Adempas 2,5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Adempas 2,5 mg
Kronična tromboembolijska plućna hipertenzija (KTEPH)
Adempas je indiciran za liječenje odraslih bolesnika funkcionalnog razreda II do III prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) s
-
inoperabilnim KTEPH-om,
-
perzistentnim ili recidivirajućim KTEPH-om nakon kirurškog liječenja, za poboljšanje tolerancije napora (vidjeti dio 5.1).
Plućna arterijska hipertenzija (PAH)
Odrasli bolesnici
Adempas, kao monoterapija ili u kombinaciji s antagonistima endotelinskih receptora, indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalnog razreda II
do III prema SZO-u za poboljšanje tolerancije napora (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijski bolesnici
Adempas je u kombinaciji s antagonistima endotelinskih receptora indiciran za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do manje od 18 godina s PAH-om funkcionalnog razreda II do III prema SZO-u (vidjeti dio 5.1).
Liječenje smije započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju KTEPH-a ili PAH-a. Doziranje
Početna doza
Preporučena početna doza je 1 mg 3 puta na dan tijekom 2 tjedna. Tablete se moraju uzimati 3 puta na dan u razmaku od približno 6 do 8 sati (vidjeti dio 5.2).
Titracija
Odrasli bolesnici
Dozu se mora povećavati u intervalima od 2 tjedna za 0,5 mg 3 puta na dan do najviše 2,5 mg 3 puta na dan, ako je sistolički krvni tlak ≥ 95 mmHg i bolesnik nema znakove ili simptome hipotenzije. U nekih bolesnika s PAH-om može se postići zadovoljavajući odgovor na liječenje procijenjen testom 6-minutnog hoda (6MWD) pri dozi od 1,5 mg 3 puta na dan (vidjeti dio 5.1). Ako se sistolički krvni tlak snizi na manje od 95 mmHg, dozu se mora održati na istoj razini pod uvjetom da bolesnik ne pokazuje nikakve znakove ili simptome hipotenzije. Ako se u bilo kojem trenutku tijekom faze postupnog povećavanja doze sistolički krvni tlak snizi na manje od 95 mmHg i bolesnik pokazuje znakove ili simptome hipotenzije, trenutnu dozu se mora sniziti za 0,5 mg 3 puta na dan.
Pedijatrijski bolesnici s PAH-om u dobi od 6 do < 18 godina tjelesne težine ≥ 50 kg
Adempas je dostupan u obliku tablete za primjenu u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg. Titracija doze riocigvata provodi se na temelju bolesnikova sistoličkog krvnog tlaka i opće podnošljivosti prema procjeni nadležnog liječnika / zdravstvenog radnika. Ako bolesnik nema znakova niti simptoma hipotenzije, a sistolički krvni tlak je ≥ 90 mmHg u dobnoj skupini od 6 do < 12 godina
ili ≥ 95 mmHg u dobnoj skupini od 12 do < 18 godina, dozu treba postupno povećavati za 0,5 mg u intervalima od 2 tjedna do postizanja maksimalne dnevne doze od 3 puta 2,5 mg.
Ako se sistolički krvni tlak snizi na manje od prethodno navedenih razina, dozu se treba održavati na istoj razini sve dok bolesnik ne pokazuje nikakve znakove ili simptome hipotenzije. Ako se u bilo kojem trenutku tijekom faze postupnog povećavanja doze sistolički krvni tlak snizi na manje od navedenih razina i bolesnik pokazuje znakove ili simptome hipotenzije, trenutnu dozu mora se sniziti za 0,5 mg 3 puta na dan.
Doza održavanja
Uspostavljenu individualnu dozu potrebno je održavati osim ako se jave znakovi i simptomi hipotenzije.
Maksimalna ukupna dnevna doza je 7,5 mg (odnosno 2,5 mg 3 puta na dan) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 50 kg.
Ako se propusti doza, liječenje se mora nastaviti sljedećom dozom prema rasporedu. Ako se lijek ne podnosi, potrebno je razmotriti sniženje doze, u bilo kojem trenutku.
Pedijatrijski bolesnici s PAH-om tjelesne težine manje od 50 kg
Adempas je dostupan u obliku granula za oralnu suspenziju za liječenje pedijatrijskih bolesnika s PAH-om u dobi od najmanje 6 godina i tjelesne težine manje od 50 kg – za daljnje smjernice vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Adempas granule za oralnu suspenziju. Bolesnici se tijekom liječenja mogu prebacivati s tableta na oralnu suspenziju i obrnuto zbog promjena tjelesne težine.
Privremeni prekid liječenja
U slučaju da liječenje treba prekinuti na 3 dana ili dulje, liječenje je potrebno ponovno započeti dozom od 1 mg 3 puta na dan tijekom 2 tjedna pa nastaviti uz titraciju doze kako je opisano gore.
Prelazak između inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) i riocigvata
Najmanje 24 sata prije primjene riocigvata u odraslih i djece mora se prekinuti s primjenom sildenafila.
Najmanje 48 sati prije primjene riocigvata u odraslih i 72 sata prije primjene riocigvata u djece mora se prekinuti s primjenom tadalafila.
Najmanje 24 sata prije primjene inhibitora PDE-5 u odraslih i djece mora se prekinuti s primjenom riocigvata.
Preporučuje se praćenje znakova i simptoma hipotenzije nakon bilo kojeg prijelaza (vidjeti dijelove 4.3, 4.5 i 5.1).
Posebne populacije
Individualna titracija doze na početku liječenja omogućuje prilagodbu doze potrebama bolesnika.
Stariji bolesnici
U starijih bolesnika (u dobi od 65 godina i starijih) postoji povećan rizik od hipotenzije pa je stoga potreban poseban oprez tijekom individualne titracije doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nisu ispitani i stoga je primjena riocigvata u ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da je izloženost ovom lijeku u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) povećana (vidjeti dio 5.2). Potreban je poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.
Nema dostupnih kliničkih podataka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) su ograničeni, a podataka za bolesnike na dijalizi nema. Stoga se ne preporučuje primjena riocigvata u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Pokazalo se da je izloženost ovom lijeku u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od < 80-30 ml/min) povećana (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postoji povećan rizik od hipotenzije pa je stoga potreban poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.
Nema dostupnih kliničkih podataka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s oštećenjem funkcije bubrega.
Bolesnici na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a / P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP)
Istodobna primjena riocigvata s jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazola, itrakonazola) ili inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavira) povećava izloženost riocigvatu (vidjeti dio 4.5). Kada se započinje terapija riocigvatom u bolesnika na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a, razmotrite početnu dozu od
0,5 mg 3 puta na dan, kako bi se smanjio rizik od hipotenzije. Pratite znakove i simptome hipotenzije na početku i tijekom liječenja. U bolesnika na dozama riocigvata višim od ili jednakim 1,0 mg razmotrite snižavanje doze ako bolesnik razvije znakove ili simptome hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Nema dostupnih kliničkih podataka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji istodobno primaju sistemsku terapiju jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost riocigvata nisu ustanovljene u sljedećim pedijatrijskim populacijama:
-
djeca u dobi < 6 godina (vidjeti dio 4.1), zbog pitanja sigurnosti primjene. Neklinički podaci pokazuju neželjene učinke na rast kostiju (vidjeti dio 5.3).
