Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, inhibitori suprijenosnika

natrija- glukoze 2 (SGLT2), ATK oznaka: A10BK01 Mehanizam djelovanja

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nm), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2. Inhibicija SGLT2 djelovanjem dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnom bubrežnom tubulu, istodobno smanjujući i reapsorpciju natrija, što dovodi do izlučivanja glukoze kroz mokraću i osmotske diureze. Dakle, dapagliflozin povećava isporuku natrija u distalni tubul, što povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni tlak. U kombinaciji s osmotskom diurezom, to dovodi do smanjenja volumnog preopterećenja, sniženja krvnog tlaka te smanjenja predopterećenja i zaopterećenja, što bi moglo imati povoljne učinke na srčano remodeliranje i dijastoličku funkciju te očuvati bubrežnu funkciju. Povoljni srčani i bubrežni učinci dapagliflozina nisu isključivo ovisni o učinku na snižavanje razine glukoze u krvi te nisu ograničeni na bolesnike sa šećernom bolešću, što je dokazano u ispitivanjima DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Drugi učinci uključuju porast vrijednosti hematokrita i smanjenje tjelesne težine.

Dapagliflozin poboljšava razine glukoze u plazmi i natašte i postprandijalno smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze mokraćom. To je izlučivanje glukoze (glikozurički učinak) vidljivo nakon prve doze, kontinuirano traje tijekom 24-satnog doznog intervala i održava se za cijelog trajanja liječenja. Količina glukoze koja se ovim mehanizmom izluči putem bubrega ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i brzini glomerularne filtracije (GFR). Stoga nije izgledno da će u ispitanika s normalnom razinom glukoze u krvi dapagliflozin uzrokovati hipoglikemiju.

Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje neovisno o lučenju inzulina i djelovanju inzulina. U kliničkim ispitivanjima dapagliflozina opaženo je poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA beta-stanica).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubrezima. Dapagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva i > 1400 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, najvažniji prijenosnik u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.

Farmakodinamički učinci

U zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 je nakon primjene dapagliflozina primijećeno povećanje količine glukoze izlučene mokraćom. U ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su tijekom 12 tjedana primali dozu dapagliflozina od 10 mg na dan u mokraću je izlučeno otprilike 70 g glukoze na dan (što odgovara 280 kcal/dan). Znakovi održanog izlučivanja glukoze primijećeni su u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su primali dozu dapagliflozina od 10 mg na dan u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze mokraćom potaknuto dapagliflozinom dovodi i do osmotske diureze i povećanja volumena mokraće u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Povećanje volumena mokraće u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održalo se do

12. tjedna, a volumen se povećao na približno 375 ml/dan. Povećanje volumena mokraće povezano je s blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrija mokraćom koje nije bilo udruženo s promjenama koncentracije natrija u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom također se privremeno povećalo (tijekom 3-7 dana), a bilo je popraćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. tjednu se smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87

do -0,33 mg/dl).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Šećerna bolest tipa 2

Sastavni dijelovi liječenja šećerne bolesti tipa 2 su i poboljšanje regulacije glikemije i smanjenje pobola i smrtnosti od kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti.

Kako bi se utvrdili učinak na glikemiju i sigurnost dapagliflozina, provedeno je četrnaest dvostruko slijepih, randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sa 7056 odraslih ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2; 4737 ispitanika u tim ispitivanjima liječeno je dapagliflozinom. U dvanaest je ispitivanja liječenje trajalo 24 tjedna, 8 je bilo s dugoročnim nastavcima u rasponu od 24 do 80 tjedana (do ukupnog trajanja ispitivanja od 104 tjedna) u jednom ispitivanju je liječenje trajalo 28 tjedana, dok je jedno ispitivanje trajalo 52 tjedna s dugoročnim nastavkom od 52 i 104 tjedna (ukupno trajanje ispitivanja 208 tjedana). Srednje trajanje šećerne bolesti bilo je između 1,4 i 16,9 godina. Pedeset posto (50%) ispitanika imalo je blago oštećenje bubrežne funkcije, a 11% umjereno oštećenje bubrežne funkcije. Među ispitanicima je bilo 51% muškaraca, 84% bijelaca, 8% azijskog podrijetla, 4% crnaca i 4% pripadnika drugih rasnih skupina. Osamdeset i jedan posto (81%) ispitanika imalo je indeks tjelesne mase (ITM) ≥ 27. Nadalje, dva 12-tjedna, placebom kontrolirana ispitivanja su provedena kod bolesnika s nedovoljno dobro reguliranom šećernom bolešću tipa 2 i hipertenzijom.

Kako bi se ocijenio učinak lijeka na kardiovaskularne i bubrežne događaje, provedeno je ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) u kojem se dapagliflozin u dozi od 10 mg uspoređivao s placebom u 17 160 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i utvrđenom kardiovaskularnom bolešću ili bez nje.

Regulacija glikemije Monoterapija

Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna (s dodatnim razdobljem nastavka) kako bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost monoterapije dapagliflozinom u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana. Liječenje dapagliflozinom jedanput na dan rezultiralo je statistički značajnim (p < 0,0001) sniženjem HbA1c u usporedbi s placebom (Tablica 2).

U razdoblju nastavka ispitivanja, sniženje HbA1c održalo se do 102. tjedna (prilagođena srednja promjena od početne vrijednosti iznosila je -0,61% kod primjene 10 mg dapagliflozina, a -0,17% kod placeba).

Tablica 2. Rezultati placebom kontroliranog ispitivanja dapagliflozina kao monoterapije nakon

24 tjedna (LOCF^a)

a LOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane glikemije u ispitanika kojima je ona primijenjena) (Last observation carried forward)

b Svi randomizirani ispitanici koji su tijekom kratkoročnog dvostruko slijepog razdoblja uzeli barem jednu dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju

c Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

* p-vrijednost < 0,0001 naspram placeba

§ Nije procijenjena statistička značajnost zbog postupka sekvencijalnog testiranja za sekundarne mjere ishoda

Dodatna terapija (kombinirano liječenje)

U 52-tjednom ispitivanju neinferiornosti, kontroliranom aktivnim lijekom (s nastavcima od 52, odnosno 104 tjedna), dapagliflozin se ocjenjivao pridodan metforminu u usporedbi sa sulfonilurejom pridodanom metforminu u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana

(HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali podjednako prosječno smanjenje HbA1c u odnosu na početnu vrijednost do 52. tjedna u usporedbi s glipizidom, čime je dokazana neinferiornost

(Tablica 3). U 104. tjednu, prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost HbA1c je bila -0,32% za dapagliflozin i -0,14% za glipizid. U 208. tjednu, prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -0,10% za dapagliflozin te 0,20% za glipizid. Barem jednu epizodu hipoglikemije imao je značajno manji udio ispitanika u skupini liječenoj dapagliflozinom (3,5% tijekom 52 tjedna, 4,3% tijekom 104 tjedna i 5,0% tijekom

208 tjedana), nego u skupini koja je primala glipizid (40,8% tijekom 52 tjedna, 47% tijekom 104 tjedna i 50,0% tijekom 208 tjedana). Udio ispitanika koji su ostali u ispitivanju u 104. i

208. tjednu je bio 56,2% odnosno 39,7% u skupini liječenoj dapagliflozinom i 50,0% odnosno 34,6% u skupini liječenoj glipizidom.

