Ongentys 50 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ongentys 50 mg
Ongentys je indiciran kao dodatna terapija uz terapiju kombinacijom levodope / inhibitora DOPA dekarboksilaze (engl. DOPA decarboxylase inhibitor, DDCI) u odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama pri kraju doze koji se ne mogu stabilizirati primjenom te kombinacije.
Doziranje
Preporučena doza je 50 mg opikapona.
Ongentys se treba uzimati jedanput na dan prije spavanja i najmanje jedan sat prije ili nakon uzimanja kombinacije koja sadrži levodopu.
Prilagođavanje doze lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti
Ongentys se primjenjuje kao dodatak liječenju levodopom i pojačava učinak levodope. Stoga je često potrebno prilagoditi doziranje produljenjem razmaka između doziranja ili smanjivanjem količine levodope po dozi tijekom prvih dana ili prvih tjedana nakon započinjanja liječenja opikaponom u skladu s kliničkim stanjem bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se doza propusti, sljedeću dozu potrebno je uzeti prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu kako bi nadoknadio propuštenu.
Posebne populacije bolesnika
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika starije dobi (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez kod primjene u bolesnika u dobi ≥ 85 godina, jer su iskustva s primjenom u populaciji te starosne dobi ograničena.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, jer se opikapon ne izlučuje bubrezima (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (stupanj A prema Child-Pughovoj klasifikaciji).
Klinička iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (stupanj B prema Child-Pughovoj klasifikaciji) su ograničena. Kod primjene u tih bolesnika potreban je oprez i može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Nema kliničkog iskustva s primjenom u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (stupanj C prema Child-Pughovoj klasifikaciji), stoga se opikapon ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene Ongentysa u pedijatrijskoj populaciji s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama.
Način primjene
Peroralna primjena.
Kapsule je potrebno progutati cijele s vodom.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Feokromocitom, paragangliom ili druge neoplazme koje izlučuju katekolamine. Neuroleptički maligni sindrom i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.
Istodobna primjena s inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzinom, tranilciprominom i moklobemidom) osim onih namijenjenih liječenju Parkinsonove bolesti (vidjeti dio 4.5).
Prilagođavanje doze lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti
Ongentys se primjenjuje kao dodatak liječenju levodopom. Stoga je potrebno mjere opreza koje vrijede za levodopu uzeti u obzir i za Ongentys. Opikapon pojačava učinke levodope. Da bi se smanjile dopaminergičke nuspojave povezane s levodopom (npr. diskinezija, halucinacije, mučnina, povraćanje i ortostatska hipotenzija), često je potrebno prilagoditi dnevnu dozu levodope produžujući intervale između doza i/ili smanjujući količinu levodope po dozi unutar prvih dana ili tjedana nakon započinjanja liječenja Ongentysom, već prema kliničkom stanju bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Prekine li se uzimanje Ongentysa potrebno je prilagoditi doziranje ostalih lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti, posebice levodope, kako bi se postigla zadovoljavajuća kontrola simptoma.
Psihijatrijski poremećaji
Bolesnike i osobe koje se o njima brinu potrebno je uputiti da bolesnici koji se liječe agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergicima mogu razviti poremećaje kontrole poriva, uključujući patološko kockanje, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje. Bolesnike je potrebno redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole poriva i preporučuje se revidirati terapiju ako se razviju takvi simptomi.
Ostalo
U ispitivanjima s nitrokatekolskim inhibitorima katekol-O-metiltransferaze (COMT) zabilježen je porast razine jetrenih enzima. U bolesnika kod kojih se javila progresivna anoreksija, astenija i gubitak tjelesne težine u relativno kratkom vremenu potrebno je razmotriti opću provjeru zdravstvenog stanja uključujući i provjeru funkcije jetre.