-
djeca s PAH-om u dobi od 6 do < 12 godina sa sistoličkim krvnim tlakom < 90 mmHg na početku liječenja (vidjeti dio 4.3)
-
djeca i adolescenti s PAH-om u dobi od 12 do < 18 godina sa sistoličkim krvnim tlakom <95 mmHg na početku liječenja (vidjeti dio 4.3)
-
djeca i adolescenti s KTEPH-om u dobi < 18 godina (vidjeti dio 4.1).
Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja. Stoga se primjena riocigvata u ovim populacijama ne preporučuje.
Pušači
Aktivnim pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti zbog rizika od slabijeg odgovora. U usporedbi s nepušačima, pušači imaju smanjene koncentracije riocigvata u plazmi. U bolesnika koji puše ili počnu pušiti tijekom liječenja može biti potrebno povisiti dozu na najvišu dnevnu od 2,5 mg 3 puta na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Sniženje doze može biti potrebno kod bolesnika koji prestanu pušiti. Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Hrana
Riocigvat se općenito može uzimati s hranom ili bez nje. Za bolesnike sklone hipotenziji, kao mjera predostrožnosti, ne preporučuje se izmjenjivanje uzimanja riocigvata nakon jela i natašte zbog povišenih vršnih razina riocigvata u plazmi kad se uzme natašte u odnosu na one kad se uzme nakon jela (vidjeti dio 5.2).
Zdrobljene tablete
Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete lijeka Adempas mogu se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašastom hranom neposredno prije peroralne primjene (vidjeti dio 5.2).
-
Istodobna primjena s inhibitorima PDE-5 (kao što su sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Istodobna primjena s nitratima ili donorima dušičnog oksida (kao što je amilnitrit) u bilo kojem obliku, uključujući rekreacijske droge, tzv. „poppers“ (vidjeti dio 4.5).
-
Istodobna primjena s drugim stimulatorima topljive gvanilat-ciklaze.
-
Početak liječenja
-
djece u dobi od 6 do < 12 godina sa sistoličkim krvnim tlakom < 90 mmHg
-
bolesnika u dobi od ≥ 12 godina sa sistoličkim krvnim tlakom < 95 mmHg
-
-
Bolesnici s plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (PH-IIP) (vidjeti dio 5.1).
U plućnoj arterijskoj hipertenziji, ispitivanja s riocigvatom provedena su većinom u idiopatskom ili nasljednom PAH-u i PAH-u povezanom s bolešću vezivnog tkiva. Ne preporučuje se primjena riocigvata u drugim oblicima PAH-a koji nisu ispitani (vidjeti dio 5.1).
U kroničnoj tromboembolijskoj plućnoj hipertenziji, izbor liječenja je plućna endarterektomija jer je to potencijalno kurativna opcija. Prema standardnoj medicinskoj praksi, prije liječenja riocigvatom mora se učiniti stručna procjena o mogućnosti izvođenja operativnog zahvata.
Plućna venookluzivna bolest
Plućni vazodilatatori mogu značajno pogoršati kardiovaskularno stanje bolesnika s plućnom venookluzivnom bolešću (PVOB). Stoga se ne preporučuje primjena riocigvata u takvih bolesnika. Ako nastanu znakovi plućnog edema, potrebno je razmotriti mogućnost povezanosti s PVOB-om i prekinuti liječenje riocigvatom.
Krvarenje u dišnom sustavu
U bolesnika s plućnom hipertenzijom povećana je vjerojatnost krvarenja u dišnom sustavu, osobito u bolesnika koji primaju antikoagulantnu terapiju. Preporučuje se pažljiv nadzor bolesnika koji uzimaju antikoagulanse, sukladno uobičajenoj medicinskoj praksi.
Liječenje riocigvatom može dodatno pojačati rizik od ozbiljnog i smrtonosnog krvarenja u dišnom sustavu, osobito ako su prisutni čimbenici rizika, kao što su nedavne epizode ozbiljne hemoptize uključujući one liječene embolizacijom bronhalnih arterija. Riocigvat je potrebno izbjegavati u bolesnika s ozbiljnom hemoptizom u anamnezi ili onih u kojih je prethodno napravljena embolizacija bronhalnih arterija. U slučaju krvarenja u dišnom sustavu, liječnik koji propisuje lijek mora redovito procjenjivati omjer koristi i rizika od nastavka liječenja.
Ozbiljno krvarenje nastupilo je u 2,4% (12/490) bolesnika koji su uzimali riocigvat u usporedbi s 0/214 bolesnika koji su primali placebo. Ozbiljna hemoptiza nastupila je u 1% (5/490) bolesnika koji su uzimali riocigvat u usporedbi s 0/214 bolesnika koji su primali placebo, uključujući jedan događaj sa smrtnim ishodom. Ozbiljni hemoragijski događaji također su uključivali 2 bolesnice s vaginalnom hemoragijom, 2 bolesnika s krvarenjem na mjestu katetera i po jednog s subduralnim hematomom, hematemezom i intraabdominalnim krvarenjem.
Hipotenzija
Riocigvat ima vazodilatacijska svojstva koja mogu dovesti do sniženja krvnog tlaka. Prije propisivanja riocigvata, liječnici moraju pažljivo razmotriti mogu li vazodilatacijski učinci štetno utjecati na bolesnike s određenim osnovnim bolestima (npr. bolesnike na antihipertenzivnoj terapiji ili s hipotenzijom u mirovanju, hipovolemijom, teškom opstrukcijom izgonskog dijela lijeve klijetke ili poremećajem funkcije autonomnog živčanog sustava).
Riocigvat se ne smije primjenjivati u bolesnika sa sistoličkim krvnim tlakom nižim od 95 mmHg (vidjeti dio 4.3). Bolesnici stariji od 65 godina imaju povećan rizik od hipotenzije. Stoga je potreban oprez kad se riocigvat primjenjuje u ovih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci za odrasle bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) su ograničeni, a podataka za bolesnike na dijalizi nema, pa se stoga riocigvat ne preporučuje u tih bolesnika. Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bili su uključeni u glavna ispitivanja. U tih je bolesnika povećana izloženost riocigvatu (vidjeti dio 5.2). Postoji veći rizik od hipotenzije u ovih bolesnika pa je titraciji doze u pojedinog bolesnika potrebno pristupiti osobito pažljivo.
Oštećenje funkcije jetre
Nema iskustva u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C); riocigvat je kontraindiciran u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički podaci pokazuju da je u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) opažena povećana izloženost riocigvatu (vidjeti dio 5.2). Potreban je poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.
Nema kliničkog iskustva s riocigvatom u bolesnika s povišenim vrijednostima jetrenih aminotransferaza (> 3 x gornje granice normale (GGN)) ili povećanim direktnim bilirubinom (> 2 x GGN) prije početka liječenja; riocigvat se ne preporučuje u ovih bolesnika.
Trudnoća/kontracepcija
Riocigvat je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Stoga bolesnice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Preporučuju se testovi na trudnoću svaki mjesec.
Pušači
U usporedbi s nepušačima, pušači imaju smanjene koncentracije riocigvata u plazmi. U bolesnika koji puše ili počnu pušiti tijekom liječenja može biti potrebna prilagodba doze tijekom liječenja riocigvatom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Adempas sadrži laktozu
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Adempas sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Stoga apsolutni opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Za pedijatrijsku populaciju treba uzeti u obzir podatke o interakcijama u odraslih i upozorenja u dijelu 4.4.