Tablica 3. Rezultati ispitivanja kontroliranog aktivnim lijekom u kojem su se uspoređivali dapagliflozin i glipizid pridodani metforminu nakon 52 tjedna (LOCF^a)

a LOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (Last observation carried forward)

b Randomizirani i liječeni ispitanici kod kojih je izmjerena djelotvornost na početku liječenja i barem jednom nakon početka liječenja

c Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

d Neinferiornost u odnosu na glipizid + metformin

* p-vrijednost < 0,0001

Dapagliflozin pridodan liječenju metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilurejom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili inzulinom doveo je do statistički značajnog sniženja HbA1c u 24 tjedna u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; Tablice 4, 5 i 6).

Sniženja HbA1c primijećena u 24. tjednu održala su se u ispitivanjima lijeka kao dodatka u kombiniranom liječenju (glimepiridom i inzulinom) tijekom 48 tjedana (glimepirid) te do 104. tjedna (inzulin). U 48. tjednu, kada su bili dodani sitagliptinu (sa ili bez metformina), prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dapagliflozin 10 mg je bila -0,30%, a za placebo 0,38%. U ispitivanju lijeka kao dodatka liječenju metforminom sniženja HbA1c održala su se do 102. tjedna (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dozu dapagliflozina od 10 mg iznosila je -0,78%, a za placebo 0,02%). U 104. tjednu za inzulin (sa ili bez dodatnih oralnih lijekova za sniženje glukoze), HbA1c je smanjen te je prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dapagliflozin 10 mg iznosila -0,71%, a za placebo -0,06%. U 48. i 104. tjednu, doza inzulina je ostala stabilna u usporedbi s početnom vrijednošću od kod ispitanika liječenih dapagliflozinom 10 mg (prosječna doza 76 IU/dan). U grupi koja je primala placebo, u 48. tjednu primijećeno je srednje povećanje od 10,5 IU/dan od početne vrijednosti (srednja vrijednost prosječne doze 84 IU/dan), a 104. tjednu primijećeno je srednje povećanje od 18,3 IU/dan od početne vrijednosti

(srednja vrijednost prosječne doze 92 IU/dan). Udio ispitanika koji su ostali u ispitivanju u 104. tjednu je bio 72,4% za grupu liječenu dapagliflozinom 10 mg i 54,8% za grupu koja je primala placebo.

Tablica 4. Rezultati placebom kontroliranih ispitivanja dapagliflozina kao dodatka u kombiniranom liječenju metforminom, ili sitagliptinom (sa ili bez metformina) u trajanju od 24 tjedna (LOCF^a)

1 Metformin ≥ 1500 mg/dan;

2 Sitagliptin 100 mg/dan

a LOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane glikemije u ispitanika kojima je ona primijenjena) (Last observation carried forward)

b Svi randomizirani ispitanici koji su tijekom kratkoročnog dvostruko slijepog razdoblja uzeli barem jednu dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju

c Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

* p-vrijednost < 0.0001 u odnosu na placebo + peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

** p-vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

Tablica 5. Rezultati placebom kontroliranog ispitivanja dapagliflozina u kombinaciji sa sulfonilurejom (glimepiridom) ili metforminom i sulfonilurejom u trajanju od 24 tjedna

1 glimepirid 4 mg/dan;

2 Metformin (s trenutnim ili produljenim oslobađanjem) ≥ 1500 mg/dan plus maksimalna podnošljiva doza sulfonilureje, koja mora iznositi barem pola maksimalne doze, najmanje 8 tjedana prije uključivanja u studiju.

a Randomizirani i liječeni bolesnici kod kojih je mjerena djelotvornost pri početnoj vrijednosti te barem još jednom nakon početne vrijednosti.

b Stupci 1 i 2, HbA1c je analiziran koristeći LOCF (vidjeti opasku d); Stupci 3 i 4, HbA1c je analiziran koristeći LRM (vidjeti opasku e)

c Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

d LOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane glikemije u ispitanika kojima je ona primijenjena) (Last observation carried forward)

e LRM: Longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja (Longitudinal repeated measures analysis)

* p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

Tablica 6. Rezultati placebom kontroliranog ispitivanja dapagliflozina u kombinaciji s inzulinom (samostalno ili s peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze) nakon 24 tjedna (LOCF^a)

a LOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije ili na dan prvog povećanja doze inzulina, ako je potrebno) (Last observation carried forward)

b Svi randomizirani bolesnici koji su tijekom kratkoročnog dvostruko slijepog razdoblja uzeli barem jednu dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju

c Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost i prisutnost peroralnih lijekova za snižavanje razine glukoze

* p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + inzulin ± peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

** p-vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + inzulin ± peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

1 Povećanje doze inzulina (uključujući kratkodjelujući, srednjedugodjelujući i bazalni inzulin) bilo je dopušteno samo ako su ispitanici zadovoljili unaprijed utvrđene kriterije za FPG (glukoza u plazmi natašte).

2 Pedeset posto ispitanika je na početku liječenja primalo inzulin; 50% ih je uz inzulin je primalo 1 ili 2 oralna lijeka za snižavanje razine glukoze: u potonjoj je skupini 80% ispitanika primalo samo metformin, 12% metformin i sulfonilureju, a ostali su primali druge oralne lijekove za snižavanje razine glukoze.

U kombinaciji sa metforminom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Ukupno 1236 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 koja nije dovoljno dobro kontrolirana (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%) i koji prethodno nisu bili liječeni, sudjelovalo je u dva ispitivanja

kontrolirana aktivnim lijekom u trajanju od 24 tjedna kako bi se ocjenila djelotvornost i sigurnost dapaglifglozina (5 mg ili 10 mg) u kombinaciji s metforminom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni u usporedbi s terapijom s pojedinačnim komponentama.

Liječenje dapagliflozinom od 10 mg u kombinaciji s metforminom (do 2000 mg po danu) pružilo je značajno poboljšanje u HbA1c u usporedbi sa pojedinačnim komponentama (tablica 7), i dovelo do većeg smanjenja glukoze u plazmi natašte (u usporedbi sa pojedinačnim komponentama) i tjelesne težine (u usporedbi sa metforminom).