Pomoćne tvari
Ongentys sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ongentys sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Inhibitori monoaminooksidaze (MAO)
Kombinacija opikapona i inhibitora MAO može imati za posljedicu inhibiciju većine metaboličkih puteva odgovornih za metabolizam katekolamina. Zbog toga je kontraindicirana istodobna primjena opikapona i inhibitora MAO (npr. fenelzina, tranilcipromina i moklobemida), osim onih namijenjenih liječenju Parkinsonove bolesti (vidjeti dio 4.3).
Dopuštena je istodobna primjena opikapona i inhibitora MAO namijenjenih liječenju Parkinsonove bolesti, npr. razagilina (do 1 mg/dan) i selegilina (do 10 mg/dan u formulaciji za peroralnu primjenu ili 1,25 mg/dan u formulaciji za bukalnu apsorpciju).
Nema iskustva s istodobnom primjenom opikapona i MAO-B inhibitora safinamida. Stoga se njihova istodobna primjena mora razmotriti s odgovarajućim oprezom.
Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću COMT-a
Opikapon može interferirati s metabolizmom lijekova koji sadrže katekolnu skupinu a metaboliziraju se pomoću COMT-a, npr. rimiterolom, izoprenalinom, adrenalinom, noradrenalinom, dopaminom, dopeksaminom ili dobutaminom, dovodeći tako do njihovog pojačanog učinka. Savjetuje se pažljivi nadzor bolesnika liječenih opikaponom kada primaju ove lijekove.
Triciklički antidepresivi i inhibitori ponovne pohrane noradrenalina
Iskustva s opikaponom kada se on istodobno primjenjuje s tricikličkim antidepresivima i inhibitorima ponovne pohrane noradrenalina (npr. venlafaksinom, maprotilinom i dezipraminom) su ograničena. Stoga se njihova istodobna primjena mora razmotriti s odgovarajućim oprezom.
Kinidin
Ispitivanje provedeno u zdravih dobrovoljaca pokazalo je da, kada se jednokratna doza od 50 mg opikapona istodobno primjenjivala (unutar jednog sata) s jednokratnom dozom kinidina (600 mg), sistemska izloženost opikaponu smanjila se za 37 % (AUC0-tlast). Stoga je potreban poseban oprez u slučajevima kada se kinidin mora primjenjivati zajedno s opikaponom, jer se njihova istodobna primjena mora izbjegavati.
Supstrati za CYP2C8 i OATP1B1
Opikapon je slabi in vitro inhibitor CYP2C8 i OATP1B1, dok je repaglinid osjetljiv supstrat za CYP2C8 i OATP1B1. Ispitivanje provedeno na zdravim ispitanicima pokazalo je da nije bilo promjene u izloženosti repaglinidu kada se repaglinid primjenjivao nakon višekratne primjene 50 mg opikapona jedanput dnevno.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni opikapona u trudnica ograničeni. Opikapon prolazi kroz placentu u štakora. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Ongentys tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Razine opikapona u mijeku ženki štakora u laktaciji bile su jednake onima u plazmi. Nije poznato izlučuju li se opikapon ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Ongentys.
Plodnost
Učinci opikapona na plodnost u ljudi nisu ispitivani. Ispitivanja opikapona na životinjama ne ukazuju
na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Opikapon udružen s levodopom može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Opikapon, zajedno s levodopom, može uzrokovati omaglicu, simptomatsku ortostazu i somnolenciju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave bili su poremećaji živčanog sustava. Diskinezija je bila najčešća prijavljena nuspojava nastala tijekom primjene lijeka (17,7 %).
