Aumseqa 55 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Aumseqa 55 mg
Lijek Aumseqa u monoterapiji indiciran je:
-
kao prva linija liječenja u odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) u kojih tumor ima mutaciju EGFR-a (engl. epidermal growth factor receptor) koja je delecija egzona 19 ili supstitucija egzona 21 (L858R) (za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2)
-
za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M EGFR-a (za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2).
Liječenje lijekom Aumseqa moraju započeti liječnici s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.
Odabir bolesnika
Status mutacije EGFR-a u uzorcima tumora ili plazme određuje se in vitro dijagnostičkim (IVD) uređajem s oznakom CE odgovarajućim za tu namjenu. Ako takav uređaj nije dostupan, potrebno je upotrijebiti drugi validirani test (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Aumseqa iznosi 110 mg (2 tablete od 55 mg) jedanput na dan.
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako se propusti doza lijeka Aumseqa, bolesnik je treba uzeti istoga dana čim se sjeti. Međutim, ako sljedeću planiranu dozu treba uzeti za manje od 12 sati, tada propuštenu dozu mora preskočiti.
Bolesnik ne smije uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadio onu propuštenu.
Produljenje QTc intervala
Snimanje elektrokardiograma (EKG) mora se provesti prije početka liječenja, zatim najmanje jednom
tijekom prva 3 tjedna terapije, a nakon toga periodički kako je klinički indicirano. Odstupanja
QTc intervala treba liječiti odmah (vidjeti tablicu 1 i dio 4.4).
Zatajivanje srca
U bolesnika s poznatim kardiovaskularnim čimbenicima rizika i stanjima koja mogu utjecati na ejekcijsku frakciju lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) potrebno je pratiti funkciju srca i LVEF procijeniti barem prije početka liječenja i tijekom liječenja lijekom Aumseqa (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena inhibitora CYP3A4
Ako se istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su sok od grejpa, klaritromicin, itrakonazol ili lopinavir) ne može izbjeći, dozu lijeka Aumseqa treba smanjiti sa 110 mg na 55 mg (vidjeti dio 4.5).
Prilagodba doze zbog nuspojava
Primjenu lijeka može biti potrebno privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu ili trajno prekinuti ovisno o sigurnosti primjene i podnošljivosti u pojedinog bolesnika.
Ako je neophodno smanjiti dozu, tada je treba smanjiti sa 110 mg (2 tablete) na 55 mg (1 tableta) jednom dnevno.
Smjernice za prilagodbu doze zbog nuspojava navedene su u tablici 1.
Tablica 1. Preporučene prilagodbe doze lijeka Aumseqa zbog nuspojava
| Nuspojava | Težina | Prilagodba doze |
| Intersticijska bolest pluća | Bilo kojeg stupnja | Trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa |
| Produljenje QTc intervala | Produljenje QTc intervala> 480 do ≤ 500 ms(2. stupanj) | Prekinuti primjenu lijeka Aumseqa do 2 tjedna.Ako se vrijednost QTc intervala ne oporavi na ≤ 480 ms, trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa.Ako se vrijednost QTc intervala oporavi na≤ 480 ms ili unutar 30 ms od početne vrijednosti, nastaviti liječenje dozom od 110 mg.Kad se vrijednost vrati na ≤ 480 ms, EKG treba pratiti barem jednom tjedno još2 tjedna.Razine elektrolita treba pratiti i nadomještatikako je klinički indicirano.Potrebno je provjeriti i uskladiti istodobno uzimane lijekove za koje je poznato da |
| utječu na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.5). | ||
| Produljenje QTc intervala> 500 ms ili > 60 ms odpočetne vrijednosti(3. stupanj). | Prekinuti primjenu lijeka Aumseqa do 2 tjedna.Ako se vrijednost QTc intervala ne oporavi na ≤ 480 ms ili unutar 30 ms od početne vrijednosti, trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa.Ako se vrijednost QTc intervala oporavi na≤ 480 ms:Kad se vrijednost QTc intervala vrati na≤ 480 ms, EKG treba pratiti barem jednom tjedno još 2 tjedna.Razine elektrolita treba pratiti i nadomještatikako je klinički indicirano.Potrebno je provjeriti i uskladiti istodobno uzimane lijekove za koje je poznato da utječu na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.5). | |
| Produljenje povezano s torsade de pointes, polimorfnom ventrikularnom tahikardijom ili znakovima/simptomima drugih ozbiljnih aritmija. | Trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa | |
| Zatajivanje srca | Asimptomatsko, apsolutno smanjenje vrijednosti LVEF > 10 % od početne ili do ispod 50 %. | Prekinuti primjenu lijeka Aumseqa do 2 tjedna.Ako se LVEF vrati na početnu vrijednost ili> 50%: |
-
liječenje nastaviti u dozi od 110 mg pri prvoj pojavi
-
liječenje nastaviti u dozi od 55 mg pri drugoj pojavi ili prvoj pojavi u bolesnika s čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4). Trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa ako se uz primjenu smanjene doze (55 mg) simptomi/znakovi vrate u bilo kojem trenutku.
