Deferipron Lipomed 500 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Deferipron 500 mg
Monoterapija lijekom Deferipron Lipomed indicirana je za liječenje preopterećenja željezom u bolesnika s talasemijom major kada je trenutna kelacijska terapija kontraindicirana ili neodgovarajuća.
Deferipron Lipomed u kombinaciji s drugim kelatorom (vidjeti dio 4.4.) indiciran je kod bolesnika s talasemijom major kada je monoterapija s bilo kojim kelatorom željeza neučinkovita ili kada prevencija ili liječenje posljedica preopterećenja željezom opasnih po život (uglavnom srčano preopterećenje) opravdava brzu ili intenzivnu korekciju (vidjeti dio 4.2).
Terapiju deferipronom treba započeti i provoditi liječnik iskusan u liječenju bolesnika s talasemijom. Doziranje
Deferipron se obično daje u dozi od 25 mg/kg tjelesne težine, peroralno, tri puta na dan, do ukupne dnevne doze od 75 mg/kg tjelesne težine. Dozu po kilogramu tjelesne težine treba izračunati do najbliže doze koja se postiže primjenom polovice tablete. Preporučene doze prema tjelesnoj težini, s porastom za po 10 kg, vidjeti u tablicama u nastavku.
Za određivanje doze od oko 75 mg/kg/dan, koristiti preporučeni broj tableta naveden u sljedećoj tablicama prema tjelesnoj težini bolesnika. Prikazani su primjeri tjelesne težine s porastom za po 10 kg.
Tablica doziranja za Deferipron Lipomed 500 mg filmom obložene tablete
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna dnevna doza (mg) | Doza(mg, tri puta/dan) | Broj tableta (tri puta/dan) |
| 20 | 1 500 | 500 | 1,0 |
| 30 | 2 250 | 750 | 1,5 |
| 40 | 3 000 | 1 000 | 2,0 |
| 50 | 3 750 | 1 250 | 2,5 |
| 60 | 4 500 | 1 500 | 3,0 |
| 70 | 5 250 | 1 750 | 3,5 |
| 80 | 6 000 | 2 000 | 4,0 |
| 90 | 6 750 | 2 250 | 4,5 |
Ukupna dnevna doza iznad 100 mg/kg tjelesne težine se ne preporučuje zbog potencijalnog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, i 4.9).
Prilagodba doze
Učinak lijeka Deferipron Lipomed na snižavanje razine željeza u tijelu izravno je ovisan o dozi i stupnju preopterećenja željezom. Nakon započinjanja terapije lijekom Deferipron Lipomed preporučuje se praćenje koncentracija feritina u serumu, ili drugih pokazatelja opterećenja tijela željezom, svaka dva do tri mjeseca, radi procjene dugotrajne učinkovitosti režima kelacije u svrhu kontrole opterećenja tijela željezom. Prilagodbe doza treba raditi prema bolesnikovom individualnom odgovoru na liječenje i terapijskim ciljevima (održavanje ili snižavanje opterećenja tijela željezom). Ako mjerenja feritina u serumu padnu ispod 500 µg/l treba razmotriti prekid terapije deferipronom.
Prilagodbe doza kada se koristi s drugim kelatorima željeza
Kod bolesnika kod kojih je monoterapija neodgovarajuća, Deferipron Lipomed može se koristiti s deferoksaminom u standardnoj dozi (75 mg/kg/dan) ali doza ne bi smjela prijeći 100 mg/kg/dan.
U slučaju zatajenja srca induciranog željezom, potrebno je terapiji s deferoksaminom dodati Deferipron Lipomed od 75-100 mg/kg/dan. Potrebno je proučiti informacije o lijeku deferoksamina.
Istodobna primjena kelatora željeza se ne preporučuje kod bolesnika čiji serumski feritin padne ispod 500 µg/l radi rizika od prekomjernog uklanjanja željeza (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i farmakokinetika lijeka Deferipron Lipomed u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega nisu poznate.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i farmakokinetika lijeka Deferipron Lipomed u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu poznate.