Tablica 7. Rezultati nakon 24 tjedna (LOCF^a) u aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju kombiniranog liječenja dapagliflozinom i metforminom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

a LOCF: Prijenos zadnjih zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije u ispitanika kojima je primijenjena takva terapija) (Last observation carried forward)

b Svi randomizirani ispitanici koji su tijekom kratkoročnog dvostruko slijepog razdoblja uzeli barem jednu dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju

c Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu.

* p-vrijednost < 0,0001

Kombinirano liječenje sa eksenatidom s produljenim oslobađanjem

U dvostruko slijepom ispitivanju, kontroliranom aktivnim komparatorom u trajanju od 28 tjedana, kombinacija dapagliflozina i eksenatida s produljenim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) uspoređena je sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem u ispitanika s neodgovarajućom kontrolom glikemije kod liječenja samo metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve liječene skupine imale su smanjenje HbA1c u usporedbi sa početnom vrijednosti.

Kombinirano liječenje u skupini sa dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem pokazalo je superiorno smanjenje HbA1c od početne vrijednosti u usporedbi sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem (tablica 8).

Tablica 8. Rezultati 28-tjednog ispitivanja dapagliflozina i eksenatida s produljenim oslobađanjem u usporedbi sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom (analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja)

N=broj bolesnika, CI=interval pouzdanosti.

a Prilagođena srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. Least Squares Means) i razlika među liječenim skupinama u promjeni od početnih vrijednosti u 28. tjednu dobiveni su koristeći mješoviti model sa

ponovljenim mjerenjima (engl. mixed model with repeated measures), uključujući liječenje, regiju, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), tjedan, i interakciju liječenja po tjednima kao fiksne faktore i početnu vrijednost kao kovarijancu.

^* p < 0,001, ^**p < 0,01.

P-vrijednosti su sve p-vrijednosti prilagođene za multiplicitet.

Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane glikemije i nakon preranog prekida primjene ispitivanog lijeka.

Glukoza u plazmi natašte

Liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg u monoterapiji ili kao dodatak u kombiniranom liječenju metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilurejom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili inzulinom dovelo je do statistički značajnih smanjenja vrijednosti glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) u usporedbi s placebom (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Ovaj je učinak primijećen u prvom tjednu liječenja, a održao se u ispitivanjima nastavljenima do 104. tjedna.

Kombinirano liječenje dapagliflozinom 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajno povećanim smanjenjem glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) u

28. tjednu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u usporedbi sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za sami dapagliflozin (p < 0,001) i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za sami eksenatid (p < 0,001).

U posebnom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću koji su imali eGFR ≥ 45 do

< 60 ml/min/1,73 m², liječenje dapagliflozinom pokazalo je smanjenje razine glukoze u plazmi natašte u tjednu 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) u usporedbi sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) kod bolesnika koji su primili placebo (p=0,001).

Vrijednosti glukoze postprandijalno

Liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatak glimepiridu dovelo je do statistički značajnog smanjenja razine glukoze 2 sata nakon obroka u 24 tjedna koje se je održalo do tjedna 48. Liječenje dapagliflozinom 10 mg kao dodatkom sitagliptinu (sa ili bez metformina) dovelo je do smanjenja razine glukoze 2 sata nakon obroka u 24 tjedna koje se je održalo do tjedna 48. Kombinirano liječenje dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajno većim smanjenjem razine glukoze 2 sata nakon obroka u 28. tjednu u usporedbi s jednim i drugim lijekom zasebno.

Tjelesna težina

Dapagliflozin u dozi od 10 mg kao dodatak liječenju metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilurejom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili inzulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja tjelesne težine u 24 tjedna (p < 0,0001, Tablice 4 i 5). Ovi učinci su održani u dugoročnim ispitivanjima. U 48. tjednu, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u usporedbi s placebom je bila -2,22 kg. U 102. tjednu, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u usporedbi s placebom je bila -2,14 kg, dok je razlika za dapagliflozin kao dodatak inzulinu u usporedbi s placebom bila -2,88 kg.

Kao dodatak terapiji metforminu u ispitivanju neinferiornosti kontroliranom aktivnim lijekom, dapagliflozin je u usporedbi s glipizidom doveo do statistički značajnog smanjenja tjelesne težine od -4,65 kg u 52. tjednu (p < 0,0001, Tablica 3) koja je održana u 104. i 208. tjednu (-5,06 kg odnosno -4,38 kg). Kombinacija dapagliflozina od 10 mg i eksenatida sa produljenim oslobađanjem pokazala je značajno veće smanjenje tjelesne težine u usporedbi s jednim i drugim lijekom zasebno (Tablica 8.).

U 24-tjednom ispitivanju sa 182 ispitanika sa šećernom bolešću čiji je tjelesni sastav ocijenjen uz pomoć dvoenergetske rendgenske apsorpciometrije (DXA) pokazalo se da kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u usporedbi s placebom i metforminom dolazi do smanjenja tjelesne težine i mase masnog tkiva izmjerenog primjenom DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva i gubitka tekućine. U podispitivanju u kojem je primijenjeno oslikavanje magnetskom rezonancom liječenje dapagliflozinom i metforminom dovelo je do smanjenja brojčane vrijednosti visceralnog masnog tkiva u usporedbi s liječenjem placebom i metforminom.

Krvni tlak

U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom kontroliranih ispitivanja, u

24. tjednu se kao posljedica primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg sistolički krvni tlak u odnosu na početnu vrijednost promijenio za -3,7 mmHg, a dijastolički za -1,8 mmHg, dok je kod primjene placeba ta promjena iznosila -0,5 mmHg za sistolički i -0,5 mmHg za dijastolički krvni tlak. Slična smanjenja primijećena su do 104. tjedna.

Kombinirano liječenje dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajno većim smanjenjem sistoličkog krvnog tlaka u 28. tjednu (-4,3 mmHg) u usporedbi sa samim dapagliflozinom (-1,8 mmHg, p < 0,05) i sa samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem (-1,2 mmHg, p < 0,01).

U dva 12-tjedna, placebom kontrolirana ispitivanja ukupno su 1062 bolesnika s nedovoljno dobro reguliranom šećernom bolešću tipa 2 i hipertenzijom (unatoč postojećoj stabilnoj terapiji

ACE- inhibitorom ili blokatorom angiotenzinskih receptora u jednom ispitivanju, odnosno

ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzinskih receptora uz još jedan dodatni antihipertenziv u drugom ispitivanju) liječena dapagliflozinom u dozi od 10 mg ili placebom. U 12. tjednu u oba ispitivanja, dapagliflozin u dozi od 10 mg plus uobičajena antidijabetička terapija doveli su do poboljšanja vrijednosti HbA1c za prosječno 3,1 te snizili za placebo korigiran sistolički krvni tlak za prosječno 4,3 mmHg.