Farmakodinamičke interakcije
Nitrati
U jednom kliničkom ispitivanju najviša doza riocigvata (tablete od 2,5 mg 3 puta na dan) pojačala je učinak na sniženje krvnog tlaka sublingualnog nitroglicerina (0,4 mg) uzetog 4 i 8 sati kasnije. Stoga je istodobna primjena riocigvata s nitratima ili donorima dušičnog oksida (kao što je amilnitrit) u bilo kojem obliku, uključujući rekreacijske droge, tzv. „poppers“, kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori PDE-5
Pretklinička ispitivanja na životinjskim modelima pokazala su aditivni učinak riocigvata u kombinaciji sa sildenafilom ili vardenafilom na sniženje sistemskog krvnog tlaka. Kod viših su doza u nekim slučajevima bili opaženi i više nego aditivni učinci na sistemski krvni tlak.
U jednom eksplorativnom ispitivanju interakcija u 7 bolesnika s PAH-om na stabilnom liječenju sildenafilom (20 mg 3 puta na dan) pokazalo se da jednostruke doze riocigvata (0,5 mg i 1 mg uzastopno) imaju aditivne hemodinamske učinke. Doze iznad 1 mg riocigvata nisu bile ispitane u ovom ispitivanju.
Provedeno je 12-tjedno kombinirano ispitivanje u 18 bolesnika s PAH-om na stabilnom liječenju sildenafilom (20 mg 3 puta na dan) i riocigvatom (1,0 mg do 2,5 mg 3 puta na dan) u usporedbi sa samo sildenafilom. U dugoročnom nastavku ovog ispitivanja (nekontroliranom) istodobna primjena sildenafila i riocigvata dovela je do visoke stope prekida liječenja, pretežno zbog hipotenzije. Nije bilo dokaza da ova kombinacija ima povoljan klinički učinak u ispitivanoj populaciji.
Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE-5 (kao što su sildenafil, tadalafil i vardenafil) je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
RESPITE je bilo nekontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna, kojim se ispitivao prelazak s inhibitora PDE-5 na riocigvat, u 61 odraslog bolesnika s PAH-om na stabilnoj terapiji inhibitorima PDE-5. Svi bolesnici bili su WHO funkcionalna klasa III i njih 82% primilo je osnovnu terapiju antagonistom endotelinskih receptora (ERA). Za prelazak s inhibitora PDE-5 na riocigvat, medijan vremena bez liječenja za sildenafil bio je 1 dan, a za tadalafil 3 dana. Sveukupno, sigurnosni profil opažen u ispitivanju bio je usporediv s onim iz pivotalnih ispitivanja, bez ozbiljnih nuspojava zabilježenih tijekom prijelaznog razdoblja.
Šest bolesnika (10%) imalo je najmanje jedan događaj kliničkog pogoršanja, uključujući 2 smrtna slučaja nevezana uz ispitivani lijek. Promjene u odnosu na početne vrijednosti navode na korisno djelovanje u određenih bolesnika, npr. poboljšanje u 6MWD (+31m), vrijednostima N-terminalnog fragmenta prohormona moždanog natriuretskog peptida (od engl. N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg/ml), postotnoj distribuciji WHO funkcionalne klase I/II/III/IV (2 % / 52 % / 46 % / 0 %) i srčanog indeksa (+ 0,3 l/min/m2).
Stimulatori topljive gvanilat-ciklaze
Istodobna primjena riocigvata s drugim stimulatorima topljive gvanilat-ciklaze je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Varfarin/fenprokumon
Istodobno liječenje riocigvatom i varfarinom nije promijenilo protrombinsko vrijeme inducirano antikoagulansom. Ne očekuje se ni da će istodobna primjena riocigvata s drugim derivatima kumarina (npr. fenprokumonom) promijeniti protrombinsko vrijeme.
Nedostatak farmakokinetičkih interakcija između riocigvata i supstrata CYP2C9 varfarina dokazan je
in vivo.
Acetilsalicilatna kiselina
Riocigvat nije pojačao učinak acetilsalicilatne kiseline na vrijeme krvarenja niti utjecao na agregaciju trombocita u ljudi.
Učinci drugih lijekova na riocigvat
Riocigvat se uglavnom uklanja putem oksidativnog metabolizma posredovanog citokromom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), izravnim izlučivanjem riocigvata u neizmijenjenom obliku putem žuči/stolice i izlučivanjem riocigvata u neizmijenjenom obliku preko bubrega putem glomerularne filtracije.
Istodobna primjena s jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a
Istodobna primjena riocigvata s jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp/BCRP-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir) rezultira izraženim povećanjem izloženosti riocigvatu: istodobna primjena HAART (engl. highly active antiretroviral therapy, HAART) kombinacija dovela je do povećanja srednje vrijednosti AUC-a riocigvata do oko 160% te približno 30%-tnog povećanja srednje vrijednosti Cmax. Sigurnosni
profil opažen u bolesnika s HIV infekcijom koji su uzeli jednokratnu dozu od 0,5 mg riocigvata skupa s različitim kombinacijama anti-HIV lijekova korištenih u HAART-u, općenito je bio usporediv s drugim populacijama bolesnika. Istodobna primjena 400 mg ketokonazola jedanput na dan dovela je do 150%-tnog povećanja (raspon do 370%) srednje vrijednosti AUC-a riocigvata i 46%-tnog povećanja srednje vrijednosti Cmax. Terminalno poluvrijeme povećano je sa 7,3 na 9,2 sata, a ukupni klirens se smanjio s 6,1 na 2,4 l/h.
Procijenite omjer koristi i rizika za svakog bolesnika zasebno prije propisivanja riocigvata u bolesnika na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a i P-gp/BCRP-a.
Kako bi se smanjio rizik od hipotenzije kad se započinje terapija riocigvatom u bolesnika na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a (osobito CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp-a/BCRP-a, razmotrite primjenu smanjene početne doze. Preporučuje se praćenje tih bolesnika na znakove i simptome hipotenzije (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika na stabilnim dozama riocigvata, ne preporučuje se uvođenje jakih inhibitora više putova CYP-a i P-gp/BCRP-a, jer se ne može dati preporuka o doziranju zbog ograničenih podataka. Potrebno je razmotriti druge terapijske opcije.
Istodobna primjena s inhibitorima CYP1A1, UGT1A1 and UGT1A9
Od rekombinantnih izooblika CYP-a ispitivanih in vitro, CYP1A1 najučinkovitije je katalizirao stvaranje glavnog metabolita riocigvata. Ustanovljeno je da je razred inhibitora tirozin kinaze potentan inhibitor CYP1A1, među kojima su erlotinib i gefitinib pokazali najveću inhibicijsku potentnost
in vitro. Stoga bi interakcije između lijekova putem inhibicije CYP1A1 mogle dovesti do povećane izloženosti riocigvatu, osobito u pušača (vidjeti dio 5.2). Jaki inhibitori CYP1A1 moraju se primjenjivati s oprezom.
Inhibitori UDP-glikoziltransferaza (UGT) 1A1 i 1A9 mogu potencijalno povećati izloženost metabolitu riocigvata M1, koji je farmakološki aktivan (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 aktivnosti riocigvata). Kod istodobne primjene ovih tvari slijedite preporuke o titraciji doze (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena s drugim inhibitorima CYP-a i P-gp-a/BCRP-a
Lijekovi koji jako inhibiraju P-gp/BCRP, poput imunosupresiva ciklosporina A, moraju se primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 5.2).
