju aktivnost enzima citokroma P450 može sniziti razinu klozapina u plazmi, dovodeći do smanjene djelotvornosti. Tvari poznate po tome što induciraju djelovanje enzima citokroma P450 i za koje su zabilježene interakcije s klozapinom uključuju npr. karbamazepin (ne smije se primijeniti zajedno s klozapinom zbog mijelosupresivnog učinka), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2 kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja razine klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina treba uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim tvarima.

Ostale interakcije

Istodobna primjena litija ili drugih tvari koje djeluju na SŽS može povećati rizik razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Postoje rijetka, ali ozbiljna izvješća o epileptičnim napadajima, uključujući pojavu napadaja u bolesnika koji nemaju epilepsiju, kao i o izoliranim slučajevima delirija kada je Leponex primjenjivan zajedno s valproatnom kiselinom. Ovi učinci su moguća posljedica farmakodinamičke interakcije čiji mehanizam još nije utvrđen.

Istodobno liječenje klozapinom i valproatnom kiselinom može povećati rizik od neutropenije i miokarditisa uzrokovanog klozapinom. Ako je istodobna primjena klozapina i valproatne kiseline neophodna, potrebno je pažljivo praćenje.

Oprez je potreban u bolesnika koji se istodobno liječe tvarima koje su ili inhibitori ili induktori izoenzima citokroma P450. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije s tricikličkim antidepresivima, fenotiazinima i antiaritmicima skupine 1^C za koje je poznato da se vežu na citokrom P450 2D6.

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika, savjetuje se oprez kada se klozapin propisuje uz lijekove za koje je poznato da povećavaju QTc interval, ili uzrokuju neravnotežu elektrolita.

Pregled interakcija lijekova za koje se vjeruje da su najvažnije pri primjeni lijeka Leponex prikazane su u Tablici 4. Popis nije potpun.

Trudnoća

Podaci o primjeni klozapina u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Pri propisivanju lijeka trudnicama potreban je oprez.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući Leponex) tijekom trećeg tromjesječja trudnoće u riziku je od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Zabilježene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, poremećaj disanja i poremećaj hranjenja. Stoga je novorođenčad potrebno pažljivo nadzirati.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazuju da se klozapin izlučuje u mlijeko, a opaženi su i učinci na dojenu mladunčad. Stoga majke koje uzimaju Leponex ne smiju dojiti.

Plodnost

Dostupni podaci o učincima klozapina na plodnost ljudi su ograničeni i nedostatni za konačan zaključak. U mužjaka i ženki štakora klozapin nije utjecao na plodnost kada se primjenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi od 6,4 mg/kg u ljudi ili približno trećini maksimalne dopuštene doze u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi

Povrat normalne menstruacije može se pojaviti kao rezultat prijelaza s drugih antipsihotika na Leponex. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Zbog sposobnosti lijeka Leponex da izazove sedaciju i snizi prag napadaja, treba izbjegavati aktivnosti poput upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, osobito u prvim tjednima liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina se uglavnom može predvidjeti iz njegovih farmakoloških svojstava. Važna iznimka je njegova sklonost izazivanja agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). Zbog tog rizika njegova je primjena strogo ograničena na liječenje shizofrenije koja ne reagira na dosadašnje liječenje te psihoze tijekom Parkinsonove bolesti u slučajevima neuspjeha standardnog liječenja. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio brige o bolesnicima koji uzimaju klozapin, liječnici trebaju biti svjesni drugih rijetkih, ali ozbiljnih nuspojava koje se mogu rano dijagnosticirati samo opreznim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječilo pobol (morbiditet) i smrtnost (mortalitet).

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz iskustava s kliničkim ispitivanjima pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (7,1 do 15,6 %) prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, što uključuje i događaje koji su se opravdano mogli pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Krv i limfni sustav

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik svojstven za liječenje lijekom Leponex. Premda je u pravilu reverzibilna nakon prekida liječenja, agranulocitoza može dovesti do sepse i biti smrtonosna. Zbog toga što je potreban trenutačan prekid liječenja kako bi se spriječio razvoj životno-ugrožavajuće agranulocitoze, praćenje ABN-a je obavezno (vidjeti dio 4.4). U Tablici 5 je navedena procjena incidencije agranulocitoze u pojedinom razdoblju liječenja lijekom Leponex.