U posebnom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću koji su imali eGFR ≥ 45 do

< 60 ml/min/1,73 m², liječenje dapagliflozinom pokazalo je smanjenje krvnog tlaka u sjedećem položaju u tjednu 24: -4,8 mmHg u usporedbi sa -1,7 mmHg kod bolesnika koji su primili placebo (p < 0,05).

Regulacija glikemije u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije KBB stadija 3A (eGFR

≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)

Djelotvornost dapagliflozina ispitana je u posebnom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² sa nedovoljnom regulacijom glikemije uz standardnu terapiju. Liječenje sa dapagliflozinom dovelo je do smanjenja razine HbA1c i tjelesne težine u usporedbi sa bolesnicima koji su primali placebo (Tablica 9).

Tablica 9. Rezultati nakon 24. tjedna u placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²

a Metformin ili metforminklorid bili su dio uobičajene terapije u 69,4% odnosno 64,0% bolesnika u skupini liječenoj dapagliflozinom odnosno skupini koja je primala placebo.

b Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

c Izvedeno iz vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata prilagođene za početnu vrijednost

* p < 0,001

Bolesnici s početnom HbA1c ≥ 9%

U unaprijed specificiranoj analizi ispitanika s početnom HbA1c ≥ 9% liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovelo je do statistički značajnog sniženja HbA1c u 24. tjednu kad je lijek primijenjen u monoterapiji (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -2,04% za dapagliflozin u

dozi od 10 mg i 0,19% za placebo) i kao dodatak liječenju metforminom (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -1,32% za dapagliflozin i -0,53% za placebo).

Kardiovaskularni i bubrežni ishodi

Ispitivanje DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno kako bi se utvrdio učinak dapagliflozina u usporedbi s placebom na kardiovaskularne ishode kada se primjenjuju kao dodatak trenutnoj osnovnoj terapiji. Svi su bolesnici imali šećernu bolest tipa 2 i najmanje dva dodatna faktora kardiovaskularnog rizika (dob ≥ 55 godina kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena te jedan ili više od sljedećih faktora: dislipidemija, hipertenzija ili trenutna konzumacija duhana) ili utvrđenu kardiovaskularnu bolest.

Od 17 160 randomiziranih bolesnika, njih 6974 (40,6%) imalo je utvrđenu kardiovaskularnu bolest,

dok njih 10 186 (59,4%) nije imalo utvrđenu kardiovaskularnu bolest. 8582 bolesnika randomizirana su za primanje dapagliflozina u dozi od 10 mg, a njih 8578 za primanje placeba. Bolesnici su praćeni tijekom medijana od 4,2 godine.

Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije iznosila je 63,9 godina, a 37,4% bolesnika bilo je ženskog spola. Ukupno je 22,4% bolesnika imalo šećernu bolest ≤ 5 godina, a srednje trajanje šećerne bolesti bilo je 11,9 godina. Srednja vrijednost HbA1c iznosila je 8,3%, a srednja vrijednost ITM-a 32,1 kg/m².

Na početku ispitivanja 10,0% bolesnika imalo je zatajenje srca u anamnezi. Srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4% bolesnika imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a njih 30,3% imalo je mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju (omjer albumina i kreatinina u mokraći ≥ 30 i

≤ 300 mg/g odnosno > 300 mg/g).

Većina je bolesnika (98%) na početku ispitivanja uzimala jedan ili više antidijabetika, uključujući metformin (82%), inzulin (41%) i sulfonilureju (43%).

Primarne mjere ishoda bile su vrijeme do prvog nastupa velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE), koji je uključivao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar, te vrijeme do prve hospitalizacije zbog zatajenja srca ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarne mjere ishoda bile su objedinjena mjera bubrežnih ishoda i smrt zbog bilo kojeg uzroka.

Veliki kardiovaskularni štetni događaji

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao se neinferiornim placebu s obzirom na objedinjenu mjeru ishoda koja je uključivala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar (jednostrani p < 0,001).

Zatajenje srca ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao se superiornim placebu u sprječavanju hospitalizacije zbog zatajenja srca i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka kao objedinjene mjere ishoda (Slika 1). Razlika u učinku liječenja prvenstveno proizlazi iz razlike u hospitalizacijama zbog zatajenja srca, dok u stopi smrti zbog kardiovaskularnih uzroka nije bilo razlike (Slika 2).

Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo opažena je i u bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću i u onih bez nje, kao i u bolesnika sa zatajenjem srca na početku ispitivanja i u onih bez njega, te je bila dosljedna u svim ključnim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine prema dobi, spolu, bubrežnoj funkciji (eGFR) i regiji.

Dapagliflozin u odnosu na placebo HR (95% CI):

0.83 (0.73, 0.95)

Liječena skupina

Mjeseci od randomizacije

Bolesnici pod rizikom

Dapagliflozin:

Placebo:

Dapagliflozin

Placebo

Bolesnici s događajima (%)

Slika 1: Vrijeme do prvog nastupa hospitalizacije zbog zatajenja srca ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka

Bolesnici pod rizikom odnose se na broj bolesnika kod kojih je postojao rizik na početku razdoblja. HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti.

Rezultati za primarne i sekundarne mjere ishoda prikazani su na Slici 2. Superiornost dapagliflozina u odnosu na placebo nije dokazana za MACE događaje (p=0,172). Stoga se u sklopu potvrdnog testiranja nisu ispitivale objedinjena mjera bubrežnih ishoda i smrt zbog bilo kojeg uzroka.

Dapagliflozin Placebo n (%) n (%) (N=8582) (N=8578) Omjer p-vrijednost hazarda (95% CI)

417 (4.9)

496 (5.8)

0.83 (0.73), 0.95

0.005

Objedinjena mjera ishoda koja uključuje smrt zbog kardiovaskularnog uzroka/infarkt miokarda/ishemijski moždani udar

Sastavnice objedinjenih mjera ishoda

756 (8.8) 803 (9.4) 0.93 (0.84, 1.03) ^0.172

286 (3.6)

249 (2.9)

441 (5.1)

231 (2.7)

<0.001

0.830

0.080

0.916

Sekundarne mjere ishoda

Objedinjena mjera bubrežnih ishoda

Sastavnice objedinjene mjere bubrežnih ishoda:

Smrt zbog bubrežnog uzroka

<0.001

<0.001

0.013

0.324

Smrt zbog bilo kojeg uzroka

529 (6.2) 570 (6.6) 0.93 (0.82, 1.04) ^0.198

Bolji dapagliflozin Bolji placebo

0.2

^0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.6

Hospitalizacija zbog zatajenja srca Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka Infarkt miokarda

Ishemijski moždani udar

Slika 2: Učinci liječenja na primarne objedinjene mjere ishoda i njihove sastavnice te na sekundarne mjere ishoda i njihove sastavnice

Objedinjena mjera bubrežnih ishoda definira se kao: održano potvrđeno smanjenje eGFR-a za ≥ 40% do vrijednosti

eGFR-a < 60 ml/min/1,73 m² i/ili završni stadij bubrežne bolesti (dijaliza ≥ 90 dana ili presađivanje bubrega, održan potvrđen eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) i/ili smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.