Istodobna primjena s lijekovima koji povisuju pH u želucu
Riocigvat pokazuje smanjenu topljivost u neutralnom pH naspram kiselog medija. Istodobno liječenje lijekovima koji povećavaju pH u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava mogu dovesti do smanjene bioraspoloživosti riocigvata nakon peroralne primjene. Istodobna primjena antacida aluminijevog hidroksida / magnezijevog hidroksida smanjila je srednju vrijednost AUC riocigvata za 34%, a srednju vrijednost Cmax za 56% (vidjeti dio 4.2). Primijenite antacide u razmaku od najmanje 2 sata prije ili 1 sata nakon riocigvata.
Istodobna primjena s induktorima CYP3A4
Bosentan, zabilježen kao umjereni induktor CYP3A4, doveo je do sniženja koncentracije riocigvata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s PAH-om za 27% (vidjeti dijelove 4.1 i 5.1). Kod istodobne primjene s bosentanom slijedite preporuke o titraciji doze (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena riocigvata s jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili gospinom travom) također može dovesti do sniženja koncentracije riocigvata u plazmi. Kod istodobne primjene s jakim induktorima CYP3A4 slijedite preporuke o titraciji doze (vidjeti dio 4.2).
Pušenje
U pušača je izloženost riocigvatu smanjena za 50-60% (vidjeti dio 5.2). Stoga se bolesnicima savjetuje da prestanu pušiti (vidjeti dio 4.2).
Učinci riocigvata na druge lijekove
Riocigvat i njegov glavni metabolit jaki su inhibitori CYP1A1 in vitro i stoga se ne mogu isključiti klinički važne interakcije između istodobno primijenjenih lijekova koji se u značajnoj mjeri uklanjaju biotransformacijom posredovanom CYP1A1, kao što su erlotinib ili granizetron.
Riocigvat i njegov glavni metabolit nisu inhibitori niti induktori glavnih izooblika CYP-a (uključujući CYP3A4) ili transportere (npr. P-gp/BCRP) in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi.
Bolesnice ne smiju zatrudnjeti za vrijeme liječenja riocigvatom (vidjeti dio 4.3). Riocigvat (2,5 mg 3 puta dnevno) nije imao klinički značajan učinak na plazmatsku razinu kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže levonorgestrel i etinilestradiol kada se istodobno primijenio zdravim dobrovoljkama. S obzirom na ovo ispitivanje i na to da riocigvat nije induktor ikojeg značajnog metaboličkog enzima, također se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s drugim hormonskim kontraceptivima.
Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija
Žene i adolescentice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja riocigvatom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni riocigvata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost i prijenos preko posteljice (vidjeti dio 5.3). Stoga je riocigvat kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Preporučuju se testovi na trudnoću svaki mjesec.
Dojenje
Nema dostupnih podataka o primjeni riocigvata u dojilja. Podaci pokazuju da se riocigvat izlučuje u majčino mlijeko kod životinja. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, riocigvat se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja ovim lijekom.
Plodnost
Nisu provedena posebna ispitivanja riocigvata u ljudi da bi se procijenili učinci na plodnost. U ispitivanju reproduktivne toksičnosti na štakorima opažena je smanjena težina testisa, ali nije bilo učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3). Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.
Riocigvat umjereno utječe na sposobnost upravljanja biciklom i vozilima te na sposobnost rada sa strojevima. Zabilježena je omaglica koja može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na ovaj lijek prije upravljanja biciklom i vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost riocigvata u odraslih procijenjena je u ispitivanjima faze III u 650 bolesnika s KTEPH-om i PAH-om koji su primili najmanje jednu dozu riocigvata (vidjeti dio 5.1). Tijekom duljeg praćenja u
nekontroliranim dugotrajnim nastavcima ispitivanja, sigurnosni profil bio je sličan profilu opaženom u placebom kontroliranim ispitivanjima faze III.
Većina nuspojava uzrokovana je opuštanjem stanica glatkih mišića u krvnim žilama ili gastrointestinalnom traktu.
Najčešće zabilježene nuspojave, koje nastaju u ≥ 10% bolesnika liječenih riocigvatom (u dozi do 2,5 mg 3 puta na dan), bile su glavobolja, omaglica, dispepsija, periferni edemi, mučnina, proljev i povraćanje.
U bolesnika s KTEPH-om ili PAH-om liječenih riocigvatom opaženi su ozbiljna hemoptiza i krvarenje u pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Čini se da riocigvat ima sličan sigurnosni profil u bolesnika s KTEPH-om i PAH-om pa su stoga nuspojave utvrđene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju od 12 i 16 tjedana prikazane objedinjenom učestalošću u niže navedenoj tablici (vidjeti tablicu 1).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene uz riocigvat navedene su u sljedećoj tablici prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave zabilježene uz riocigvat u odraslih bolesnika u ispitivanjima faze III (objedinjeni podaci iz ispitivanja CHEST 1 i PATENT 1)
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | Gastroenteritis | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Anemija (uklj. odgovarajuće laboratorijskeparametre) | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica, Glavobolja | ||
| Srčani poremećaji | Palpitacije | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija | ||
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | Hemoptiza,Epistaksa, Kongestija nosa | Plućno krvarenje* | |
| Poremećaji probavnog sustava | Dispepsija, Proljev, Mučnina, Povraćanje | Gastritis, Gastroezofagealna refluksna bolest, Disfagija, Gastrointestinalni i abdominalni bolovi, Konstipacija,Abdominalna distenzija | |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | Periferni edem |
* u dugotrajnim nekontroliranim nastavcima ispitivanja zabilježeno je plućno krvarenje sa smrtnim ishodom
Pedijatrijski bolesnici
Sigurnost riocigvata ispitana je u 24 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 do < 18 godina u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju (PATENT-CHILD) u trajanju od 24 tjedna koje se sastojalo od faze individualne titracije doze počevši od 1 mg (prilagođeno prema tjelesnoj težini) tijekom 8 tjedana i faze održavanja u trajanju do 16 tjedana (vidjeti dio 4.2), nakon čega je slijedila neobavezna faza dugoročnog produžetka ispitivanja. Najčešće nuspojave, uključujući one u fazi dugoročnog produžetka ispitivanja, bile su hipotenzija i glavobolja koje su se pojavile u 4/24 odnosno 2/24 bolesnika.
Sveukupno, podaci o sigurnosti primjene odgovaraju sigurnosnom profilu opaženom u odraslih. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U odraslih je zabilježeno nehotično predoziranje ukupnim dnevnim dozama od 9 do 25 mg riocigvata između 2 i 32 dana. Nuspojave su bile slične onima koje se opažaju pri nižim dozama (vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti standardne potporne mjere prema potrebi. U slučaju naglašene hipotenzije, može biti potrebna aktivna kardiovaskularna potpora.