1 Podaci iz UK Clozaril Patient Monitoring Service doživotnog registra, iskustva između 1989. i 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbroj osobnih jedinica vremena u kojem su bolesnici iz registra bili izloženi lijeku Leponex prije nego se razvila agranulocitoza. Npr. 100 000 osoba-tjedana može se opaziti u 1000 bolesnika koji su u registru 100 tjedana (100*1000 = 100 000) ili u 200 bolesnika koji su u registru 500 tjedana (200*500 = 100 000) prije pojave agranulocitoze.

Ukupna incidencija agranulocitoze prema iskustvu UK Clozaril Patient Monitoring Service doživotnog registra (0 – 11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78 %. Većina slučajeva (oko 70 %) se pojavljuje u prvih 18 tjedana liječenja.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti tijekom liječenja klozapinom prijavljeni su rijetko. Vrlo rijetko je u bolesnika liječenih lijekom Leponex bez prethodne hiperglikemije u anamnezi bila prijavljena teška hiperglikemija, koja je povremeno dovela do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Razine glukoze su se u većine bolesnika vratile na normalu nakon ukidanja lijeka Leponex, a u nekoliko se slučajeva hiperglikemija vratila nakon ponovnog uvođenja lijeka. Premda je većina bolesnika imala čimbenike rizika za razvoj šećerne bolesti neovisne o inzulinu, hiperglikemija je također zabilježena i u bolesnika u kojih nisu bili poznati čimbenici rizika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji živčanog sustava

Najčešće nuspojave uključuju omamljenost/sedaciju i omaglicu.

Leponex može uzrokovati promjene EEG-a, uključujući pojavu šiljak-val kompleksa. On snižava prag za napadaje vezano uz dozu i može izazvati miokloničke grčeve i generalizirane napadaje. Ovi simptomi se češće pojavljuju uz nagla povećanja doze i u bolesnika koji imaju epilepsiju. U tim slučajevima potrebno je smanjiti dozu i ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivom. Karbamazepin je potrebno izbjegavati zbog njegovog potencijala za depresiju funkcije koštane srži, a za druge antikonvulzivne lijekove treba imati na umu mogućnost farmakokinetičkih interakcija. U bolesnika liječenih lijekom Leponex rijetko je došlo do pojave delirija.

U bolesnika liječenih drugim antipsihotičnim lijekovima vrlo rijetko je prijavljena tardivna diskinezija tijekom liječenja lijekom Leponex. Stanje bolesnika u kojih se razvila tardivna diskinezija uz druge antipsihotike poboljšalo se uz primjenu lijeka Leponex.

Srčani poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope se mogu pojaviti, naročito u prvim tjednima liječenja. Na prevalenciju i težinu hipotenzije utječe brzina i veličina titriranja doze. Pri primjeni lijeka Leponex zabilježen je cirkulatorni kolaps kao rezultat duboke hipotenzije, prvenstveno povezan s agresivnom titracijom, s ozbiljnom posljedicom srčanog ili respiratornog aresta.

Manji broj bolesnika liječenih lijekom Leponex imao je promjene u EKG-u slične onima koje se javljaju i pri liječenju drugim antipsihoticima, uključujući depresiju S-T segmenta te izravnanje, odnosno inverziju T valova, što se vraća na normalu nakon prekida liječenja lijekom Leponex. Klinički značaj ovih promjena nije razjašnjen. Međutim, ove promjene su se javljale u bolesnika s miokarditisom, koji zato moraju biti pod nadzorom.

Zabilježeni su izolirani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izljeva i miokarditisa od kojih su neki završavali smrću. Većina slučajeva miokarditisa se pojavila u prva 2 mjeseca liječenja lijekom Leponex. Kardiomiopatija se uglavnom pojavila kasnije tijekom liječenja.