P-vrijednosti su dvostrane. P-vrijednosti za sekundarne mjere ishoda i pojedinačne sastavnice su nominalne. Vrijeme do prvog događaja analiziralo se uporabom Coxova modela proporcionalnih hazarda. Broj prvih događaja za pojedinačne sastavnice označava stvaran broj prvih događaja za svaku pojedinu sastavnicu i njihov zbroj ne odgovara broju događaja objedinjene mjere ishoda.

CI = interval pouzdanosti.

Nefropatija

Dapagliflozin je smanjio incidenciju događaja objedinjene mjere ishoda koja je obuhvaćala potvrđeno održano smanjenje eGFR-a, završni stadij bubrežne bolesti i smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između skupina prvenstveno proizlazi iz smanjenja broja bubrežnih događaja: održanog smanjenja eGFR-a, završnog stadija bubrežne bolesti i smrti zbog bubrežnog uzroka (Slika 2).

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za vrijeme do nastupa nefropatije (održano smanjenje eGFR-a, završni stadij bubrežne bolesti i smrt zbog bubrežnog uzroka) iznosio je 0,53 (95% CI: 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na placebo.

Osim toga, dapagliflozin je smanjio stopu novog nastupa održane albuminurije (HR: 0,79 [95% CI: 0,72; 0,87]) te povećao stopu povlačenja makroalbuminurije (HR: 1,82

[95% CI: 1,51; 2,20]) u usporedbi s placebom. Zatajenje srca

Ispitivanje DAPA-HF: zatajenje srca i reducirana ejekcijska frakcija (LVEF ≤ 40%)

Ispitivanje DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u bolesnika sa zatajenjem srca (funkcionalni stupanj II – IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association, NYHA]) i reduciranom ejekcijskom frakcijom (ejekcijska frakcija lijeve klijetke [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) s

ciljem utvrđivanja učinka dapagliflozina, kao dodatka osnovnoj standardnoj terapiji, na incidenciju smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja zatajenja srca, u odnosu na placebo.

Od 4744 bolesnika, njih 2373 bila su randomizirana za liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg, a 2371 za primanje placeba. Medijan praćenja bolesnika iznosio je 18 mjeseci. Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 66 godina, a 77% ispitanika činili su muškarci.

Na početku ispitivanja 67,5% bolesnika imalo je bolest NYHA stupnja II, 31,6% NYHA stupnja III, a 0,9% NYHA stupnja IV, medijan LVEF-a iznosio je 32%, zatajenje srca je u 56% slučajeva bilo ishemijske prirode, a u 36% slučajeva neishemijske prirode, dok je u 8% slučajeva etiologija bila nepoznata. U svakoj je liječenoj skupini 42% bolesnika imalo šećernu bolest tipa 2 u anamnezi, a za dodatnih 3% bolesnika u svakoj skupini utvrđeno je da imaju šećernu bolest tipa 2 na temelju vrijednosti HbA1c ≥ 6,5% i pri uključivanju u ispitivanje i pri randomizaciji. Bolesnici su primali standardnu terapiju; 94% bolesnika liječilo se ACE inhibitorom, blokatorom receptora angiotenzina II ili inhibitorom angiotenzinskih receptora i neprilizina (11%), 96% njih liječilo se beta-blokatorom, 71% antagonistom mineralokortikoidnih receptora, 93% diuretikom, a 26% bolesnika imalo je implantacijski uređaj (s funkcijom defibrilatora).

U ispitivanje su bili uključeni bolesnici kojima je eGFR u trenutku uključenja iznosio

≥ 30 ml/min/1,73 m². Srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 66 ml/min/1,73 m², 41% bolesnika imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a njih 15% eGFR < 45 ml/min/1,73 m².

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanje zatajenja srca

Dapagliflozin je bio superioran placebu u sprječavanju primarne objedinjene mjere ishoda koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizaciju zbog zatajenja srca ili hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca (HR: 0,74 [95% CI: 0,65; 0,85], p < 0,0001). Učinak je opažen rano, a održao se tijekom cijelog ispitivanja (Slika 3).

Placebo

Dapagliflozin

Mjeseci od randomizacije Bolesnici pod rizikom

Dapagliflozin:

Placebo:

Bolesnici s događajem (%)

Slika 3: Vrijeme do prvog nastupa događaja iz objedinjene mjere ishoda koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizaciju zbog zatajenja srca ili hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca

Hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca definirao se kao hitna i neplanirana ocjena liječnika, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala liječenje zbog pogoršanja zatajenja srca (osim liječenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Pojam 'bolesnici pod rizikom' odnosi se na broj bolesnika izloženih riziku na početku pojedinog razdoblja.

Sve tri sastavnice primarne objedinjene mjere ishoda pojedinačno su pridonijele terapijskom učinku (Slika 4). Hitni posjeti liječniku zbog zatajenja srca bili su malobrojni.

Značajke

HR (95% CI)

Omjer hazarda (95% CI)

^{386 (11.6)} 502 (15.6) 0.74 (0.65, 0.85) <0.0001

^{10 (0.3)} 23 (0.7) 0.43 (0.20, 0.90) 0.0213

227 (6.5) 273 (7.9) 0.82 (0.69, 0.98) 0.0294

276 (7.9) 329 (9.5) ^{0.83 (0.71, 0.97)} 0.0217

0.5 0.8 1 1.25 2

Bolji dapagliflozin Bolji placebo

Dapagliflozin ^Placebo

(N=2373) ^(N=2371)

Slika 4: Terapijski učinci za primarnu objedinjenu mjeru ishoda, njezine sastavnice i smrtnost zbog bilo kojeg uzroka

Hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca definirao se kao hitna i neplanirana ocjena liječnika, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala liječenje zbog pogoršanja zatajenja srca (osim liječenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Broj prvih događaja za pojedinačne sastavnice označava stvaran broj prvih događaja za svaku pojedinu sastavnicu i njihov zbroj ne odgovara broju događaja objedinjene mjere ishoda.

Stope događaja navedene su kao broj ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina praćenja.

p-vrijednosti za pojedinačne sastavnice i smrtnost zbog bilo kojeg uzroka nominalne su vrijednosti.

Dapagliflozin je također smanjio ukupan broj događaja hospitalizacija zbog zatajenja srca (prvih i rekurentnih) te smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; u skupini liječenoj dapagliflozinom zabilježeno je 567 događaja, a u onoj koja je primala placebo 742 događaja (omjer stopa: 0,75 [95% CI: 0,65; 0,88]; p=0,0002).