Budući da se riocigvat u visokom postotku veže za proteine plazme, ne očekuje se da se može ukloniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Adempas 2,5 mg
Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi (antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju), ATK oznaka: C02KX05
Mehanizam djelovanja
Riocigvat je stimulator topljive gvanilat-ciklaze (sGC), enzima u kardiopulmonalnom sustavu i receptora za dušikov oksid (NO). Kad se NO veže za sGC, taj enzim katalizira sintezu signalne molekule cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Unutarstanični cGMP igra važnu ulogu u procesu regulacije koji utječe na tonus krvnih žila, proliferaciju, fibrozu i upalu.
Plućna hipertenzija povezana je s poremećajem funkcije endotela, oštećenom sintezom NO i nedostatnom stimulacijom puta NO-sGC-cGMP.
Riocigvat ima dvojni način djelovanja. Senzibilizira sGC na endogeni NO tako što stabilizira vezu NO-sGC. Riocigvat također izravno stimulira sGC neovisno o NO.
Riocigvat obnavlja put NO-sGC-cGMP i dovodi do povećanog stvaranja cGMP. Farmakodinamički učinci
Riocigvat obnavlja put NO-sGC-cGMP, što rezultira značajnim poboljšanjem plućne vaskularne hemodinamike i poboljšanjem tolerancije fizičke aktivnosti.
Postoji izravan odnos između koncentracije riocigvata u plazmi i hemodinamskih parametara kao što su sistemski i plućni vaskularni otpor, sistolički krvni tlak i srčani minutni volumen.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost u odraslih bolesnika s KTEPH-om
Randomizirano, dvostruko slijepo, multinacionalno, placebom kontrolirano ispitivanje faze III (CHEST-1) bilo je provedeno u 261 odraslih bolesnika s inoperabilnom kroničnom tromboembolijskom plućnom hipertenzijom (KTEPH) (72%) ili perzistentnim ili recidivirajućim KTEPH-om nakon plućne endarterektomije (PEA; 28%). Tijekom prvih 8 tjedana riocigvat je bio titriran svaka 2 tjedna na temelju bolesnikovog sistoličkog krvnog tlaka i znakova ili simptoma hipotenzije do optimalne individualne doze (raspon od 0,5 mg do 2,5 mg 3 puta na dan) koja se onda održavala tijekom daljnjih 8 tjedana. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je promjena prevaljenog puta tijekom 6-minutnog hoda (6MWD) kod posljednjeg posjeta (16. tjedan) u odnosu na početnu vrijednost, prilagođena za placebo.
Na posljednjem posjetu, 6MWD u bolesnika liječenih riocigvatom povećao se za 46 m (95% interval pouzdanosti (CI): 25 m do 67 m; p < 0,0001) u usporedbi s placebom. Rezultati u glavnim podskupinama koje su bile procijenjene bili su sukladni tome (ITT analiza, vidjeti tablicu 2).
Tablica 2: Učinci riocigvata na 6MWD u ispitivanju CHEST-1 na posljednjem posjetu
| Cijela populacija bolesnika | Riocigvat (n=173) | Placebo (n=88) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 342[82] | 356[75] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 39[79] | -6[84] |
| Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI, [p-vrijednost] | 4625 do 67 [< 0,0001] | |
| Populacija bolesnika funkcionalnog razreda III | Riocigvat (n=107) | Placebo (n=60) |
| Početna vrijednost (m)[SD] | 326[81] | 345[73] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 38[75] | -17[95] |
| Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI | 5629 do 83 | |
| Populacija bolesnikafunkcionalnog razreda II | Riocigvat(n=55) | Placebo(n=25) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 387[59] | 386[64] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 45[82] | 20[51] |
| Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI | 25-10 do 61 | |
| Populacija inoperabilnih bolesnika | Riocigvat (n=121) | Placebo (n=68) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 335[83] | 351[75] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 44[84] | -8[88] |
| Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI | 5429 do 79 | |
| Populacija bolesnika s KTEPH-om nakon-PEA | Riocigvat (n=52) | Placebo (n=20) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 360[78] | 374[72] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m) [SD] | 27[68] | 1,8[73] |
| Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI | 27-10 do 63 | |
Poboljšanje kapaciteta podnošenja fizičkog napora bilo je praćeno višestrukim klinički važnim sekundarnim mjerama ishoda. Ovi su nalazi bili sukladni poboljšanjima u dodatnim hemodinamskim parametrima.
Tablica 3: Učinci riocigvata u ispitivanju CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i funkcionalni razred prema SZO-u na posljednjem posjetu
| PVR | Riocigvat (n=151) | Placebo (n=82) |
| Početna vrijednost (dyn·s·cm-5) | 790,7 | 779,3 |
| [SD] | [431,6] | [400,9] |
| Srednja vrijednost promjene od | -225,7 | 23,1 |
| početne vrijednosti (dyn·s·cm-5) | ||
| [SD] | [247,5] | [273,5] |
| Placebom prilagođena razlika | -246,4 | |
| (dyn·s·cm-5) | ||
| 95% CI, [p-vrijednost] | –303,3 do –189,5 [< 0,0001] | |
| NT-proBNP | Riocigvat (n=150) | Placebo (n=73) |
| Početna vrijednost (ng/l) | 1508,3 | 1705,8 |
| [SD] | [2337,8] | [2567,2] |
| Srednja vrijednost promjene od | -290,7 | 76,4 |
| početne vrijednosti (ng/l) [SD] | [1716,9] | [1446,6] |
| Placebom prilagođena razlika (ng/l) | -444,0 | |
| 95% CI, [p-vrijednost] | -843,0 do -45,0 [< 0,0001] | |
| Promjena funkcionalnog razreda prema SZO-u | Riocigvat (n=173) | Placebo (n=87) |
| Poboljšano | 57 (32,9%) | 13 (14,9%) |
| Stabilno | 107 (61,8%) | 68 (78,2%) |
| Pogoršano | 9 (5,2%) | 6 (6,9%) |
| p-vrijednost | 0,0026 | |
PVR=plućna vaskularna rezistencija (od engl. pulmonary vascular resistance)
Učestalost nuspojava koje su dovele do prekida liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (riocigvat individualna titracija doze (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).
Dugotrajno liječenje KTEPH-a
Otvoreni produžetak ispitivanja (CHEST-2) uključio je 237 odraslih bolesnika koji su završili ispitivanje CHEST-1. Na kraju ispitivanja, srednje (SD) ukupno trajanje liječenja bilo je 1285 (709) dana uz medijan trajanja od 1174 dana (raspon od 15 do 3512 dana). Ukupno, 221 bolesnik (93,2%) bio je liječen približno 1 godinu (najmanje 48 tjedana), 205 bolesnika (86,5%) približno 2 godine
(najmanje 96 tjedana) te 142 bolesnika (59,9%) približno 3 godine (najmanje 144 tjedana). Izloženost liječenju bila je sveukupno 834 osoba-godine.
Sigurnosni profil u ispitivanju CHEST-2 bio je sličan onome opaženom u pivotalnim ispitivanjima. Nakon liječenja riocigvatom, srednja vrijednost 6MWD-a poboljšala se u sveukupnoj populaciji za 53 m nakon 12 mjeseci (n=208), 48 m nakon 24 mjeseca (n=182) te 49 m nakon 36 mjeseci (n=117) u odnosu na početne vrijednosti. Poboljšanja u 6MWD-u zadržala su se do kraja ispitivanja.
Tablica 4 pokazuje udio bolesnika* s promjenama funkcionalnog razreda prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji tijekom liječenja riocigvatom u odnosu na početne vrijednosti.