Tablični prikaz nuspojava
U tablici u nastavku (Tablica 1) prikazane su sve nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje
često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 – Učestalost nuspojava (MedDRA) u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | oslabljeni apetit, hipertrigliceridemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | neuobičajeni snovi, halucinacije,vidne halucinacije, nesanica | anksioznost, depresija,slušne halucinacije,stanje konfuzije,noćne more, poremećaj spavanja | |
| Poremećaji živčanog sustava | diskinezija | omaglica, glavobolja, somnolencija | disgeuzija, hiperkinezija, sinkopa |
| Poremećaji oka | suho oko | ||
| Poremećaji uha i labirinta | kongestija uha | ||
| Srčani poremećaji | palpitacije | ||
| Krvožilni poremećaji | ortostatska hipotenzija | hipertenzija, hipotenzija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja | ||
| Poremećaji probavnog sustava | konstipacija, suha usta, mučnina, povraćanje | distenzija abdomena, bol u abdomenu, bol ugornjem abdomenu, dispepsija | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | spazmi mišića | trzanje mišića, mišićno-koštana ukočenost, mialgija,bol u ekstremitetima | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | kromaturija,nokturija | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | umor |
| Pretrage | povišena razina kreatin-fosfokinaze u krvi | smanjenje tjelesne težine | |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | pad |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Ongentys 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, ostali dopaminergici, ATK oznaka: N04BX04 Mehanizam djelovanja
Opikapon je periferni, selektivni i reverzibilni inhibitor katekol-O-metiltransferaze (COMT) karakteriziran visokim afinitetom vezivanja (subpikomolarno), što in vivo znači nisku konstantu brzine disocijacije kompleksa i dugo trajanje djelovanja (> 24 h).
U prisutnosti inhibitora DOPA-dekarboksilaze (DDCI), COMT postaje glavni enzim koji metabolizira levodopu, katalizirajući njezinu konverziju u 3-O-metildopu (3-OMD) u mozgu i na periferiji. U bolesnika koji uzimaju levodopu i periferni DDCI, poput karbidope ili benzerazida, opikapon povisuje razinu levodope u plazmi i tako poboljšava klinički odgovor na levodopu.
Farmakodinamički učinci
Nakon primjene 50 mg opikapona u zdravih ispitanika, opikapon je pokazao izrazitu (> 90 %) i dugotrajnu inhibiciju COMT-a (> 24 h).
U stanju dinamičke ravnoteže, 50 mg opikapona značajno je povećalo opseg sistemske izloženosti levodopi, otprilike za 2 puta u usporedbi s placebom nakon jednokratne peroralne primjene 100/25 mg levodope/karbidope ili 100/25 mg levodope/benzerazida primijenjenih 12 sati nakon doze opikapona.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost opikapona pokazana je u dva dvostruko slijepa, placebom i aktivno (samo Ispitivanje 1) kontrolirana ispitivanja faze 3 u 1027 randomiziranih odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih kombinacijom levodopa/DDCI (samom ili u kombinaciji s drugim antiparkinsonicima) i motoričkim fluktuacijama pri kraju doze sve do 15 tjedana. Na probiru, srednja dob bila je slična u svim skupinama u oba ispitivanja, krećući se u rasponu od 61,5 do 65,3 godine. Bolesnici su imali stupanj težine bolesti 1 do 3 (prema modificiranoj ljestvici Hoehn-Yahr) u dijelu dana kad su simptomi bolesti bili dobro kontrolirani lijekovima (engl. ON-time), bili su liječeni s 3 do
8 dnevnih doza levodope/DDCI i imali su prosječno vrijeme slabe kontrole simptoma lijekovima tijekom dana (engl. OFF-time) od najmanje 1,5 sati. U oba ispitivanja 783 bolesnika liječeno je opikaponom u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo. U Ispitivanju 1 liječena su 122 bolesnika opikaponom u dozi od 5 mg i 122 bolesnika entakaponom u dozi od 200 mg (aktivni komparator). Većina bolesnika liječenih u oba ključna ispitivanja bila je liječena formulacijom s trenutnim oslobađanjem levodope/DDCI. Bilo je 60 bolesnika iz kombinirane faze 3 ispitivanja koji su pretežno koristili levodopu s kontroliranim oslobađanjem (tj. > 50 % njihovih formulacija levodope/DDCI), 48 ih je bilo liječeno samo formulacijama levodope s kontroliranim otpuštanjem. Iako nema dokaza da bi na učinkovitost i sigurnost opikapona mogla djelovati primjena pripravaka levodope s kontroliranim oslobađanjem, iskustvo s primjenom tih pripravaka je ograničeno.