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci o primjeni deferiprona u djece u dobi od 6 do 10 godina su ograničeni, a nema podataka o primjeni deferiprona u djece mlađe od 6 godina starosti.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
-
preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
rekurentne epizode neutropenije u anamnezi.
-
agranulocitoza u anamnezi.
-
trudnoća (vidjeti dio 4.6).
-
dojenje (vidjeti dio 4.6).
-
zbog nepoznatog mehanizma nastanka neutropenije izazvane deferipronom, bolesnici ne smiju uzimati lijekove za koje je poznato da su povezani s neutropenijom ili lijekove koji mogu uzrokovati agranulocitozu (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija/agranulocitoza
Pokazalo se da deferipron uzrokuje neutropeniju, uključujući i agranulocitozu (vidjeti dio 4.8,
„Opis odabranih nuspojava“). Tijekom prve godine liječenja, bolesniku se apsolutni broj neutrofila (ABN) mora kontrolirati svaki tjedan. Nakon godinu dana liječenja deferipronom, u bolesnika u kojih liječenje deferipronom tijekom te prve godine liječenja nije bilo prekidano zbog bilo kakvog smanjenja broja neutrofila, učestalost kontroliranja ABN-a može se produljiti na interval u kojem bolesnik prima transfuzije krvi (svaka 2-4 tjedna).
Promjenu od tjednog praćenja ABN-a na praćenje ABN-a tijekom posjeta radi transfuzije, nakon što je prošlo razdoblje od 12 mjeseci liječenja deferipronom, treba razmotriti za svakog bolesnika pojedinačno na temelju liječnikove ocjene bolesnikovog razumijevanja mjera minimizacije rizika koje je potrebno provoditi tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4 ispod).
U kliničkim ispitivanjima tjedno praćenje broja neutrofila bilo je učinkovito u prepoznavanju slučajeva neutropenije i agranulocitoze. Agranulocitoza i neutropenija obično se povuku nakon prekida primjene deferiprona, ali prijavljeni su i smrtni slučajevi agranulocitoze. Ako bolesnik tijekom liječenja deferipronom razvije infekciju, liječenje treba odmah prekinuti i bez odgađanja provjeriti apsolutni broj neutrofila. Nakon toga broj neutrofila treba pratiti učestalije.
Bolesnike treba upozoriti da se jave svom liječniku ako primijete bilo koji simptom koji može upućivati na infekciju (kao što je vrućica, grlobolja ili simptomi nalik gripi). Odmah prekinite primjenu deferiprona ako je bolesnik dobio infekciju.
Preporučeno liječenje slučajeva neutropenije navedeno je u nastavku. Preporučuje se da protokol takvog liječenja bude pripremljen prije početka liječenja deferipronom bilo kojeg bolesnika.
Liječenje deferipronom ne smije se započinjati ako bolesnik ima neutropeniju. Rizik od agranulocitoze i neutropenije je viši ako su početne vrijednosti ABN-a manje od 1,5 x 109/l.
Za slučajeve neutropenije (ABN < 1,5 x 109/l i > 0,5 x 109/l)
Uputite bolesnika da odmah prekine uzimanje deferiprona i svih drugih lijekova koji mogu uzrokovati neutropeniju. Bolesniku treba savjetovati da ograniči kontakte s drugim osobama kako bi smanjio rizik od infekcije. Učinite kompletnu krvnu sliku (KKS), s brojem leukocita, korigiranim za prisutnost eritrocita s jezgrom, brojem neutrofila i brojem trombocita odmah nakon dijagnosticiranja događaja, a zatim je ponavljajte svakog dana. Nakon oporavka neutropenije preporučuje se kontrola KKS, broja leukocita, neutrofila i trombocita tijekom tri uzastopna tjedna kako bi se sa sigurnošću utvrdilo da se bolesnik u potpunosti oporavio. Ako se istodobno s neutropenijom razviju znakovi postojanja infekcije, potrebno je učiniti odgovarajuće mikrobiološke pretrage i dijagnostičke postupke, te uspostaviti odgovarajući terapijski režim.