Korist liječenja dapagliflozinom u bolesnika sa zatajenjem srca opažena je i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i u onih bez šećerne bolesti. Dapagliflozin je smanjio incidenciju smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja zatajenja srca, što je bila primarna objedinjena mjera ishoda, uz HR od 0,75 (95% CI: 0,63; 0,90) u bolesnika sa šećernom bolešću i 0,73 (95% CI: 0,60; 0,88) u onih bez šećerne bolesti.

Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo s obzirom na primarnu mjeru ishoda bila je dosljedna i u drugim ključnim podskupinama, uključujući podskupine prema istodobno primijenjenoj terapiji za zatajenje srca, bubrežnoj funkciji (eGFR), dobi, spolu i regiji.

Ishod koji prijavljuju bolesnici – simptomi zatajenja srca

Učinak liječenja dapagliflozinom na simptome zatajenja srca ocjenjivao se ukupnim rezultatom za simptome u upitniku o kardiomiopatiji razvijenom u Kansas Cityju (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score, KCCQ-TSS), kojim se kvantificiraju učestalost i

težina simptoma zatajenja srca, uključujući umor, periferni edem, dispneju i ortopneju. Rezultat se kreće u rasponu od 0 do 100, pri čemu viši rezultati znače bolji zdravstveni status.

U usporedbi s placebom, liječenje dapagliflozinom dovelo je do statistički značajnog i klinički značajnog korisnog učinka na simptome zatajenja srca, mjereno promjenom KCCQ-TSS rezultata od početka ispitivanja do 8. mjeseca (omjer pobjeda: 1,18 [95% CI: 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Rezultatima su pridonijeli i učestalost i teret simptoma. Opažen je koristan učinak i na poboljšanje simptoma zatajenja srca i na sprječavanje njihova pogoršanja.

U analizama bolesnika s odgovorom, udio bolesnika koji su ostvarili klinički značajno poboljšanje KCCQ-TSS rezultata od početka ispitivanja do 8. mjeseca (koje se definiralo kao razlika od 5 ili više bodova) bio je veći u skupini liječenoj dapagliflozinom nego u onoj koja je primala placebo. Udio bolesnika s klinički značajnim pogoršanjem, koje se definiralo kao razlika od 5 ili više bodova, bio je manji u skupini liječenoj dapagliflozinom nego u onoj koja je primala placebo. Koristi opažene uz dapagliflozin održale su se i kod primjene konzervativnijih graničnih vrijednosti za veću klinički značajnu promjenu (Tablica 10).

Tablica 10. Broj i postotak bolesnika s klinički značajnim poboljšanjem i pogoršanjem KCCQ-TSS rezultata u 8. mjesecu

a Broj bolesnika s praćenim KCCQ-TSS rezultatom ili bolesnika koji su umrli prije 8. mjeseca ispitivanja.

b Broj bolesnika u kojih je opaženo poboljšanje za najmanje 5, 10 ili 15 bodova u odnosu na početnu vrijednost. Bolesnike koji su umrli prije navedene vremenske točke smatralo se bolesnicima bez poboljšanja.

c Omjer izgleda > 1 za poboljšanje govori u prilog dapagliflozinu u dozi od 10 mg.

d Broj bolesnika u kojih je opaženo pogoršanje za najmanje 5 ili 10 bodova u odnosu na početnu vrijednost. Bolesnike koji su umrli prije navedene vremenske točke smatralo se bolesnicima s pogoršanjem.

e Omjer izgleda < 1 za pogoršanje govori u prilog dapagliflozinu u dozi od 10 mg.

f p-vrijednosti su nominalne.

Nefropatija

Zabilježeni su malobrojni događaji objedinjene bubrežne mjere ishoda (potvrđeno održano smanjenje eGFR-a za ≥ 50%, završni stadij bubrežne bolesti ili smrt zbog bubrežnog uzroka); incidencija je iznosila 1,2% u skupini liječenoj dapagliflozinom te 1,6% u onoj koja je primala placebo.

Ispitivanje DELIVER: zatajenje srca i ejekcijska frakcija lijeve klijetke > 40%

Ispitivanje DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u bolesnika u dobi od ≥ 40 godina sa zatajenjem srca (NYHA stupnja II-IV) i LVEF-om > 40% te dokazom strukturne bolesti srca s ciljem utvrđivanja učinka dapagliflozina u odnosu na placebo na incidenciju smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja zatajenja srca.

Od 6263 bolesnika, 3131 bolesnik bio je randomiziran za liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg, a njih 3132 za primanje placeba. Medijan praćenja bolesnika iznosio je 28 mjeseci. U ispitivanje su bila uključena 654 (10%) bolesnika sa subakutnim zatajenjem srca (koji su se definirali kao bolesnici randomizirani tijekom hospitalizacije zbog zatajenja srca ili unutar 30 dana od otpusta iz bolnice).

Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije iznosila je 72 godine, a 56% bolesnika činili su muškarci.

Na početku ispitivanja 75% bolesnika imalo je bolest NYHA stupnja II, 24% NYHA stupnja III, a 0,3% NYHA stupnja IV. Medijan LVEF-a iznosio je 54%, 34% bolesnika imalo je LVEF ≤ 49%, 36% bolesnika imalo je LVEF 50 - 59%, a 30% njih LVEF ≥ 60%. U svakoj je liječenoj skupini 45% bolesnika imalo šećernu bolest tipa 2 u anamnezi. Osnovna terapija uključivala je ACE inhibitor/blokator angiotenzinskih receptora/inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (77%), beta-blokatore (83%), diuretike (98%) i antagonist mineralokortikoidnih receptora (43%).

Srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 61 ml/min/1,73 m², 49% bolesnika imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², 23% bolesnika imalo je eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a njih 3% eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Dapagliflozin je bio superioran placebu u smanjenju incidencije primarne objedinjene mjere ishoda koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizaciju zbog zatajenja srca ili hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca (HR: 0,82 [95% CI: 0,73; 0,92]; p=0,0008) (Slika 5).

Slika 5: Vrijeme do prvog nastupa događaja iz objedinjene mjere ishoda koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizaciju zbog zatajenja srca ili hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca

Hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca definirao se kao hitna i neplanirana ocjena liječnika, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala liječenje zbog pogoršanja zatajenja srca (osim liječenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).

Pojam 'bolesnici pod rizikom' odnosi se na broj bolesnika izloženih riziku na početku pojedinog razdoblja.

Slika 6 prikazuje doprinos triju sastavnica primarne objedinjene mjere ishoda terapijskom učinku.

Slika 6: Terapijski učinci za primarnu objedinjenu mjeru ishoda i njezine sastavnice

Hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca definirao se kao hitna i neplanirana ocjena liječnika, npr. u hitnoj službi, koja je zahtijevala liječenje zbog pogoršanja zatajenja srca (osim liječenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Broj prvih događaja za pojedinačne sastavnice označava stvaran broj prvih događaja za svaku pojedinu sastavnicu i njihov zbroj ne odgovara broju događaja objedinjene mjere ishoda.