-
liječenje nastaviti u dozi od 110 mg pri prvoj pojavi
-
liječenje nastaviti u dozi od 55 mg pri drugoj pojavi. Trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa ako se uz primjenu smanjene doze (55 mg) simptomi/znakovi vrate u bilo kojem trenutku.
| Simptomatsko kongestivno zatajenje srca | Trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa | |
| Povišena kreatin fosfokinaza (engl. creatine phosphokinase,CPK) ukrvi / rabdomioliza | 3. stupanj s mišićnim simptomima (npr. osjetljivost mišića, trzanje mišića ili mialgija) | Prekinuti primjenu lijeka Aumseqa do 2 tjedna.Ako se mišićni simptomi povuku, a CPK u krvi poveća do ≤ 3. stupnja:Ako se mišićni simptomi ne povuku, a povećanje CPK-a u krvi ne smanji do≤ 2. stupnja, trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa. |
| 4. stupanj s mišićnim simptomima (npr. osjetljivost mišića, trzanje mišića ili mialgija) ili bez njih | Prekinuti primjenu lijeka Aumseqa do 2 tjedna.Ako se mišićni simptomi povuku, a povećanje CPK-a u krvi smanji do≤ 3. stupnja:, nastaviti liječenje u dozi od55 mg pri prvoj pojavi. Trajno obustaviti primjenu lijeka Aumseqa ako se uz primjenu te doze vrate simptomi/znakovi u bilo kojem trenutku.Ako se mišićni simptomi ne povuku, a povećanje CPK-a u krvi ostane ≥3. stupnja, trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa. | |
| Ostale nuspojave | ≥ 3. stupanj | Prekinuti primjenu lijeka Aumseqa do 2 tjedna.Ako se nuspojave smanje na ≤ 2. stupnja:Ako se nuspojave ne smanje na ≤ 2. stupnja, trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa. |
-
liječenje nastaviti u dozi od 110 mg pri prvoj pojavi
-
liječenje nastaviti u dozi od 55 mg pri drugoj pojavi. Trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa ako se uz primjenu smanjene doze (55 mg) simptomi/znakovi vrate u bilo kojem trenutku.
-
liječenje nastaviti u dozi od 110 mg pri prvoj pojavi
-
liječenje nastaviti u dozi od 55 mg pri drugoj pojavi. Trajno prekinuti primjenu lijeka Aumseqa ako se uz primjenu smanjene doze (55 mg) simptomi/znakovi vrate u bilo kojem trenutku.
Stupanj = težina je stupnjevana prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak
(engl. National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI, CTCAE]) CPK = kreatin fosfokinaza, LVEF = ejekcijska frakcija lijeve klijetke, QTc = korigirani QT
Posebne populacije
Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na bolesnikovu dob, tjelesnu težinu, spol, etničku pripadnost ili pušački status (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju kliničkih ispitivanja nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju kliničkih ispitivanja i analize populacijske farmakokinetike, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Aumolertinib nije procijenjen u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] < 30 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti. Potreban je oprez kad se lijek Aumseqa primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Aumseqa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj je lijek za peroralnu primjenu.