Za agranulocitozu (ABN < 0,5 x 109/l)
Slijedite gore navedene smjernice i primijenite odgovarajuću terapiju, poput faktora stimulacije granulocitnih kolonija, počevši istog dana kada se ovaj događaj utvrdi; primjenjujte svakog dana dok se stanje ne poboljša. Osigurajte zaštitnu izolaciju bolesnika i ako je to klinički indicirano, hospitalizirajte bolesnika.
Dostupne su ograničene informacije koji se odnose na ponovnu primjenu deferiprona. Stoga se u slučaju neutropenije ponovna primjena ne preporučuje. U slučaju agranulocitoze ponovna primjena lijeka je kontraindicirana.
Karcinogenost/mutagenost
Imajući u vidu rezultate ispitivanja genotoksičnosti, karcinogeni potencijal deferiprona ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).
Koncentracija Zn2+ u plazmi
Preporučuje se praćenje koncentracije Zn2+ u plazmi i u slučaju deficita njegova nadoknada. HIV pozitivni ili drugi imunokompromitirani bolesnici
Nema dostupnih podataka o primjeni deferiprona u HIV pozitivnih ili drugih imunokompromitiranih bolesnika. Budući da deferipron može biti povezan s neutropenijom i agranulocitozom, u imunokompromitiranih bolesnika se ne smije započeti s terapijom osim ako se ne utvrdi da potencijalne koristi liječenja nadmašuju potencijalne rizike.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre i fibroza jetre
Nema dostupnih podataka o primjeni deferiprona u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). U bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je oprez. Tijekom terapije deferipronom potrebno je pratiti funkciju bubrega i jetre u ovim populacijama bolesnika. Ako postoji neprestano povišenje alanin- aminotransferaze (ALT) u serumu, treba razmotriti prekid terapije deferipronom.
U bolesnika s talasemijom postoji povezanost između fibroze jetre i preopterećenja željezom i/ili hepatitisa C. Mora se posebno paziti da kelacija željeza u bolesnika s hepatitisom C bude optimalna. U ovih se bolesnika preporučuje pažljivo praćenje histoloških promjena u jetri.
Promjena boje mokraće
Bolesnike treba informirati da njihova mokraća može promijeniti boju u crvenkasto/smeđu zbog izlučivanja kompleksa željezo-deferipron.
Neurološki poremećaji
Neurološki poremećaji opaženi su u djece koja su liječena s više od 2,5 puta većom dozom od maksimalno preporučene doze tijekom nekoliko godina, no opaženi su i kod standardnih doza deferiprona. Podsjećamo liječnike koji propisuju ovaj lijek da se primjena doza iznad 100 mg/kg/dan ne preporučuje. Treba prekinuti primjenu deferiprona ako se opaze neurološki poremećaji (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).
U kombinaciji s drugim kelatorima željeza
Primjena kombinirane terapije treba se uzeti u obzir nakon procjene svakog pojedinog slučaja. Odgovor na terapiju treba se procjenjivati periodički, a pojavu štetnih događaja pažljivo nadzirati. Prijavljeni su smrtni slučajevi i situacije opasne po život (uzrokovane agranulocitozom) kada se deferipron koristio u kombinaciji s deferoksaminom. Kombinirana terapija s deferoksaminom ne preporučuje se ako je monoterapija s jednim od kelatora odgovarajuća ili ako serumski feritin padne ispod 500 µg/l. Dostupni su ograničeni podaci o kombiniranoj primjeni deferiprona i deferasiroksa te je potreban oprez ako se razmatra primjena takve kombinacije.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Zbog nepoznatog mehanizma nastanka neutropenije izazvane deferipronom, bolesnici ne smiju uzimati lijekove za koje se zna da su povezani s neutropenijom ili lijekove koji mogu uzrokovati agranulocitozu (vidjeti dio 4.3).