Stope događaja navedene su kao broj ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina praćenja.

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, ovdje navedena kao sastavnica primarne mjere ishoda, ocjenjivala se i kao sekundarna mjera ishoda uz formalnu kontrolu pogreške tipa 1.

Dapagliflozin je bio superioran placebu u smanjenju ukupnog broja događaja zatajenja srca (koji su se definirali kao prva i ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca ili hitni posjeti liječniku zbog zatajenja srca) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; u skupini liječenoj dapagliflozinom zabilježeno je

815 događaja, a u onoj koja je primala placebo 1057 događaja (omjer stopa: 0,77 [95% CI: 0,67; 0,89]; p=0,0003).

Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo s obzirom na primarnu mjeru ishoda opažena je u podskupinama bolesnika s LVEF-om ≤ 49%, 50 - 59% i ≥ 60%. Učinci su bili dosljedni i u svim drugim ključnim podskupinama prema kategorijama kao što su dob, spol, NYHA stupanj, razina

N-terminalnog natriuretskog peptida pro-B-tipa (NT-proBNP), subakutni status i status šećerne bolesti

tipa 2.

Ishod koji prijavljuju bolesnici – simptomi zatajenja srca

U usporedbi s placebom, liječenje dapagliflozinom dovelo je do statistički značajnog korisnog učinka na simptome zatajenja srca, mjereno promjenom KCCQ-TSS rezultata od početka ispitivanja do

8. mjeseca (omjer pobjeda: 1,11 [95% CI: 1,03; 1,21]; p=0,0086). Rezultatima su pridonijeli i učestalost i teret simptoma.

U analizama bolesnika s odgovorom, udio bolesnika koji su u 8. mjesecu ostvarili umjereno

(≥ 5 bodova) ili veliko (≥ 14 bodova) pogoršanje KCCQ-TSS rezultata od početne vrijednosti bio je manji u skupini liječenoj dapagliflozinom; umjereno pogoršanje zabilježeno je kod 24,1% bolesnika liječenih dapagliflozinom u odnosu na 29,1% onih koji su primali placebo (omjer izgleda: 0,78

[95% CI: 0,64; 0,95]), a veliko pogoršanje kod 13,5% bolesnika liječenih dapagliflozinom u odnosu na 18,4% onih koji su primali placebo (omjer izgleda: 0,70 [95% CI: 0,55; 0,88]). Udio bolesnika s malim do umjerenim poboljšanjem (≥ 13 bodova) ili velikim poboljšanjem (≥ 17 bodova) nije se razlikovao među liječenim skupinama.

Zatajenje srca u ispitivanjima DAPA-HF i DELIVER

U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja DAPA-HF i DELIVER, omjer hazarda za objedinjenu mjeru ishoda koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizaciju zbog zatajenja srca ili hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca uz dapagliflozin u odnosu na placebo iznosio je

0,78 (95% CI: 0,72; 0,85), p < 0,0001. Terapijski učinak bio je dosljedan u cijelom rasponu vrijednosti LVEF-a, pri čemu LVEF nije oslabio učinak.

U unaprijed specificiranoj analizi objedinjenih podataka na razini pojedinačnih ispitanika iz ispitivanja DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozin je smanjio rizik od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka u odnosu na placebo (HR: 0,85 [95% CI: 0,75; 0,96], p=0,0115). Oba su ispitivanja pridonijela učinku.

Kronična bubrežna bolest

Ispitivanje DAPA-CKD (The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (KBB) koji su imali eGFR ≥ 25 i ≤ 75 ml/min/1,73 m² te albuminuriju (omjer albumina i kreatinina u mokraći ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g) s ciljem utvrđivanja učinka dapagliflozina kao dodatka osnovnoj standardnoj terapiji na incidenciju objedinjene mjere ishoda, koja je obuhvaćala održano smanjenje vrijednosti eGFR-a za ≥ 50%, završni stadij bubrežne bolesti (koji se definirao kao održan eGFR < 15 ml/min/1,73 m², kronična dijaliza ili primanje bubrežnog presatka) i smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka, u odnosu na placebo.

Od 4304 bolesnika, njih 2152 bila su randomizirana za liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg, a 2152 za primanje placeba. Medijan praćenja bolesnika iznosio je 28,5 mjeseci. Liječenje se nastavilo ako je tijekom ispitivanja eGFR pao na razine ispod 25 ml/min/1,73 m² i moglo se nastaviti u slučajevima kada je bila potrebna dijaliza.

Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 61,8 godina, a 66,9% ispitanika činili su muškarci. Srednja vrijednost eGFR-a na početku ispitivanja iznosila je 43,1 ml/min/1,73 m², a medijan omjera albumina i kreatinina u mokraći iznosio je 949,3 mg/g; 44,1% bolesnika imalo je eGFR od 30 do

< 45 ml/min/1,73 m², a njih 14,5% eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Šezdeset i sedam cijelih pet posto (67,5%) bolesnika imalo je šećernu bolest tipa 2. Bolesnici su primali standardnu terapiju;

97,0% bolesnika liječilo se inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitorom) ili blokatorom angiotenzinskih receptora.

Na temelju preporuke neovisnog povjerenstva za praćenje podataka ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto prije planirane analize. Dapagliflozin je bio superioran placebu u sprječavanju primarne objedinjene mjere ishoda, koja je uključivala održano smanjenje vrijednosti eGFR-a za ≥ 50%, dosezanje završnog stadija bubrežne bolesti i smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na temelju Kaplan-Meierove krivulje za vrijeme do prvog nastupa događaja iz primarne objedinjene mjere ishoda, terapijski učinak bio je vidljiv počevši od 4. mjeseca i održao se do kraja ispitivanja (Slika 7).

Slika 7: Vrijeme do prvog nastupa događaja iz primarne objedinjene mjere ishoda (održano smanjenje vrijednosti eGFR-a za ≥ 50%, završni stadij bubrežne bolesti i smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka)

Placebo

Bolesnici s događajem (%)

Dapagliflozin

HR (95% CI): 0.61 (0.51, 0.72) P-vrijednost: <0.0001

Mjeseci od randomizacije

Bolesnici pod rizikom

Dapagliflozin:

Placebo:

Pojam 'bolesnici pod rizikom' odnosi se na broj bolesnika izloženih riziku na početku pojedinog razdoblja.

Sve su četiri sastavnice primarne objedinjene mjere ishoda pojedinačno pridonijele terapijskom učinku. Dapagliflozin je smanjio i incidenciju objedinjene mjere ishoda koja je uključivala održano smanjenje vrijednosti eGFR-a za ≥ 50%, završni stadij bubrežne bolesti ili smrt zbog bubrežnog uzroka te objedinjene mjere ishoda koja je uključivala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizaciju zbog zatajenja srca. Liječenje dapagliflozinom poboljšalo je ukupno preživljenje u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka (Slika 8).