Dvije tablete od 55 mg treba progutati cijele s vodom, bez žvakanja ili drobljenja.
Lijek Aumseqa treba uzimati u približno isto vrijeme svaki dan. Može se uzimati s hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Kongenitalni sindrom dugog QT intervala (vidjeti dio 4.4).
Obiteljska povijest iznenadne srčane smrti ili polimorfne ventrikularne aritmije (vidjeti dio 4.4). QT/QTc interval > 500 ms, bez obzira na metodu korekcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Procjena statusa mutacije EGFR-a
Kad se razmatra primjena lijeka Aumseqa za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om, potrebno je odrediti status mutacije EGFR-a. Validirani test mutacije EGFR-a treba provesti koristeći ili DNA tumora dobivenu iz uzorka tkiva ili cirkulirajuću tumorsku DNA (engl. circulating tumour DNA, ctDNA) dobivenu iz uzorka plazme.
Status EGFR-a pozitivnog na mutaciju utvrđen na temelju testiranog uzorka tkiva ili plazme naznačava prikladnost za liječenje lijekom Aumseqa. Međutim, ako se provede ctDNA test uzorka plazme i rezultat je negativan, preporučljivo je provesti test uzorka tumorskog tkiva kad god je to moguće, jer se testom plazme može dobiti lažno negativan rezultat. Smiju se upotrebljavati samo testovi dokazane korisnosti za određivanje statusa mutacije EGFR-a.
Produljenje QTc intervala
U ispitanika liječenih lijekom Aumseqa došlo je do produljenja QTc intervala (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima lijeka Aumseqa zabilježena je jedna iznenadna srčana smrt. Ispitanici s klinički važnim srčanim abnormalnostima ritma i provodljivosti, mjereno EKG-om u mirovanju, bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.
Bolesnike treba upozoriti na rizik od produljenja QT intervala, njegove znakove i simptome (palpitacije, omaglica, sinkopa ili čak srčani zastoj) i savjetovati im da se u slučaju njihove pojave odmah obrate liječniku.
Snimanje EKG-a mora se provesti prije početka liječenja, zatim najmanje jednom tijekom prva 3 tjedna terapije, a nakon toga periodički kako je klinički indicirano. Prije početka liječenja QT interval korigiran za frekvenciju srca (QTc) treba biti manji od 480 ms, a kod abnormalnog
QT intervala liječnici moraju temeljito ponovno procijeniti rizike/koristi započinjanja primjene lijeka Aumseqa (vidjeti dio 4.3). U slučaju produljenja QTc intervala između 480 ms i 500 ms, započinjanje liječenja lijekom Aumseqa mora biti iznimka i treba ga popratiti pomnim nadzorom.
U bolesnika u kojih se potvrdi razvoj produljenog QTc intervala > 480 ms preporučuje se trajni prekid liječenja i prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima s produljenim QTc intervalom u kojih se pojave simptomi ili znakovi teške aritmije uključujući, između ostalog, torsade de pointes i ventrikularnu tahikardiju, liječenje lijekom Aumseqa treba trajno prekinuti i odmah ih liječiti u skladu sa standardnom skrbi.
Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc interval može povećati rizik od produljenja QTc intervala i treba je izbjegavati tijekom liječenja lijekom Aumseqa kad god je to moguće. Ako druga prikladna opcija nije moguća, bolesnike je potrebno liječiti s oprezom i pažljivo pratiti produljenje QTc intervala (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).
U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, odstupanjima elektrolita ili u onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval (vidjeti dio 4.5) potrebno je redovito snimati elektrokardiogram (EKG) i pratiti elektrolite. U slučaju jakog povraćanja i/ili proljeva mora se provesti procjena odstupanja u vrijednostima elektrolita u serumu, osobito hipokalijemije/hipomagnezijemije (vidjeti dio 4.2).