Ipak, budući da se deferipron veže za katione metala, postoji mogućnost interakcija između deferiprona i lijekova koji ovise o prisutnosti trivalentnih kationa, poput antacida na bazi aluminija. Stoga se ne preporučuje uzimati istodobno antacide na bazi aluminija i deferipron.
Sigurnost istodobne primjene deferiprona i vitamina C nije formalno ispitana. Na temelju prijavljenih neželjenih interakcija koje mogu nastati između deferoksamina i vitamina C, potreban je oprez kod istodobne primjene deferiprona i vitamina C.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog genotoksičnog potencijala deferiprona (vidjeti dio 5.3), ženama reproduktivne dobi preporučuje se primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i izbjegavati začeće tijekom liječenja lijekom Deferipron Lipomed i još 6 mjeseci nakon završetka liječenja.
Muškarcima se preporučuje primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije kako ne bi začeli dijete tijekom primanja lijeka Deferipron Lipomed te još 3 mjeseca nakon završetka liječenja.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni deferiprona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Trudnicama se mora savjetovati da odmah prekinu uzimanje deferiprona (vidjeti dio 4.3). Dojenje
Nije poznato izlučuje li se deferipron u majčino mlijeko u ljudi. Nisu provedena prenatalna i postnatalna ispitivanja reprodukcije na životinjama. Žene koje doje ne smiju uzimati deferipron. Ako se liječenje na može izbjeći, dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nisu primijećeni učinci na plodnost ili rani embrionalni razvoj u životinja (vidjeti dio 5.3).
Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Najčešće nuspojave prijavljene tijekom terapije deferipronom u kliničkim ispitivanjima bile su mučnina, povraćanje, bol u abdomenu i kromaturija, a prijavljene su u više od 10% bolesnika. Najozbiljnija nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima s deferipronom bila je agranulocitoza, definirana kao apsolutni broj neutrofila manji od 0,5 x 109/l, što se dogodilo kod otprilike 1% bolesnika. Manje teške epizode neutropenije prijavljene su kod otprilike 5% bolesnika.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, uz sljedeće skupine učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Učestalost nepoznata |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | agranulocitoza neutropenija | ||
| Poremećaji imunološkogsustava | reakcije preosjetljivosti | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | povećan apetit | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | ||
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje mučninabol u abdomenu | proljev | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip urtikarija | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | kromaturija | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | ||
| Pretrage | povišeni jetreni enzimi |
Opis odabranih nuspojava
Najozbiljnija nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima s deferipronom je agranulocitoza (neutrofili <0,5 x 109/l), s incidencijom od 1,1% (0,6 slučajeva na 100 bolesnik-godina liječenja) (vidjeti dio 4.4). Objedinjeni podaci iz kliničkih ispitivanja u bolesnika sa sistemskim preopterećenjem željezom pokazuju da se 63% epizoda agranulocitoze dogodilo tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, 74% tijekom prve godine liječenja i 26% nakon godinu dana liječenja. Medijan vremena do pojave prve epizode agranulocitoze bio je 190 dana (u rasponu od 22 dana do 17,6 godina) a medijan trajanja epizode u kliničkim ispitivanjima bio je 10 dana. Smrtni ishod dogodio se u 8,3% epizoda agranulocitoze prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.
Opažena incidencija manje teškog oblika neutropenije (neutrofili <1,5 x 109/l) je 4,9% (2,5 slučajeva na 100 bolesnik-godina). Ovu stopu treba promatrati u kontekstu podležeće povišene incidencije neutropenije u bolesnika s talasemijom, osobito u onih s hipersplenizmom.