Tablica 4: CHEST-2: Promjene u funkcionalnom razredu prema SZO-u
| Promjene u funkcionalnom razredu prema SZO-a (n (%) bolesnika) | |||
| Trajanje liječenja u CHEST-2 | Poboljšanje | Stabilno | Pogoršanje |
| 1 godina (n=217) | 100 (46%) | 109 (50%) | 6 (3%) |
| 2 godine (n=193) | 76 (39%) | 111 (58%) | 5 (3%) |
| 3 godine (n=128) | 48 (38%) | 65 (51%) | 14 (11%) |
| *Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju do odobrenja i stavljanja lijeka na tržište u njihovim zemljama. | |||
Vjerojatnost preživljenja bila je 97% nakon 1 godine, 93% nakon 2 godine i 89% nakon 3 godine liječenja riocigvatom.
Djelotvornost u odraslih bolesnika s PAH-om
Randomizirano, dvostruko slijepo, multinacionalno, placebom kontrolirano ispitivanje faze III (PATENT-1) bilo je provedeno u 443 odraslih bolesnika s PAH-om (titracija pojedinačne doze riocigvata do 2,5 mg 3 puta na dan: n=254, placebo: n=126, riocigvat titriran do “ograničene” doze do 1,5 mg (krak koji je primao eksplorativnu dozu, bez provedenog statističkog testiranja; n=63).
Bolesnici nisu prethodno primali nikakvo liječenje (50%) ili su prethodno bili liječeni ERA-om (43%) ili analogom prostaciklina (inhalacijski (iloprost), peroralno (beraprost) ili supkutano (treprostinil); 7%) i bio im je dijagnosticiran idiopatski ili nasljedni PAH (63,4%), PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva (25,1%) i kongenitalna srčana bolest (7,9%).
Tijekom prvih 8 tjedana riocigvat je bio titriran svaka 2 tjedna prema bolesnikovom sistoličkom krvnom tlaku i znakovima ili simptomima hipotenzije do optimalne pojedinačne doze (raspon od 0,5 mg do 2,5 mg 3 puta na dan), koja se onda održavala tijekom sljedeća 4 tjedna. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je placebom prilagođena promjena od početne vrijednosti u 6MWD na posljednjem posjetu (12. tjedan).
Na posljednjem posjetu, povećanje 6MWD-a uz individualnu titraciju doze riocigvata (IDT) bilo je 36 m (95% CI: 20 m do 52 m; p < 0,0001) u usporedbi s placebom. U bolesnika koji prethodno nisu
bili liječeni (n=189) poboljšanje je iznosilo 38 m, a kod prethodno liječenih bolesnika (n=191) iznosilo je 36 m (ITT analiza, vidjeti tablicu 5). Daljnja eksplorativna analiza podskupina otkrila je učinak liječenja od 26 m, (95% CI: 5 m do 46 m) u bolesnika prethodno liječenih ERA-ovima (n=167) i učinak liječenja od 101 m (95% CI: 27 m do 176 m) u bolesnika prethodno liječenih analozima prostaciklina (n=27).
Tablica 5: Učinci riocigvata na 6MWD u ispitivanju PATENT-1 na posljednjem posjetu
| Cijela populacija bolesnika | Riocigvat IDT (n=254) | Placebo (n=126) | Riocigvat CT (n=63) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 361[68] | 368[75] | 363[67] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 30[66] | -6[86] | 31[79] |
| Placebu prilagođena razlika (m) 95% CI, [p-vrijednost] | 3620 do 52 [< 0,0001] | ||
| Bolesnici funkcionalnog razreda III | Riocigvat IDT(n=140) | Placebo(n=58) | Riocigvat CT(n=39) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 338[70] | 347[78] | 351[68] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 31[64] | -27[98] | 29[94] |
| Placebom prilagođena razlika (m) 95% CI | 5835 do 81 | ||
| Bolesnici funkcionalnog razreda II | Riocigvat IDT (n=108) | Placebo (n=25) | Riocigvat CT (n=39) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 392[51] | 393[61] | 378[64] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 29[69] | 19[63] | 43[50] |
| Placebom prilagođena razlika (m) 95% CI | 10-11 do 31 | ||
| Populacija bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni | Riocigvat IDT (n=123) | Placebo (n=66) | Riocigvat CT (n=32) |
| Početna vrijednost (m) [SD] | 370[66] | 360[80] | 347[72] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 32[74] | -6[88] | 49[47] |
| Placebom prilagođena razlika (m) 95% CI | 3814 do 62 | ||
| Populacija prethodno liječenih bolesnika | Riocigvat IDT (n=131) | Placebo (n=60) | Riocigvat CT (n=31) |
| Početna vrijednost (m)[SD] | 353[69] | 376[68] | 380[57] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (m)[SD] | 27[58] | -5[83] | 12[100] |
| Placebom prilagođena razlika(m) 95% CI | 3615 do 56 | ||
Poboljšanje kapaciteta podnošenja fizičkog napora bilo je popraćeno dosljednim poboljšanjem većeg broja klinički važnih sekundarnih mjera ishoda. Ovi su nalazi bili sukladni poboljšanjima dodatnih hemodinamskih parametara (vidjeti tablicu 6).
Tablica 6: Učinci riocigvata u ispitivanju PATENT-1 na PVR i NT-proBNP na posljednjem posjetu
| PVR | Riocigvat IDT (n=232) | Placebo (n=107) | Riocigvat CT (n=58) |
| Početna vrijednost (dyn·s·cm-5) | 791 | 834,1 | 847,8 |
| [SD] | [452,6] | [476,7] | [548,2] |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti PVR (dyn·s·cm-5)[SD] | -223[260,1] | -8,9[316,6] | -167,8[320,2] |
| Placebom prilagođena razlika | -225,7 | ||
| (dyn·s·cm-5) | |||
| 95% CI, [p-vrijednost] | -281,4 do -170,1[< 0,0001] | ||
| NT-proBNP | Riocigvat IDT (n=228) | Placebo (n=106) | Riocigvat CT (n=54) |
| Početna vrijednost (ng/l) | 1026,7 | 1228,1 | 1189,7 |
| [SD] | [1799,2] | [1774,9] | [1404,7] |
| Srednja vrijednost promjene od početne | -197,9 | 232,4 | -471,5 |
| vrijednosti (ng/l) [SD] | [1721,3] | [1011,1] | [913,0] |
| Placebom prilagođena razlika (ng/l) | -431,8 | ||
| 95% CI, [p-vrijednost] | -781,5 do -82,1 [< 0,0001] | ||
| Promjena u funkcionalnom razredu prema SZO-u | Riocigvat IDT (n=254) | Placebo (n=125) | Riocigvat CT (n=63) |
| Poboljšano | 53 (20,9%) | 18 (14,4%) | 15 (23,8%) |
| Stabilno | 192 (75,6%) | 89 (71,2%) | 43 (68,3%) |
| Pogoršano | 9 (3,6%) | 18 (14,4%) | 5 (7,9%) |
| p-vrijednost | 0,0033 | ||
U bolesnika liječenih riocigvatom kliničko pogoršanje nastupilo je značajno kasnije naspram bolesnika koji su primali placebo (p=0,0046; stratificirani log-rang test) (vidjeti tablicu 7).