Zatajivanje srca
U bolesnika liječenih lijekom Aumseqa rijetko su zabilježeni događaji srčanog zatajenja, uključujući one opasne za život ili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Za uključenje u klinička ispitivanja ispitanici su morali imati vrijednost LVEF > 40%.
U bolesnika s poznatim kardiovaskularnim čimbenicima rizika ili stanjima koja mogu utjecati na LVEF, potrebno je pratiti funkciju srca s time da se LVEF procijeni barem prije početka liječenja, a tijekom liječenja lijekom Aumseqa kako je klinički indicirano. U bolesnika koji razviju simptomatsko kongestivno zatajenje srca tijekom liječenja, potrebno je razmotriti praćenje rada srca uključujući LVEF, a primjenu lijeka Aumseqa treba trajno prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Intersticijska bolest pluća (IBP)
U ispitanika liječenih lijekom Aumseqa zabilježena je intersticijska bolest pluća (IBP) (vidjeti
dio 4.8). IBP može biti smrtonosan ili opasan za život. Bolesnici s IBP-om u anamnezi, IBP-om izazvanim lijekovima, pneumonitisom uzrokovanim zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima, ili bilo kakvim dokazom klinički aktivnog IBP-a bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Tijekom liječenja lijekom Aumseqa, mogući IBP treba istražiti u bolesnika s akutnim epizodama i/ili egzacerbacijom plućnih simptoma (npr. dispneja, kašalj ili vrućica) bez jasnog uzroka. Dok se ti
simptomi istražuju, liječenje je potrebno privremeno prekinuti. Ako se IBP potvrdi, primjenu lijeka
Aumseqa treba trajno prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje IBP-a. Događaji venske tromboembolije
U ispitanika liječenih lijekom Aumseqa, uključujući one koji su primali antitrombotike, zabilježeni su događaji tromboembolije, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i moždani udar (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave klinički znakovi i simptomi tromboembolijskih događaja ili se na njih sumnja, bolesnike je potrebno odmah procijeniti i uvesti odgovarajuće liječenje. Primjenu lijeka Aumseqa treba prekinuti i bolesnike stabilizirati prije nastavka terapije.
Povišena vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi i rizik od rabdomiolize
Povišena vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi pojavila se u kliničkim ispitivanjima kod primjene preporučene doze (vidjeti dio 4.8). Iako je u većini slučajeva povišena vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi bila asimptomatska i nije dovela do trajnog prekida liječenja, pojavila su se i povišenja vrijednosti kreatin fosfokinaze 3. stupnja s mišićnim simptomima i 4. stupnja s mišićnim simptomima ili bez njih koja su ukazivala na rabdomiolizu.
Vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi potrebno je izmjeriti prije početka liječenja lijekom Aumseqa, a zatim pratiti periodički tijekom liječenja kako je klinički indicirano.
Bolesnicima je potrebno savjetovati da prijave ako im se pojavi neobjašnjiva mišićna bol, osjetljivost
ili slabost, otežani pokreti ruku ili nogu, mokraća tamne boje poput čaja ili smanjeno mokrenje.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Aumseqa s lijekovima koji mogu povećati vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi ili snažnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati rizik od povišenja vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi i/ili mišićnih simptoma (vidjeti dio 4.5).
Ako se pojavi rabdomioliza, primjenu lijeka Aumseqa treba prekinuti i započeti liječenje rabdomiolize
kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.2). Istodobna primjena inhibitora CYP3A4
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Aumseqa s umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4. Ako se istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su sok od grejpa, klaritromicin, itrakonazol ili lopinavir) ne može izbjeći, dozu lijeka Aumseqa treba smanjiti sa 110 mg na 55 mg (vidjeti dio 4.5).
Rutinsko praćenje
Funkcija bubrega
Povišena vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi (vidjeti u prethodnom tekstu) može biti povezana s akutnim oštećenjem funkcije bubrega. Funkciju bubrega potrebno je provjeriti prije početka primjene lijeka Aumseqa, a zatim periodički pratiti tijekom liječenja kako je klinički indicirano.