Epizode proljeva, većinom blagog i prolaznog, prijavljene su u bolesnika liječenih deferipronom. Gastrointestinalni učinci su učestaliji na početku terapije i kod većine bolesnika prolaze unutar nekoliko tjedana bez prekidanja liječenja. Kod nekih bolesnika može biti korisno smanjiti dozu deferiprona i zatim je postepeno povećavati do prvotne doze. Događaji artropatije, koji su se kretali u rasponu od blage boli u jednom ili više zglobova do teškog artritisa s izljevom i značajnom onesposobljenošću, također su prijavljeni u bolesnika liječenih deferipronom. Blage artropatije u pravilu su prolazne.
Povišene razine jetrenih enzima u serumu prijavljene su u nekih bolesnika koji su uzimali deferipron. U većine od tih bolesnika povišenje je bilo asimptomatsko i prolazno, a razine su se vratile na početne vrijednosti bez prekidanja uzimanja ili smanjenja doze deferiprona (vidjeti dio 4.4).
U nekih bolesnika javila se progresija fibroze povezana s povećanjem preopterećenja željezom ili hepatitisom C.
Niske razine cinka u plazmi povezane su s deferipronom u manjem broju bolesnika. Razine su se normalizirale peroralnim uzimanjem nadomjestaka cinka.
Neurološki poremećaji (poput cerebelarnih simptoma, diplopije, lateralnog nistagmusa, psihomotornog usporavanja, nevoljnih pokreta ruku i aksijalne hipotonije) opaženi su u djece kojoj je dobrovoljno propisivana više od 2,5 puta veća doza od maksimalno preporučene doze od 100 mg/kg/dan tijekom nekoliko godina. Epizode hipotonije, nestabilnosti, nemogućnosti hodanja te hipertonije s nemogućnošću pokretanja udova prijavljene su kod djece u periodu nakon stavljanja lijeka u promet sa standardnim dozama deferiprona. Neurološki poremećaji progresivno su se povlačili nakon prekida primjene deferiprona (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).
Sigurnosni profil kombinirane terapije (deferipron i deferoksamin) koji je opažen u kliničkim ispitivanjima, nakon stavljanja lijeka u promet ili u objavljenoj literaturi bio je u skladu s onim koji je opisan za monoterapiju.
Podaci iz objedinjene baze podataka o sigurnosti primjene dobivenih iz kliničkih ispitivanja
(1 343 bolesnik-godina izloženosti monoterapiji deferipronom i 244 bolesnik-godina izloženosti deferipronu i deferoksaminu) pokazali su statistički značajne (p<0,05) razlike u incidenciji nuspojava koje se temelje na klasifikaciji organskih sustava za „srčane poremećaje”, „poremećaje mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva” te „poremećaja bubrega i mokraćnog sustava”. Incidencije
„poremećaja mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva” te „poremećaja bubrega i mokraćnog sustava” bile su manje za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije, dok je incidencija „srčanih poremećaja” bila veća za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije. Veća stopa „srčanih poremećaja” prijavljenih za vrijeme kombinirane terapije nego za vrijeme monoterapije je možda uzrokovana većom incidencijom postojećih srčanih poremećaja kod bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju. Savjetuje se pažljivo motrenje srčanih događaja kod bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Incidencije nuspojava koje su se pojavile u 18 djece i 97 odraslih osoba liječenih kombiniranom terapijom nisu bile značajno različite između dvije dobne skupine osim incidencije artropatije (11,1% kod djece naspram niti jednog slučaja kod odraslih, p=0,02). Procjena stope reakcija na 100 bolesnik- godina izloženosti pokazala je da je samo stopa proljeva bila značajno viša kod djece (11,1) nego kod odraslih (2,0, p=0,01).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu prijavljeni slučajevi akutnog predoziranja. Ipak, neurološki poremećaji (poput cerebelarnih simptoma, diplopije, lateralnog nistagmusa, psihomotornog usporavanja, nevoljnih pokreta ruku i aksijalne hipotonije) opaženi su u djece kojoj je dobrovoljno propisivana više od 2,5 puta veća doza od maksimalno preporučene doze od 100 mg/kg/dan tijekom nekoliko godina. Neurološki poremećaji progresivno su se povlačili nakon prekida primjene deferiprona.