Tablica 7: Učinci riocigvata u ispitivanju PATENT-1 na događaje koji pokazuju kliničko pogoršanje
| Događaji koji pokazuju kliničko pogoršanje | Riocigvat IDT (n=254) | Placebo (n=126) | Riocigvat CT (n=63) |
| Bolesnici s bilo kakvim kliničkimpogoršanjem | 3 (1,2%) | 8 (6,3%) | 2 (3,2%)* |
| smrt | 2 (0,8%) | 3 (2,4%) | 1 (1,6%) |
| hospitalizacije zbog PH | 1 (0,4%) | 4 (3,2%) | 0 |
| smanjenje 6MWD zbog PH | 1 (0,4%) | 2 (1,6%) | 1 (1,6%) |
| uporno pogoršavanje funkcionalnog razreda zbog PH | 0 | 1 (0,8%) | 0 |
| početak novog liječenja PH | 1 (0,4%) | 5 (4,0%) | 1 (1,6%) |
Bolesnici liječeni riocigvatom pokazali su značajno poboljšanje dispneje prema rezultatu na Borg CR 10 (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SD): riocigvat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022).
Učestalost nuspojava koje su dovele do prekida liječenja bila je manja u obje terapijske skupine koje su primale riocigvat nego u placebo skupini (riocigvat IDT 1,0-2,5 mg, 3,1%; riocigvat CT 1,6%; placebo, 7,1%).
Dugotrajno liječenje PAH-a
Otvoreni produžetak ispitivanja (PATENT-2) uključio je 396 odraslih bolesnika koji su dovršili ispitivanje PATENT-1.
U PATENT-2, srednje (SD) ukupno trajanje liječenja (ne uključujući izloženost u ispitivanju PATENT-1) bilo je 1375 (772) dana i medijan trajanja bio je 1331 dana (u rasponu od 1 do 3565
dana). Ukupno, izloženost liječenju bila je približno 1 godinu (najmanje 48 tjedana) za 90% bolesnika, 2 godine (najmanje 96 tjedana) za 85% bolesnika te 3 godine (najmanje 144 tjedana) za 70% bolesnika. Izloženost liječenju bila je ukupno 1491 osoba-godinu.
Sigurnosni profil u ispitivanju PATENT-2 bio je sličan onome opaženom u pivotalnim ispitivanjima. Nakon liječenja riocigvatom, srednja vrijednost 6MWD-a poboljšala se u sveukupnoj populaciji za
50 m nakon 12 mjeseci (n=347), 46 m nakon 24 mjeseca (n=311) te 46 m nakon 36 mjeseci (n=238) u odnosu na početne vrijednosti. Poboljšanje u 6MWD-u zadržalo se do kraja ispitivanja.
Tablica 8 pokazuje udio bolesnika* s promjenama funkcionalnog razreda prema SZO-u tijekom liječenja riocigvatom u odnosu na početne vrijednosti.
Tablica 8: PATENT-2: Promjene u funkcionalnom razredu SZO-a
| Promjene u funkcionalnom razredu SZO-a (n (%) bolesnika) | |||
| Trajanje liječenja u PATENT-2 | Poboljšanje | Stabilno | Pogoršanje |
| 1 godina (n=358) | 116 (32%) | 222 (62%) | 20 (6%) |
| 2 godine (n=321) | 106 (33%) | 189 (59%) | 26 (8%) |
| 3 godine (n=257) | 88 (34%) | 147 (57%) | 22 (9%) |
| *Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju do odobrenja i stavljanja lijeka na tržište u njihovim zemljama. | |||
Vjerojatnost preživljenja bila je 97% nakon 1 godine, 93% nakon 2 godine i 88% nakon 3 godine liječenja riocigvatom.
Djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika s PAH-om
PATENT-CHILD
Sigurnost i podnošljivost primjene riocigvata 3 puta na dan tijekom 24 tjedna procijenjena je u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju u 24 pedijatrijska bolesnika s PAH-om u dobi od 6 do < 18 godina (medijan 9,5 godina). Uključeni su bili samo bolesnici koji su primali stabilne doze ERA (n=15; 62,5%) ili ERA + analog prostaciklina (PCA) (n=9; 37,5%), i oni su nastavili svoje liječenje
PAH-a tijekom ispitivanja. Glavna eksplorativna mjera ishoda za djelotvornost u ovom ispitivanju bio je kapacitet podnošenja fizičkog napora (6MWD).
S obzirom na etiologiju, PAH je bio idiopatski (n=18; 75,0%), perzistentni kongenitalni PAH unatoč zatvaranju šanta (n=4; 16,7%), nasljedni (n=1; 4,2%) i plućna hipertenzija povezana s razvojnim abnormalnostima (n=1; 4,2%). Bile su uključene dvije različite dobne skupine (od ≥ 6 do < 12 godina [n=6] i od ≥ 12 do < 18 godina [n=18]).
Na početku ispitivanja većina je bolesnika imala funkcionalni status II prema SZO-u (n=18; 75%), jedan je bolesnik (4,2%) imao funkcionalni status I prema SZO-u, dok je pet bolesnika (20,8%) imalo funkcionalni status III prema SZO-u. Srednja vrijednost 6MWD-a na početku ispitivanja bila je 442,12 m.
Razdoblje liječenja od 24 tjedna dovršio je 21 bolesnik, dok su se 3 bolesnika povukla iz ispitivanja zbog nuspojava.
U bolesnika u kojih je procjena učinjena na početku ispitivanja i u 24. tjednu:
-
srednja vrijednost promjene 6MWD-a od početne vrijednosti iznosila je +23,01 m (SD 68,8) (n=19)
-
funkcionalni status prema SZO-u ostao je stabilan u usporedbi s onim početnim (n=21)
-
medijan promjene NT-proBNP-a iznosio je -12,05 pg/ml (n=14) Dva su bolesnika bila hospitalizirana zbog desnostranog zatajivanja srca.
Dugoročni podaci prikupljeni su u 21 bolesnika koji je dovršio prva 24 tjedna liječenja u ispitivanju PATENT-CHILD. Svi su bolesnici nastavili primati riocigvat u kombinaciji s ERA ili s ERA + PCA. Srednja vrijednost ukupnog trajanja izloženosti liječenju riocigvatom iznosila je
109,79 ± 80,38 tjedana (do 311,9 tjedana), pri čemu je 37,5% (n=9) bolesnika liječeno najmanje 104 tjedna, a 8,3% (n=2) najmanje 208 tjedana.
U liječenih su bolesnika tijekom faze dugotrajnog produžetka ispitivanja, poboljšanje ili stabilizacija 6MWD bili održani, uz opaženu srednju vrijednost promjene od +5,86 m u 6. mjesecu, -3,43 m
u 12. mjesecu; +28,98 m u 18 mjesecu i -11,80 m u 24. mjesecu u odnosu na početak (prije početka liječenja [PATENT-CHILD]).
Većina bolesnika ostala je stabilna s obzirom na funkcionalni status II prema SZO-u od početka ispitivanja do 24. mjeseca. Kliničko pogoršanje je opaženo u ukupno 8 (33,3%) bolesnika, uključujući i glavnu fazu ispitivanja. Hospitalizacija zbog desnostranog zatajivanja srca zabilježena je u 5 (20,8%) bolesnika. U razdoblju promatranja nije bilo smrtnih slučajeva.