Funkcija jetre
Odstupanja u vrijednostima pretraga funkcije jetre (uključujući povećanja razina alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina u krvi) zabilježena su tijekom liječenja aumolertinibom, uključujući rijetko zabilježeno oštećenje jetre uzrokovano lijekom (engl. drug-induced liver injury, DILI). Funkciju jetre potrebno je provjeriti prije početka primjene lijeka
Aumseqa, a zatim periodički pratiti tijekom liječenja kako je klinički indicirano. Učestalost praćenja
može se prilagoditi prema težini odstupanja u vrijednostima funkcije jetre ili simptomima. Laktoza
Aumseqa sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dnevnoj dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije aumolertiniba u plazmi
Istodobna primjena inhibitora CYP3A4
Aumolertinib se uglavnom metabolizira putem enzima CYP3A4. U ispitivanju interakcije lijekova, istodobna primjena aumolertiniba i snažnog inhibitora CYP3A4 (itrakonazol) značajno je povećala izloženost aumolertinibu (površina ispod krivulje za koncentraciju lijeka u plazmi u funkciji vremena [engl. area under the plasma concentration-time curve, AUC] povećala se 3,7 puta). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Aumseqa s umjerenim (npr. verapamil, flukonazol) ili snažnim (npr. sok od grejpa, klaritromicin, itrakonazol, lopinavir) inhibitorima CYP3A4. Ako se istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, dozu lijeka Aumseqa treba smanjiti sa 110 mg na 55 mg (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena s inhibitorima BCRP-a i P-gp-a
Na temelju in vitro podataka, aumolertinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast-cancer resistance protein, BCRP). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu aumolertiniba s lijekovima koji su inhibitori tih prijenosnih proteina jer ona može rezultirati povećanim koncentracijama aumolertiniba u plazmi. Ako se istodobna primjena s takvim inhibitorima ne može izbjeći, preporučuje se kliničko praćenje.
Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije aumolertiniba u plazmi
Istodobna primjena induktora CYP3A4
U ispitivanju interakcije lijekova, istodobna primjena aumolertiniba i snažnog induktora CYP3A4 (rifampicin) smanjila je izloženost aumolertinibu exposure (AUC se smanjio za približno 90 %). Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Aumseqa i umjerenih (npr. bosentan, efavirenz) ili snažnih (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoinnatrij, gospina trava) induktora CYP3A4.
Potencijal aumolertiniba da utječe na izloženost drugim lijekovima
Supstrati CYP3A
U kliničkom ispitivanju, aumolertinib je smanjio izloženost midazolamu (osjetljivom supstratu CYP3A) približno 27 %. Stoga se aumolertinib smatra slabim induktorom CYP3A i može smanjiti koncentracije lijekova koji su supstrati CYP3A. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu s osjetljivim supstratima CYP3A kod kojih male promjene u izloženosti mogu dovesti do gubitka djelotvornosti (npr. neki hormonski kontraceptivi, određeni onkološki ili antiinfektivni lijekovi) ili sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr. takrolimus, ciklosporin, sirolimus, fentanil). Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pratiti klinički odgovor i razmotriti prilagodbu doze supstrata CYP3A u skladu s informacijama za propisivanje.
Interakcije s prijenosnicima lijeka
Na temelju in vitro ispitivanja, aumolertinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp). U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova, aumolertinib je povećao prosječnu maksimalnu koncentraciju (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže i AUC feksofenadina (osjetljivog supstrata P-gp-a) za 86 % odnosno
67 %. Potreban je oprez kad se lijek Aumseqa primjenjuje s lijekovima koji su osjetljivi supstrati
P-gp-a uskog terapijskog indeksa (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) i u tih je bolesnika, dok primaju lijek Aumseqa, potrebno pomno pratiti moguću pojavu znakova promijenjene podnošljivosti kao posljedice povećane izloženosti istodobno primjenjivanim lijekovima.