Značajke

HR (95% CI)

HR (95% CI)

Dapagliflozin Placebo

bubrežne bolesti i smrt zbog

112 (2.6) 201 (4.8) 0.53 (0.42, 0.67)

Završni stadij bubrežne bolesti

Kronična dijaliza

109 (2.5) 161 (3.8) 0.64 (0.50, 0.82)

84 (1.9) 120 (2.8) 0.67 (0.51, 0.88)

68 (1.5) 99 (2.2) 0.66 (0.48, 0.90)

3 (0.1) 8 (0.2)

Smrt zbog bubrežnog uzroka

65 (1.4) 80 (1.7) 0.81 (0.58, 1.12)

2 (0.0) 6 (0.1)

37 (0.8) 71 (1.6) 0.51 (0.34, 0.76)

0.34

0.7 1 1.2

Bolji dapagliflozin Bolji placebo

Hospitalizacija zbog zatajenja srca

Održan eGFR

< 15 ml/min/1,73 m²

Održano smanjenje eGFR-a za ≥ 50%

Slika 8: Terapijski učinci na primarnu i sekundarne objedinjene mjere ishoda, njihove pojedinačne sastavnice i smrtnost zbog bilo kojeg uzroka

Broj prvih događaja za pojedinačne sastavnice označava stvaran broj prvih događaja za svaku pojedinu sastavnicu i njihov zbroj ne odgovara broju događaja objedinjene mjere ishoda.

Stope događaja navedene su kao broj ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina praćenja.

Procjene omjera hazarda nisu navedene za podskupine s manje od ukupno 15 događaja u obje liječene skupine zajedno.

Korist liječenja dapagliflozinom dosljedno je opažena u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji su imali šećernu bolest tipa 2 i onih koji je nisu imali. Dapagliflozin je smanjio stopu primarne objedinjene mjere ishoda, koja je uključivala održano smanjenje eGFR-a za ≥ 50%, progresiju do završnog stadija bubrežne bolesti i smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka, uz HR od 0,64 (95% CI: 0,52; 0,79) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i 0,50 (95% CI: 0,35; 0,72) u onih bez šećerne bolesti.

Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo s obzirom na primarnu mjeru ishoda dosljedno je opažena i u drugim ključnim podskupinama, uključujući podskupine prema razini eGFR-a, dobi, spolu i regiji.

Pedijatrijska populacija

Šećerna bolest tipa 2

U kliničkom ispitivanju provedenom u djece i adolescenata sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 do 24 godine, 39 bolesnika bilo je randomizirano za liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg, a 33 bolesnika za primanje placeba kao dodatka liječenju metforminom, inzulinom ili kombinacijom metformina i inzulina. U trenutku randomizacije 74% bolesnika bilo je mlađe od 18 godina.

Prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo od početka ispitivanja do 24. tjedna iznosila je -0,75 % (95 % CI: -1,65; 0,15). Prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo, u dobnoj skupini mlađoj od 18 godina, iznosila je -0,59% (95% CI: -1,66; 0,48). U dobnoj skupini ≥ 18 godina srednja promjena vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -1,52% u skupini liječenoj dapagliflozinom (n=9) i 0,17% u skupini koja je primala placebo (n=6). Djelotvornost i sigurnost bile su slične onima opaženima u odrasloj populaciji liječenoj dapagliflozinom. Sigurnost i podnošljivost dodatno su potvrđene u 28-tjednom produžetku ispitivanja radi praćenja sigurnosti.

Zatajenje srca i kronična bubrežna bolest

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja dapagliflozina u svim podskupinama pedijatrijske populacije za prevenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i za liječenje kronične bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Dapagliflozin se nakon peroralne primjene brzo i dobro apsorbira. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) obično se dosežu u roku od 2 sata nakon primjene natašte.

Geometrijska srednja vrijednost Cmax dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doza dapagliflozina od 10 mg jedanput na dan iznosila je 158 ng/ml, a vrijednost AUCτ 628 ng/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz punomastan obrok smanjila je vrijednost Cmax dapagliflozina do 50% i produljila Tmax za približno 1 sat, ali nije utjecala na AUC u usporedbi s vrijednošću natašte. Ove se promjene ne smatraju klinički značajnima. Stoga se ovaj lijek može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Otprilike 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezanje za proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj mjeri metabolizira, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin

3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne pridonose smanjenju razine glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima, a metabolizmom posredstvom izoenzima CYP odvija se mali dio klirensa u ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne peroralne doze dapagliflozina od 10 mg u zdravih ispitanika srednji poluvijek (t1/2) dapagliflozina u plazmi iznosio je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina nakon

intravenske primjene iznosio je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminiraju mokraćom, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenu obliku. Nakon primjene [14C] -dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je 96% lijeka, od čega 75% u mokraći i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15% doze izlučeno u obliku osnovnog spoja.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg, dok se farmakokinetika nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primjenjivanih tijekom najdulje 24 tjedna.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrežne funkcije

U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jedanput na dan tijekom 7 dana) u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem bubrežne funkcije (određeno klirensom ioheksola iz plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60% odnosno 87% viša nego u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze u mokraću tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže uvelike je ovisilo o bubrežnoj funkciji pa se tako u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom izlučilo 85 g glukoze na dan, u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega 52 g glukoze na dan, u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega 18 g glukoze na dan, a u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrežne funkcije 11 g glukoze na dan. Učinak hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Učinak smanjene bubrežne funkcije na sistemsku izloženost ocjenjivao se u populacijskom farmakokinetičkom modelu. U skladu s prethodnim rezultatima, AUC predviđen tim modelom bio je veći u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću nego u onih s normalnom bubrežnom funkcijom i nije se značajno razlikovao u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji su imali šećernu bolest tipa 2 i onih koji nisu imali šećernu bolest.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A i B) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% viša, a AUC-a do 36% viša nego u odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove se razlike nisu smatrale klinički značajnima. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je 40% viša, a AUC-a 67% viša nego u odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne dolazi do klinički značajnog povećanja izloženosti temeljenog isključivo na dobi u ispitanika u dobi do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjene bubrežne funkcije zbog starije dobi. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti bolesnika starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) u djece sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 do 17 godina bile su slične onima opaženima u odraslih sa šećernom bolešću tipa 2.

Spol

Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUCss dapagliflozina u žena oko 22% veća nego u muškaraca.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sustavnoj izloženosti između ispitanika bijele, crne i azijske rase.

Tjelesna težina

Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje s povećanjem tjelesne težine. Zbog toga u bolesnika male tjelesne težine izloženost lijeku može biti nešto veća, a u bolesnika velike tjelesne težine nešto manja. Međutim, razlike u izloženosti nisu se smatrale klinički značajnima.