Opikapon je pokazao bolju kliničku djelotvornost u usporedbi s placebom tijekom dvostruko slijepog ispitivanja, kako za varijablu primarne djelotvornosti korištene u oba ključna ispitivanja, tj. smanjenje OFF-vremena (Tablica 2), udio respondera (bolesnika s postignutim odgovorom) s obzirom na OFF- vrijeme (npr. ispitanik koji ima smanjenje OFF-vremena od najmanje 1 sata od početne vrijednosti do mjerne točke ishoda) (Tablica 3), tako i za većinu sekundarnih mjera ishoda iz dnevnika pacijenata.
Srednja vrijednost smanjenja apsolutnog OFF-vremena od početnih vrijednosti do mjerne točke ishoda, dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least square, LS), u skupini entakapona iznosila je -78,7 minuta. Razlika u LS srednjoj vrijednosti promjene OFF-vremena između skupine koja je primala entakapon i skupine koja je primala placebo u Ispitivanju 1 iznosila je -30,5 minuta. Razlika u LS srednjoj vrijednosti promjene OFF-vremena između skupine koja je primala opikapon 50 mg i skupine koja je primala entakapon iznosila je -24,8 minuta, te je pokazana neinferiornost opikapona 50 mg prema entakaponu (95 % CI: -61,4; 11,8).
Tablica 2 – Promjena u apsolutnom OFF- i ON-vremenu (u minutama) od početne vrijednosti do mjerne točke ishoda
| Lijek | N | LS srednjavrijednost | 95 % CI | p-vrijednost |
| Ispitivanje 1 | ||||
| Promjena u OFF-vremenu | ||||
| Placebo | 121 | -48,3 | -- | -- |
| OPC 5 mg | 122 | -77,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 119 | -73,2 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 115 | -103,6 | -- | -- |
| OPC 5 mg – Placebo | -- | -29,3 | -65,5; 6,8 | 0,0558 |
| OPC 25 mg – Placebo | -- | -25,0 | -61,5; 11,6 | 0,0902 |
| OPC 50 mg – Placebo | -- | -55,3 | -92,0;-18,6 | 0,0016 |
| Promjena u ukupnom ON-vremenu bez problematičnih diskinezijaa | ||||
| Placebo | 121 | 40,0 | -- | -- |
| OPC 5 mg | 122 | 75,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 119 | 78,6 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 115 | 100,8 | -- | -- |
| OPC 5 mg – Placebo | -- | 35,6 | -2,5; 73,7 | 0,0670 |
| OPC 25 mg – Placebo | -- | 38,6 | 0,2,;77,0 | 0,0489 |
| OPC 50 mg – Placebo | -- | 60,8 | 22,1; 99,6 | 0,0021 |
| Ispitivanje 2 | ||||
| Promjena u OFF-vremenu | ||||
| Placebo | 136 | -54,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 125 | -93,2 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 150 | -107,0 | -- | -- |
| OPC 25 mg – placebo | -- | -38,5 | -77,0; -0,1 | 0,0900 |
| OPC 50 mg – placebo | -- | -52,4 | -89,1; -15,7 | 0,0101 |
| Promjena u ukupnom ON-vremenu bez problematičnih diskinezijaa | ||||
| Placebo | 136 | 37,9 | -- | -- |
| Lijek | N | LS srednjavrijednost | 95 % CI | p-vrijednost |
| OPC 25 mg | 125 | 79,7 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 150 | 77,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg – placebo | -- | 41,8 | 0,7; 82,9 | 0,0839 |
| OPC 50 mg – placebo | -- | 39,7 | 0,5; 78,8 | 0,0852 |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena
metodom najmanjeg kvadrata; N = broj postojećih vrijednosti; OPC = opikapon;