Na temelju jednog in vitro ispitivanja, aumolertinib je inhibitor proteina ekstruzije više lijekova i toksina (MATE)1 i prijenosnika organskih kationa (OCT)1. Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi istražila interakciju sa supstratima MATE1 i OCT1; stoga potencijalni in vivo inhibitorni učinak lijeka Aumseqa na MATE1 ili OCT1 pri istodobnoj primjeni nije poznat. Preporučuje se oprez kad se aumolertinib primjenjuje istodobno s osjetljivim supstratima MATE1 ili OCT1 uskog terapijskog indeksa.
Na temelju jednog in vitro ispitivanja, aumolertinib je inhibitor BCRP-a. Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi istražila interakcije s BCRP-om. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu aumolertiniba s osjetljivim supstratima BCRP-a. Ako se takva istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se pomno kliničko praćenje zbog moguće povećane izloženosti ili nuspojava supstrata BCRP-a.
Učinak djelatnih tvari za smanjenje želučane kiseline na aumolertinib
Ne očekuju se klinički relevantne promjene u izloženosti aumolertinibu kad se primjenjuje s lijekovima za smanjenje želučane kiseline kao što su famotidin ili omeprazol. Aumseqa se može primjenjivati istodobno s lijekovima za smanjenje želučane kiseline bez prilagodbe doze.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lijek Aumseqa. Bolesnice moraju primjenjivati visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 4 tjedna nakon završetka liječenja lijekom Aumseqa.
Aumseqa može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Bolesnicama je potrebno savjetovati da izbjegavaju istodobnu primjenu s kombiniranim hormonskim kontraceptivima (npr. tablete, transdermalni naljepak, vaginalni prsten). Ženama koje primjenjuju hormonske kontraceptive treba savjetovati da prijeđu na neku drugu metodu kontracepcije (npr. nehormonski intrauterini sustav) ili dodatne nehormonske kontraceptive (npr. kondom) tijekom istodobne primjene i još 4 tjedna nakon prestanka liječenja lijekom Aumseqa.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni aumolertiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu i razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mehanicistički gledano, svi lijekovi koji su usmjereni na EGFR imaju potencijal uzrokovati oštećenje fetusa. Na temelju njegova mehanizma djelovanja i nekliničkih podataka, lijek Aumseqa se ne smije uzimati tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se aumolertinib ili metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče. Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja lijekom Aumseqa i još
4 tjedna nakon završetka liječenja lijekom Aumseqa.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama učinci na plodnost opaženi su u ženki (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka o učinku aumolertiniba na plodnost u ljudi.
Aumseqa malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih su bolesnika nakon primjene lijeka Aumseqa zabilježeni umor i omaglica. Bolesnicima koji osjete takve simptome treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima dok se ti simptomi ne povuku.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u ispitanika liječenih lijekom Aumseqa bile su povišena aspartat aminotransferaza (AST) (40,4 %), hiponatremija (37,2 %), povišena alanin aminotransferaza (ALT) (33 %), povišena kreatin fosfokinaza u krvi (31,7 %), smanjen broj leukocita (30,6 %), smanjen broj trombocita (29,4 %), infekcije gornjeg respiratornog trakta (23,3 %) i osip (22,8 %). Najčešće prijavljena nuspojava ≥ 3. stupnja bila je povišena kreatin fosfokinaza u krvi (7,5 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su venska tromboembolija (4,2 %), infekcije donjeg respiratornog trakta i pluća (2,8 %) i infekcija urinarnog trakta (1,1 %).
Do trajnog prekida liječenja zbog nuspojava došlo je u 2,2 % ispitanika. Najčešća nuspojava koja je
dovela do trajnog prekida liječenja bila je intersticijska bolest pluća koja se razvila u 0,4 % ispitanika.
Do privremenih prekida liječenja i smanjenja doze zbog nuspojava došlo je u 12,1 % odnosno 3,1 % ispitanika. Najčešća nuspojava koja je dovela do privremenog prekida primjene ili smanjenja doze bila je povišena kreatin fosfokinaza u krvi (zabilježena u 6,1 % odnosno 2,0 % ispitanika); do privremenog prekida primjene zbog povećanja vrijednosti ALT došlo je u 1,8 % ispitanika.