Bolesnici s plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (PH-IIP)
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II (RISE-IIP) u kojem su se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost riocigvata u odraslih bolesnika sa simptomatskom plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (PH-IIP) prekinuto je ranije zbog povećanog rizika od smrtnosti i ozbiljnih nuspojava u bolesnika liječenih riocigvatom i izostanka djelotvornosti. Tijekom osnovne faze više bolesnika koji su dobivali riocigvat je umrlo (11% nasuprot 4%) i imalo ozbiljne nuspojave (37% nasuprot 23%). U dugoročnom produžetku ispitivanja, umrlo je više bolesnika koji su prešli iz skupine s placebom na riocigvat (21%) nego onih koji su nastavili primati riocigvat (3%).
Stoga je riocigvat kontraindiciran u bolesnika s plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (vidjeti dio 4.3.).
Apsorpcija
Odrasli
Riocigvat ima visoku apsolutnu bioraspoloživost (94%). Riocigvat se brzo apsorbira i postiže najveću koncentraciju (Cmax) 1-1,5 sati nakon uzimanja tablete. Uzimanje riocigvata s hranom blago smanjuje njegov AUC, a Cmax je bio smanjen za 35%.
Bioraspoloživost (AUC i Cmax) za riocigvat primijenjen peroralno u obliku zdrobljene tablete pomiješane s vodom ili kašastom hranom usporediva je s bioraspoloživosti pri primjeni cijele tablete (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca su uzimala tabletu ili oralnu suspenziju riocigvata s hranom ili bez hrane. Na modelu populacijske farmakokinetike pokazalo se da se riocigvat nakon peroralne primjene u obliku tablete ili oralne suspenzije u djece apsorbira brzo kao i u odraslih. Nije uočena razlika u brzini apsorpcije niti u opsegu apsorpcije između formulacije tablete i oralne suspenzije.
Distribucija
Odrasli
Vezanje za proteine plazme u odraslih je visoko i iznosi približno 95%, s time da su serumski albumin i alfa 1-kiseli glikoprotein glavne komponente za koje se veže. Volumen distribucije je umjeren i u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 30 l.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka specifično za djecu o vezanju riocigvata za proteine plazme. Volumen u stanju dinamičke ravnoteže (engl. volume at steady-state, Vss) procijenjen na modelu populacijske farmakokinetike u djece (dobi od 6 do < 18 godina) nakon peroralne primjene riocigvata iznosi prosječno 26 l.
Biotransformacija
Odrasli
N-demetilacija, koju kataliziraju CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, glavni je put biotransformacije riocigvata kojim nastaje njegov glavni aktivni metabolit u cirkulaciji, M-1 (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 od riocigvata), koji se dalje metabolizira do farmakološki neaktivnog N-glukuronida.
CYP1A1 katalizira stvaranje glavnog metabolita riocigvata u jetri i plućima, a poznato je da ga induciraju policiklički aromatski ugljikovodici, koji su prisutni, na primjer, u duhanskom dimu.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka specifično za djecu i adolescente mlađe od 18 godina vezano za metabolizam .
Eliminacija
Odrasli
Ukupni riocigvat (ishodišni spoj i metaboliti) izlučuje se putem bubrega (33-45%) i žuči/stolicom (48-59%). Približno 4-19% primijenjene doze bilo je izlučeno kao nepromijenjeni riocigvat putem bubrega. Približno 9-44% primijenjene doze pronađeno je kao nepromijenjeni riocigvat u stolici. Na temelju in vitro podataka, riocigvat i njegov glavni metabolit supstrati su transportnih proteina P-gp (P-glikoproteina) i BCRP (proteina rezistencije karcinoma dojke). Uz sistemski klirens od
približno 3-6 l/sat, riocigvat se može klasificirati kao lijek niskog klirensa. Poluvrijeme eliminacije je približno 7 sati u zdravih dobrovoljaca, a oko 12 sati u bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka specifično za djecu i adolescente mlađe od 18 godina vezano uz ispitivanje masene bilance i metabolizma . Klirens (CL) procijenjen na modelu populacijske farmakokinetike u djece (raspon dobi od 6 do < 18 godina) nakon peroralne primjene riocigvata iznosi prosječno 2,48 l/h. Geometrijska srednja vrijednost poluvijeka (t1/2) procijenjena na modelu populacijske farmakokinetike iznosila je 8,24 sata.
Linearnost
Farmakokinetika riocigvata je linearna od 0,5 do 2,5 mg. Interindividualna varijabilnost (CV) izloženosti riocigvatu (AUC) kod svih doza je približno 60%.
Farmakokinetički profil u djece sličan je onome u odraslih. Posebne populacije
Spol
Farmakokinetički podaci ne pokazuju važne razlike između spolova u izloženosti riocigvatu.
Starija populacija
Stariji bolesnici (u dobi od 65 godina ili stariji) imali su veće koncentracije u plazmi nego mlađi bolesnici, s time da su srednje vrijednosti AUC bile približno 40% veća u starijih, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i bubrežnog klirensa.
Međuetničke razlike
U odraslih, farmakokinetički podaci nisu pokazali važne međuetničke razlike.
Različite kategorije tjelesne težine
U odraslih, farmakokinetički podaci nisu pokazali važne razlike zbog tjelesne težine u izloženosti riocigvatu.
Oštećenje funkcije jetre
U odraslih bolesnika s cirozom (nepušača) i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranog kao Child-Pugh A) srednja vrijednost AUC riocigvata bila je povećana za 35% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, što je unutar normalne intraindividualne varijabilnosti. U bolesnika s cirozom (nepušača) i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranog kao Child-Pugh B), srednja vrijednost AUC riocigvata bila je povećana za 51% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranog kao Child-Pugh C).
Nema dostupnih kliničkih podataka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s oštećenjem funkcije jetre.
Bolesnici s ALT > 3 x GGN i bilirubinom > 2 x GGN nisu bili ispitani (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Općenito su srednje vrijednosti izloženosti riocigvatu normalizirane prema dozi i tjelesnoj težini bile veće u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Odgovarajuće vrijednosti glavnog metabolita bile su veće u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nego u zdravih dobrovoljaca. U nepušača s blagim (klirens kreatinina 80-50 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina < 50-30 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije riocigvata u plazmi (AUC) bile su povećane za 53%, 139% odnosno 54%.
Podaci za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min su ograničeni, dok podataka za bolesnike na dijalizi nema.
Zbog visokog postotka vezanja riocigvata za proteine plazme, ne očekuje se da ga se može ukloniti dijalizom.
Nema dostupnih kliničkih podataka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s oštećenjem funkcije bubrega.
Farmaceutski podaci - Adempas 2,5 mg
Jezgra tablete:
celuloza, mikrokristalična krospovidon (tip B) hipromeloza 5 cP
laktoza hidrat magnezijev stearat natrijev laurilsulfat
Ovojnica tablete:
hidroksipropilceluloza hipromeloza 3 cP
propilenglikol (E 1520) titanijev dioksid (E 171)
željezov oksid, žuti (E 172) (samo u tabletama od 1 mg, 1,5 mg, 2 mg i 2,5 mg) željezov oksid, crveni (E 172) (samo u tabletama od 2 mg i 2,5 mg)
Blister od PP/aluminijske folije.
Veličine pakiranja: 42, 84, 90 ili 294 filmom obloženih tableta Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.