U slučaju predoziranja potreban je pomni klinički nadzor bolesnika.
Farmakološka svojstva - Deferipron 500 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali terapijski pripravci, lijekovi za kelaciju željeza, ATK oznaka: V03AC02
Mehanizam djelovanja
Djelatna tvar je deferipron (3-hidroksi-1,2-dimetilpiridin-4-on), bidentatni ligand koji veže željezo u molarnom omjeru 3:1.
Farmakodinamički učinci
Klinička ispitivanja pokazala su da je deferipron učinkovit u poboljšanju izlučivanja željeza, i da u dozi od 25 mg/kg tri puta na dan može spriječiti progresiju akumulacije željeza, a što je dokazivo mjerenjem feritina u serumu, u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji. Podaci iz objavljene literature o ispitivanjima ravnoteže željeza kod bolesnika s talasemijom major pokazuju da primjena deferiprona istodobno s deferoksaminom (istodobna primjena oba kelatora istog dana, bilo simultano ili jedan iza drugog, npr. deferipron tijekom dana a deferoksamin tijekom noći) potiče veće izlučivanje željeza nego bilo koji od lijekova primijenjen samostalno. Doze deferiprona u tim ispitivanjima bile su u rasponu od 50 do 100 mg/kg/dan, a doze deferoksamina od 40 do 60 mg/kg/dan. Ipak, kelacijska terapija ne mora nužno štititi protiv organskih oštećenja izazvanih željezom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanja LA16-0102, LA-01 i LA08-9701 uspoređivala su djelotvornost deferiprona s deferoksaminom za kontrolu feritina u serumu u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji. Deferipron i deferoksamin bili su jednaki u poboljšanju stabilizacije ili redukcije opterećenja tijela željezom unatoč kontinuiranoj primjeni željeza u transfuzijama u ovih bolesnika (nije bilo razlike u udjelu bolesnika s negativnim trendom feritina u serumu između dviju liječenih skupina dobivene regresijskom analizom; p >0,05).
Također je korištena i metoda magnetske rezonancije (MR), T2*, za kvantitativno određivanje opterećenja miokarda željezom. Preopterećenje željezom uzrokuje gubitak signala MR T2* ovisnog o koncentraciji, stoga povišeno željezo u miokardu smanjuje MR T2* vrijednosti miokarda. MR T2* vrijednosti miokarda manje od 20 ms predstavljaju preopterećenje srca željezom. Povećanje MR T2* vrijednosti tijekom liječenja ukazuju da se željezo uklanja iz srca. Dokumentirana je pozitivna korelacija između MR T2* vrijednost i funkcije srca (mjerenjem ejekcijske frakcije lijevog ventrikula (LVEF)).
Ispitivanje LA16-0102 uspoređivalo je djelotvornost deferiprona s onom deferoksamina u smanjivanju opterećenja srca željezom i poboljšanju funkcije srca (mjerenjem LVEF) u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji. Šezdeset jedan bolesnik s preopterećenjem srca željezom, prethodno liječenih deferoksaminom, randomizirano je u skupinu koja je nastavila primati deferoksamin (prosječna doza 43 mg/kg/dan; n=31), odnosno u skupinu koja se prebacila na deferipron (prosječna doza
92 mg/kg/dan n=29). Tijekom 12-mjesečnog trajanja ispitivanja, deferipron je bio superiorniji od deferoksamina u smanjivanju opterećenja srca željezom. Srčana vrijednost T2* poboljšala se za više od 3 ms u bolesnika liječenih deferiprom u usporedbi s promjenom od oko 1 ms u bolesnika liječenih deferoksaminom. U istoj vremenskoj točki LVEF je porastao u odnosu na početnu vrijednost za
3,07 ± 3,58 apsolutnih jedinica (%) u skupini koja je primala deferipron i za 0,32 ± 3,38 apsolutnih jedinica (%) u skupini koja je primala deferoksamin (razlika između skupina; p=0,003).