Tablični prikaz nuspojava
Podaci opisani u ovom dijelu pokazuju izloženost lijeku Aumseqa u ispitanika s NSCLC-om i pozitivnom mutacijom EGFR-a. Ti su ispitanici, njih 545, primili lijek Aumseqa u preporučenoj dozi od 110 mg jedanput na dan u 2 multicentrična pivotalna ispitivanja: 1 ispitivanju faze 3 kao prvu liniju liječenja (HS-10296-03-01, AENEAS) i 1 ispitivanju faze 1/2 u prethodno liječenih ispitanika
(HS-10296-12-01, APOLLO) (vidjeti dio 5.1).
Prijavljene nuspojave prikazane su u tablici 2 i navedene prema klasifikaciji organskih sustava,
MedDRA pojmu i učestalosti, s time da su najčešće nuspojave navedene prve.
Za terminologiju učestalosti vrijede sljedeće definicije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može odrediti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene redoslijedom prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 2. Nuspojave prijavljene u ispitanika liječenih lijekom Aumseqa
| Klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučenipojam | Nuspojave | |
| Učestalost svihstupnjeva | Učestalost ≥ 3. stupnja | ||
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjeg respiratornog trakta a | vrlo često | manje često |
| infekcija urinarnog trakta b | vrlo često | manje često | |
| infekcija donjegrespiratornog trakta i plućac | često | često | |
| Konjunktivitis d | često | - | |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | anemija | vrlo često | često |
| Klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučenipojam | Nuspojave | |
| Učestalost svihstupnjeva | Učestalost ≥ 3. stupnja | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | često | - |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiponatremija *e | vrlo često | često |
| hipokalijemija *f | vrlo često | često | |
| smanjen apetit | često | manje često | |
| hiperuricemija | često | - | |
| Poremećaji oka | suho oko g | često | - |
| zamagljen vid h | često | - | |
| nelagoda oka i | manje često | - | |
| očna hiperemija j | manje često | - | |
| abnormalan osjet u oku k | manje često | - | |
| promjene rožnice l | manje često | - | |
| edem vjeđe m | manje često | - | |
| Srčani poremećaji | srčano zatajenje n | manje često | manje često |
| Krvožilniporemećaji | hipertenzija o | često | često |
| venska tromboembolija p | često | često | |
| Poremećajidišnog sustava,prsišta i sredoprsja | kašalj q | vrlo često | - |
| intersticijska bolest pluća r | često | manje često | |
| Poremećaji probavnog sustava | dijareja | vrlo često | manje često |
| ulceracija usta s | vrlo često | - | |
| povraćanje | vrlo često | manje često | |
| mučnina | često | manje često | |
| Poremećaji kožei potkožnog tkiva | osip t | vrlo često | manje često |
| pruritus | vrlo često | - | |
| paronihija | često | - | |
| suha koža | često | - | |
| dermatitis u | često | - | |
| eritem v | manje često | - | |
| sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | manje često | - | |
| folikulitis | manje često | - | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | povišena kreatin fosfokinaza u krvi | vrlo često | često |
| rabdomioliza | često | često | |
| bol u ekstremitetima | često | manje često | |
| mialgija | često | - | |
| mišićna slabost | često | manje često | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | povišen kreatinin u krvi * | vrlo često | manje često |
| proteinurija | često | manje često | |
| Pretrage | povišena aspartat aminotransferaza (AST) * | vrlo često | često |
| smanjen broj leukocita *w | vrlo često | često | |
| povišena alanin aminotransferaza (ALT) * | vrlo često | često | |
| smanjen broj trombocita *x | vrlo često | često | |
| povišen bilirubin u krvi *y | vrlo često | manje često | |
| Klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučenipojam | Nuspojave | |
| Učestalost svihstupnjeva | Učestalost ≥ 3. stupnja | ||
| produljen QT na elektrokardiogramu | često | manje često | |
| povišena laktat dehidrogenaza u krvi | često | - | |
| povišena gamaglutamiltransferaza | često | manje često | |
| smanjen broj limfocita | često | često | |
Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03
Težina nuspojava procijenjena na temelju kriterija CTCAE definira 1. stupanj = blage, 2. stupanj = umjerene,
3. stupanj = teške, 4. stupanj = opasne za život i 5. stupanj = smrt.