a. ON-vrijeme bez problematičnih diskinezija = ON-vrijeme s neproblematičnim diskinezijama + ON-vrijeme bez diskinezija
Tablica 3 – omjeri respondera s obzirom na OFF-vrijeme u mjernoj točki ishoda
| Tip odgovora | Placebo (N = 121) | Entakapon (N = 122) | OPC 5 mg(N = 122) | OPC 25 mg(N = 119) | OPC 50 mg(N = 115) |
| Ispitivanje 1 | |||||
| Smanjenje OFF-vremena | |||||
| Responderi, n (%) | 55 (45,5) | 66 (54,1) | 64 (52,5) | 66 (55,5) | 75 (65,2) |
| Razlika u odnosu naplacebo | |||||
| p-vrijednost | -- | 0,1845 | 0,2851 | 0,1176 | 0,0036 |
| (95 % CI) | (-0,039; 0,209) | (-0,056; 0,193) | (-0,025; 0,229) | (0,065; 0,316) | |
| Ispitivanje 2 | |||||
| Smanjenje OFF-vremena | |||||
| Responderi, n (%) | 65 (47,8) | NP | NP | 74 (59,2) | 89 (59,3) |
| Razlika u odnosu na placebo | |||||
| p-vrijednost | -- | -- | -- | 0,0506 | 0,0470 |
| (95 % CI) | (0,001; 0,242) | (0,003; 0,232) |
CI = interval pouzdanosti; N = ukupni broj bolesnika; n = broj bolesnika s dostupnim podacima; NP = nije primjenjivo; OPC = opikapon
Napomena: Responder je bolesnik koji je imao smanjenje od najmanje 1 sata u apsolutnom OFF-vremenu
(responder s obzirom na OFF-vrijeme).
Rezultati nastavka otvorenih ispitivanja u trajanju od 1 godine na 862 bolesnika koji su nastavili liječenjem iz dvostruko slijepih ispitivanja (Otvoreno ispitivanje 1 i Otvoreno ispitivanje 2) pokazali su održavanje učinka postignutog tijekom perioda dvostruko slijepih ispitivanja. U otvorenim ispitivanjima svi bolesnici započeli su s uzimanjem doze od 25 mg opikapona u prvom tjednu ispitivanja (7 dana), neovisno o njihovom ranijem liječenju tijekom razdoblja dvostruko slijepog ispitivanja. Ako motoričke fluktuacije na kraju doze nisu bile dovoljno kontrolirane, a podnošenje lijeka je to dopuštalo, doza opikapona mogla se je povećati na 50 mg. Ako su primijećeni neprihvatljivi dopaminergički štetni događaji, bilo je potrebno prilagoditi dozu levodope. Ako to nije bilo dovoljno za kontrolu štetnih događaja, doza opikapona mogla je postepeno biti smanjivana. Za kontrolu ostalih štetnih događaja doza levodope i/ili opikapona mogla se je prilagoditi.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja opikapona u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Parkinsonovom bolesti i motoričkim fluktuacijama (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Opikapon ima nisku apsorpciju (~20 %). Rezultati farmakokinetičkog ispitivanja pokazali su da se opikapon brzo apsorbira uz tmax od 1,0 h do 2,5 h nakon višekratnih primjena opikapona u dozi do 50 mg jedanput na dan.
Distribucija
In vitro ispitivanja s rasponom koncentracije opikapona od 0,3 do 30 µg/ml pokazala su da je vezivanje
14C-opikapona za proteine ljudske plazme visoko (99,9 %) i neovisno o koncentraciji. Na vezivanje 14C-opikapona za proteine plazme nije utjecala prisutnost varfarina, diazepama, digoksina i tolbutamida, a na vezivanje 14C-varfarina, 2-14C-diazepama, 3H-digoksina i 14C-tolbutamida nije utjecala prisutnost opikapona i opikaponsulfata, glavnog metabolita u ljudi.
Nakon peroralne primjene, prividni volumen distribucije opikapona pri dozi od 50 mg iznosio je 29 l, s varijabilnošću među ispitanicima od 36 %.