Eozinofilija je bila prijavljena istodobno uz neke slučajeve miokarditisa (oko 14 %), međutim nije poznato u kolikoj je mjeri eozinofilija pouzdana u predskazivanju karditisa.

Znakovi i simptomi miokarditisa i kardiomiopatije uključuju trajnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u prsima te druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjivi umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Ostali simptomi koji mogu biti prisutni, uz gore navedene, uključuju simptome nalik gripi.

Poznata je pojava iznenadnih, neobjašnjivih smrti među psihijatrijskim bolesnicima koji uzimaju antipsihotike, ali također i među neliječenim psihijatrijskim bolesnicima. Takve smrti su vrlo rijetko prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Leponex.

Krvožilni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolije.

Poremećaji dišnog sustava

Respiratorna depresija ili arest se vrlo rijetko javljaju, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često su prijavljeni konstipacija i hipersalivacija, a mučnina i povraćanje često. Vrlo rijetko je prijavljen ileus (vidjeti dio 4.4). Liječenje lijekom Leponex rijetko se može povezati s disfagijom. Aspiracija hrane može se pojaviti u bolesnika s disfagijom ili kao posljedica predoziranja.

Poremećaji jetre i žuči

Mogu se pojaviti prolazna, asimptomatska povišenja vrijednosti jetrenih enzima i rijetko hepatitis i kolestatska žutica. Vrlo rijetko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Leponex (vidjeti dio 4.4). Rijetko je prijavljen akutni pankreatitis.

Bubrežni poremećaji

Prijavljeni su izolirani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa pri liječenju lijekom Leponex.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko bili su prijavljeni slučajevi prijapizma.

Opći poremećaji

Slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) prijavljeni su u bolesnika koji su primali Leponex, sam i u kombinaciji s litijem ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS.

Bile su prijavljivane reakcije akutnog ustezanja (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava:

U tablici u nastavku (Tablica 6) sažete su nuspojave prikupljene iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja.

Nuspojave su navedene prema učestalosti, uz korištenje sljedeće učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (od

≥ 1/100 do < 1/10), manje često (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Često: Sinkopa, posturalna hipotenzija, hipertenzija

Rijetko: Tromboembolija

Nepoznato: Hipotenzija*, venska tromboembolija

Rijetko: Aspiracija hrane, pneumonija i infekcija donjih dišnih puteva koja može biti smrtonosna, apneja u snu*

Vrlo rijetko: Respiratorna depresija/arest

Nepoznato: Pleuralni izljev*, kongestija nosa*

Vrlo često Konstipacija, hipersalivacija

Često: Mučnina, povraćanje, anoreksija, suha usta

Rijetko: Disfagija

Vrlo rijetko: Opstrukcija crijeva/paralitički ileus/fekalna impakcija, povećanje paratireoidnih žlijezda

Nepoznato: Megakolon*, **, infarkt/ishemija crijeva*,**, nekroza crijeva*,

**, ulkus crijeva*, ** i perforacija crijeva*, **, proljev*, nelagoda u abdomenu/žgaravica/dispepsija*, kolitis*, apendicitis***

Često: Povećanje vrijednosti jetrenih enzima

Rijetko: Pankreatitis, hepatitis, kolestatska žutica

Vrlo rijetko: Fulminantna nekroza jetre

Nepoznato: Steatoza jetre*, nekroza jetre*, hepatotoksičnost*, fibroza jetre*, ciroza jetre*, poremećaji jetre uključujući događaje koji mogu dovesti do po život opasne situacije kao što je oštećenje jetre (jetreno, kolestatsko ili miješano), fatalno zatajenje jetre i transplantacija jetre*.