Ispitivanje LA12-9907 uspoređivalo je preživljavanje, incidenciju bolesti srca i progresiju bolesti srca u 129 bolesnika s talasemijom major koji su liječeni najmanje 4 godine deferiprom (n=54) ili deferoksaminom (n=75). Krajnji kardijalni ishodi procjenjivani su na temelju ehokardiograma, elektrokardiograma, klasifikacije NYHA (New York Heart Association) i smrti zbog bolesti srca. Nije bilo značajne razlike u postotku bolesnika s disfunkcijom srca na prvoj procjeni (13% za deferipron naspram 16% za deferoksamin). Od bolesnika s disfunkcijom srca na prvoj procjeni kod niti jednog koji je liječen deferipronom, u usporedbi s četiri (33%) liječenih deferoksaminom, nije imalo pogoršanje njegovog srčanog statusa (p=0,245). Novodijagnosticirana disfunkcija srca utvrđena je u 13 (20,6%) bolesnika liječenih deferoksaminom i u 2 (4,3%) bolesnika liječena deferiprom, a koji nisu imali bolest srca kod prve procjene (p=0,013). Sveukupno, pogoršanje disfunkcije srca od prve procjene dogodilo rjeđe u bolesnika liječenih deferiprom nego li u onih liječenih deferoksaminom (4% naspram 20%, p=0,007).
Podaci objavljeni u literaturi sukladni su rezultatima iz ispitivanja, pokazujući manje bolesti srca i/ili povećano preživljenje bolesnika liječenih deferiprom nego onih liječenih deferoksaminom.
Randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje procijenilo je učinak istodobne terapije s deferiprom i deferoksaminom kod bolesnika s talasemijom major, koji su prethodno primali standardnu kelacijsku monoterapiju sa supkutano primijenjenim deferoksaminom i imali su blago do umjereno srčano opterećenje željezom (T2* miokarda od 8 do 20 ms). Nakon randomizacije,
32 bolesnika primala su deferoksamin (34,9 mg/kg/dan tijekom 5 dana u tjednu) i deferipron
(75 mg/kg/dan), a 33 bolesnika primala su monoterapiju deferoksaminom (43,4 mg/kg/dan tijekom
5 dana u tjednu). Nakon jedne godine terapije u ispitivanju, bolesnici na istodobnoj kelacijskoj terapiji doživjeli su značajno veće smanjenje serumskog feritina (1 574 μg/l do 598 μg/l s istodobnom terapijom naspram 1 379 μg/l do 1 146 μg/l s monoterapijom deferoksaminom, p<0,001), značajno veće smanjenje u opterećenju miokarda željezom, što je procijenjeno povećanjem u MR T2* (11,7 ms do 17,7 ms s istodobnom terapijom naspram 12,4 ms do 15,7 ms s monoterapijom deferoksaminom, p=0,02) te značajno većim smanjenjem koncentracije željeza u jetri, također procijenjeno povećanjem u MR T2* (4,9 ms do 10,7 ms s istodobnom terapijom naspram 4,2 ms do 5,0 ms s monoterapijom deferoksamina, p< 0,001).
Ispitivanje LA37-1111 provedeno je kako bi se ocijenio učinak jedne terapijske (33 mg/kg) i supraterapijske (50 mg/kg) oralne doze deferiprona na trajanje QT intervala srca kod zdravih ispitanika. Maksimalna razlika između srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata (engl. least square (LS) means) terapijske doze i placeba bila je 3,01 ms (gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti: 5,01 ms), a između LS srednjih vrijednosti supraterapijske doze i placeba bila je 5,23 ms (gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti: 7,19 ms).
Zaključeno je da deferipron ne uzrokuje značajno produljenje QT intervala.
Apsorpcija
Deferipron se brzo apsorbira iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Vršna koncentracija u serumu dostiže se za 45 do 60 minuta nakon jednokratne doze u bolesnika natašte. To može biti produženo za 2 sata u bolesnika koji su jeli.