Biotransformacija
Čini se da je sulfatacija opikapona glavni metabolički put u ljudi, kojim nastaje nedjelatni metabolit opikaponsulfat. Ostali metabolički putevi uključuju glukuronidaciju, metilaciju i redukciju.
Nakon primjene jednokratne doze od 100 mg 14C-opikapona najveće vršne koncentracije u plazmi imali su metaboliti BIA 9-1103 (sulfat) i BIA 9-1104 (metilirani), 67,1 odnosno 20,5 % AUC radioaktivnosti. Drugi metaboliti nisu pronađeni u mjerljivim koncentaracijama u većini uzoraka plazme prikupljenih tijekom kliničkog ispitivanja masene bilance.
Metabolit nastao redukcijom opikapona (za kojeg je utvrđeno da je aktivni metabolit u nekliničkim ispitivanjima) sporedni je metabolit u ljudskoj plazmi i predstavlja manje od 10 % ukupne sistemske izloženosti opikaponu.
U in vitro ispitivanjima na mikrosomima ljudske jetre primijećena je manja inhibicija CYP1A2 i CYP2B6. Sva smanjenja aktivnosti u biti su se događala pri najvišoj koncentraciji opikapona (10 µg/ml).
In vitro ispitivanje pokazalo je da opikapon inhibira aktivnost CYP2C8. Ispitivanje primjene jednokratne doze od 25 mg opikapona pokazalo je prosječni porast stope za 30 % ali ne i opsega izloženosti repaglinidu, supstratu za CYP2C8, kada su se oba lijeka primjenjivala istodobno. Drugo provedeno ispitivanje pokazalo je da u stanju dinamičke ravnoteže opikapon u dozi od 50 mg nije imao utjecaja na sistemsku izloženost repaglinidu.
Opikapon je smanjio aktivnost CYP2C9 kompetitivnim/miješanim modusom inhibicije. Međutim, klinička ispitivanja interakcije provedena s varfarinom nisu pokazala učinak opikapona na farmakodinamiku varfarina, supstrata za CYP2C9.
Eliminacija
U zdravih ispitanika poluvijek eliminacije (t1/2) opikapona, nakon njegove višekratne primjene u dozi
do 50 mg jedanput na dan, iznosio je 0,7 h do 3,2 h.
Nakon višekratne peroralne primjene opikapona, uz doziranjem jedanput na dan u rasponu od 5 do
50 mg, opikaponsulfat je imao dugu terminalnu fazu s vrijednostima poluvijeka eliminacije u rasponu od 94 do 122 h te je, kao posljedicu ovog dugog poluvijeka eliminacije, imao visok omjer akumulacije u plazmi s vrijednostima gotovo do 6,6.
Nakon peroralne primjene, prividni ukupni klirens opikapona iz tijela pri dozi od 50 mg iznosio je
22 l/h, s varijabilnošću među ispitanicima od 45 %.
Nakon primjene jedne peroralne doze 14C-opikapona, glavni put izlučivanja opikapona i njegovih metabolita bio je putem stolice, na što se odnosilo 58,5 % do 76,8 % primijenjene radioaktivnosti (srednja vrijednost 67,2 %). Preostali dio radioaktivnosti izlučio se mokraćom (srednja vrijednost 12,8 %) i izdahnutim zrakom (srednja vrijednost 15,9 %). U mokraći je primarni metabolit bio glukuronid opikapona, dok su nepromijenjeni lijek i ostali metaboliti općenito bili ispod granica mjerljivosti. Uglavnom, može se zaključiti da bubrezi nisu primarni put izlučivanja. Stoga se može pretpostaviti da se opikapon i njegovi metaboliti uglavnom izlučuju stolicom.
Linearnost/nelinearnost
Nakon višekratne primjene opikapona u dozi do 50 mg jedanput na dan, izloženost opikaponu povećavala se proporcionalno dozi.