Vrlo rijetko: Kožne reakcije

Nepoznato Poremećaji pigmentacije*

Nepoznato: Rabdomioliza*, mišićna slabost*, mišićni spazmi*, bol u mišićima*, sistemski lupus eritematosus*

Često: Urinarna retencija, urinarna inkontinencija

Vrlo rijetko: Tubulointersticijski nefritis

Nepoznato: Zatajenje bubrega*, noćna enureza*

Nepoznato Neonatalni sindrom ustezanja (vidjeti dio 4.6)

Vrlo rijetko: Prijapizam

Nepoznato Retrogradna ejakulacija*

Često: Benigna hipertermija, poremećaji u znojenju/regulaciji temperature, vrućica, umor

Vrlo rijetko: Iznenadna neobjašnjiva smrt

Nepoznato: Poliserozitis*

Rijetko: Povišenje CPK

Manje često: Padovi (povezani s napadajima izazvanim klozapinom, somnolencijom, posturalnom hipotenzijom, motornom i senzornom nestabilnošću)*

* Nuspojave izvedene iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet putem spontanih izvješća i slučajeva iz literature.

** Ove nuspojave su ponekad bile smrtonosne.

*** Uključujući perforirani apendicitis

Opis odabranih nuspojava

Hematološka zloćudna bolest

Epidemiološka ispitivanja pokazala su povezanost između klozapina i hematološke zloćudne bolesti ovisnu o kumulativnoj dozi i vremenu. U velikom kohortnom ispitivanju apsolutni rizik od razvijanja zloćudne hematološke bolesti bio je 61 slučaj na 100 000 osoba-godina među bolesnicima liječenim klozapinom naspram 41 slučaj na 100 000 osoba-godina među onima koji su primali druge antipsihotičke lijekove, što odgovara 0,7 % među korisnicima klozapina naspram 0,5 % u drugoj skupini, tijekom praćenja u srednjem trajanju od 12,3 godine. Visoka kumulativna izloženost klozapinu bila je povezana s prilagođenim omjerom izgleda (engl. adjusted odds ratio, aOR) od 3,35 (95 % CI: 2,22 – 5,05) i trajanjem liječenja ≥ 5 godina uz aOR od 2,94 (95 % CI: 2,07 – 4,17). Odnos između kumulativne doze i odgovora je također uočen za limfom, uz aOR od 4,06 (95 % CI: 2,60 – 6,33) pri istom pragu kumulativne doze. Nije poznato u kojoj mjeri hematološko praćenje bolesnika liječenih klozapinom može doprinijeti tim procjenama.

Uočene su vrlo rijetke pojave ventrikularne tahikardije i produljenja QT intervala koje bi mogle biti povezane s torsades de pointes, iako uzročno-posljedična veza s primjenom ovog lijeka nije nedvojbeno potvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučajevima akutnog namjernog ili nenamjernog predoziranja lijekom Leponex, za koje postoje informacije o ishodu, smrtnost se za sada kreće oko 12 %. Većina fatalnih događaja bila je povezana sa zatajenjem srca ili upalom pluća zbog aspiracije, a nastali su s dozama većim od 2000 mg. Postoje izvješća o bolesnicima, koji su se oporavili nakon prekomjerne doze veće od 10 000 mg. Međutim, u nekoliko odraslih osoba, prvenstveno onih koji prethodno nisu bili izloženi lijeku Leponex, uzimanje niske doze od samo

400 mg dovelo je do po život opasnog komatoznog stanja, a u jednom slučaju i do smrti. U mlađe djece uzimanje 50 mg do 200 mg rezultiralo je jakom sedacijom ili komom bez smrtnog ishoda.

Znakovi i simptomi

Omamljenost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućeni vid, termolabilnost, hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, upala pluća uslijed aspiracije, dispneja, respiratorna depresija ili zatajenje.

Liječenje

Za Leponex ne postoje specifični antidoti.

Ispiranje želuca i/ili primjena aktivnog ugljena unutar prvih 6 sati nakon uzimanja lijeka. Nije vjerojatno da će peritonejska dijaliza i hemodijaliza imati učinak. Simptomatska terapija uz kontinuirani nadzor rada srca i disanja, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Potrebno je izbjegavati primjenu adrenalina u liječenju hipotenzije zbog mogućnosti obrnutog učinka adrenalina na krvni tlak.

Potreban je pažljiv nadzor tijekom najmanje 5 dana zbog mogućih zakašnjelih reakcija.