Nakon doze od 25 mg/kg, niže vršne koncentracije u serumu utvrđene su u nahranjenih bolesnika (85 µmol/l) nego u onih natašte (126 µmol/l), premda nije bilo smanjenja u količini apsorbiranog deferiprona ako se davao s hranom.
Biotransformacija
Deferipron se metabolizira prvenstveno na glukuronid konjugat. Ovaj metabolit nema sposobnost vezivanja željeza zbog inaktivacije 3-hidroksilne skupine deferiprona. Vršne koncentracije glukuronida u serumu nastupaju 2 do 3 sata nakon primjene deferiprona.
Eliminacija
U ljudi deferipron se uglavnom eliminira putem bubrega; prijavljeno je da se 75% do 90% unesene doze može se utvrditi u mokraći u prvih 24 sata, i to u obliku slobodnog deferiprona, metabolita glukuronida i kompleksa željezo-deferipron. Prijavljeno je da količina eliminacije putem stolice varira. Poluvijek eliminacije u većine bolesnika je 2 do 3 sata.
Oštećenje funkcije bubrega
Provedeno je otvoreno, nerandomizirano kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama kako bi se procijenio učinak oštećenja funkcije bubrega na sigurnost, podnošljivost i farmakokinetiku jedne peroralne doze deferiprona od 33 mg/kg. Ispitanici su na temelju procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) bili podijeljeni u 4 skupine: zdravi dobrovoljci (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), ispitanici s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) i ispitanici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2). Sistemska izloženost deferipronu i njegovu metabolitu deferipron 3-O-glukuronidu ocijenjena je pomoću farmakokinetičkih (PK) parametara maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krivulje (AUC).
Bez obzira na stupanj oštećenja bubrega, većina doze deferiprona izlučuje se putem urina tijekom prva 24 sata u obliku deferipron 3-O-glukuronida. Nije primijećen značajan učinak oštećenja bubrega na sistemsku izloženost deferipronu. Sistemska izloženost neaktivnom 3-O-glukuronidu povećavala se sa smanjenjem eGFR-a. Na temelju rezultata ovog ispitivanja, nije potrebna prilagodba režima doza deferiprona u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Sigurnost i farmakokinetika deferiprona u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega nisu poznate.
Oštećenje funkcije jetre
Provedeno je otvoreno, nerandomizirano kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama kako bi se procijenio učinak oštećenja funkcije jetre na sigurnost, podnošljivost i farmakokinetiku jedne peroralne doze deferiprona od 33 mg/kg. Ispitanici su, na temelju bodova prema Child-Pugh klasifikaciji, bili podijeljeni u 3 skupine: zdravi dobrovoljci, ispitanici s blagim oštećenjem funkcije jetre (stadij A: 5 – 6 bodova) i ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (stadij B:
7 - 9 bodova). Sistemska izloženost deferipronu i njegovu metabolitu deferipron 3-O-glukuronidu ocijenjena je pomoću farmakokinetičkih parametara Cmax i AUC. Vrijednosti AUC-a deferiprona nisu se razlikovale unutar liječenih skupina, ali Cmax je bio smanjen za 20% u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Vrijednost AUC-a deferipron-3-O-glukuronida smanjila se za 10%, a Cmax-a za 20% u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Ozbiljan štetan događaj akutnog oštećenja jetre i bubrega primijećen je u jednog ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Na temelju rezultata ovog ispitivanja, nije potrebna prilagodba režima doziranja deferiprona u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku deferiprona i deferipron 3-O-glukuronida nije procijenjen. Sigurnost i farmakokinetika deferiprona u bolesnika s teškim oštećenjem jetre nisu poznate.
Farmaceutski podaci - Deferipron 500 mg
Jezgra tablete
hipromeloza karmelozanatrij, umrežena
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat
Ovojnica
hipromeloza makrogol 6 000 titanijev dioksid
Aluminijski/PVC/PVDC blisteri u kartonskim kutijama od 100 filmom obloženih tableta.