Transporteri
Učinak transportera na opikapon
In vitro ispitivanja pokazala su da se opikapon ne transportira pomoću OATP1B1, ali se transportira pomoću OATP1B3, a efluks transporteri su P-gp i BCRP. BIA 9-1103, njegov glavni metabolit, transportiran je pomoću OATP1B1 i OATP1B3, a efluks transporter mu je bio BCRP. BIA 9-1103 nije supstrat za efluks transporter P-gp/MDR1.
Učinak opikapona na transportere
U klinički relevantnim koncentracijama ne očekuje se da opikapon inhibira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 i MATE2-K, kako sugeriraju in vitro i in vivo ispitivanja.
Starije osobe (u dobi ≥ 65 godina)
Farmakokinetika opikapona procjenjivana je u starijih ispitanika (u dobi 65 – 78 godina) nakon višekratne primjene doze od 30 mg tijekom 7 dana. Primijećen je porast kako stope tako i opsega sistemske izloženosti u starije populacije, ako se usporedi s mlađom populacijom. Inhibicija aktivnosti S-COMT bila je značajno povećana u starijih ispitanika. Vrijednost ovog učinka ne smatra se klinički značajnom.
Tjelesna težina
Izloženost opikaponu i tjelesna težina u rasponu od 40 do 100 kg međusobno nisu povezane. Oštećenje funkcije jetre
Klinička iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (stupanj B prema Child-Pughovoj klasifikaciji) su ograničena. Farmakokinetika opikapona procjenjivana je u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim kroničnim oštećenjem funkcije jetre nakon primjene jedne doze od 50 mg. Bioraspoloživost opikapona bila je značajno viša u bolesnika s umjerenim kroničnim oštećenjem funkcije jetre, ali pojave koje bi mogle utjecati na sigurnost primjene nisu primjećene.
Međutim, budući da je opikapon predviđen kao dodatak terapiji levodopom, može se razmotriti prilagođavanje doze na temelju mogućeg pojačanog dopaminergičkog odgovora na levodopu i s time povezane podnošljivosti. Nema kliničkog iskustva o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stupanj C prema Child-Pughovoj klasifikaciji) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika opikapona nije izravno procjenjivana u ispitanika s kroničnim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, napravljena je procijena primjene 50 mg opikapona u ispitanika uključenih u oba ispitivanja faze 3 s brzinom glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2 (tj. umjereno oslabljene sposobnosti bubrežne eliminacije), korištenjem objedinjenih podataka za BIA 9-1103 (glavni metabolit opikapona). Razine BIA 9-1103 u plazmi nisu bile promijenjene u bolesnika s kroničnim oštećenjem funkcije bubrega te stoga nema potrebe prilagođavati dozu.
Farmaceutski podaci - Ongentys 50 mg
Sadržaj kapsule
laktoza hidrat
natrijev škroboglikolat, vrsta A kukuruzni škrob, prethodno geliran magnezijev stearat
Ovojnica kapsule
želatina
boja indigo carmine aluminium lake (E 132) eritrozin (E 127)
titanijev dioksid (E 171)
Tinta za označivanje
Ongentys 25 mg tvrde kapsule
šelak propilenglikol
amonijak, koncentrirana otopina
boja indigo carmine aluminium lake (E 132)
Ongentys 50 mg tvrde kapsule
šelak
titanijev dioksid (E 171) propilenglikol
amonijak, koncentrirana otopina simetikon
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Blisteri: Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
Boce od HDPE: Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.
Ongentys 25 mg tvrde kapsule
Bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena (PP) sigurnim za djecu, koje sadrže 10 ili 30 kapsula.
Blisteri OPA/Al/PVC//Al koji sadrže 10 ili 30 kapsula.
Ongentys 50 mg tvrde kapsule
Bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena (PP) sigurnim za djecu, koje sadrže 10, 30 ili 90 kapsula.
Blisteri OPA/Al/PVC//Al koji sadrže 10, 30 ili 90 kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.