a Uključuje: akutni sinusitis, laringofaringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis i infekciju gornjeg respiratornog trakta.
b Uključuje: cistitis, akutni pijelonefritis, uretritis i infekciju urinarnog trakta.
c Uključuje: atipičnu pneumoniju, bronhitis, pneumoniju i gnojni sputum.
d Uključuje: konjunktivitis i alergijski konjunktivitis.
e Uključuje: snižen natrij u krvi, hiponatremiju*.
f Uključuje: snižen kalij u krvi, hipokalijemiju*.
g Uključuje: suho oko i kseroftalmiju.
h Uključuje: oštećenje vida i zamagljen vid.
i Uključuje: bol oka i nelagodu u oku.
j Uključuje: hiperemiju oka, krvarenje konjunktive i krvarenje oka.
k Uključuje: abnormalan osjet u oku i osjećaj stranog tijela u očima.
l Uključuje: eksfolijaciju rožnice i opacitet rožnice.
m Uključuje: edem vjeđe i oticanje vjeđe.
n Uključuje: srčano zatajenje, kronično srčano zatajenje, smanjenu ejekcijsku frakciju i plućni edem.
o Uključuje: povišen krvni tlak, hipertenziju.
p Uključuje: duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, vensku trombozu ekstremiteta, moždani udar i cerebralnu trombozu.
q Uključuje: kašalj, produktivni kašalj i sindrom kašlja gornjih dišnih putova.
r Uključuje: bronhiolitis, intersticijsku bolest pluća i pneumonitis.
s Uključuje: aftozni ulkus, suha usta, glosodiniju, ulceraciju usta, oralnu bol, stomatitis i ulceraciju jezika.
t Uključuje: izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, papule, makule, osip, makulopapularni osip, papularni osip,
pruritički osip, pustulozni osip i urtikariju.
u Uključuje: dermatitis i akneiformni dermatitis.
v Uključuje: eritem i nodozni eritem.
w Uključuje: neutropeniju, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita*.
x Uključuje: smanjen broj trombocita* i trombocitopeniju.
y Uključuje: povišen bilirubin u krvi i hiperbilirubinemiju.
* Predstavlja incidenciju laboratorijskih nalaza, a ne štetnih događaja.
Opis odabranih nuspojava
Intersticijska bolest pluća (IBP)
U kliničkim ispitivanjima (N = 545), IBP je prijavljen u 16 ispitanika (2,9 %) liječenih lijekom Aumseqa u dozi od 110 mg. Prijavljen je jedan slučaj IBP-a sa smrtnim ishodom. Medijan vremena do nastupa IBP-a iznosio je 124 dana (raspon: 2 dana – 932 dana). Medijan vremena do oporavka od
IBP-a iznosio je 41 dan (raspon: 14 dana – 702 dana). Specifične preporuke vidjeti u dijelovima 4.2 i 4.4.
Zatajivanje srca
U kliničkim ispitivanjima (N = 545), srčano zatajenje prijavljeno je u 4 ispitanika (0,7 %). U 2 ispitanika (0,4 %) srčano zatajenje bilo je ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa srčanog
zatajenja bilo kojeg stupnja iznosio je 249 dana (raspon: 84 dana – 381 dana), a medijan vremena do oporavka iznosio je 35 dana (raspon: 22 dana – 160 dana). Jedan ispitanik sa zatajenjem srca je umro zbog plućnog edema i krvarenja u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava. Četiri ispitanika (0,7 %) imalo je smanjenje LVEF-a od ≥ 10 % do apsolutne vrijednosti < 50%. Devetnaest ispitanika (3,5 %) imalo je smanjenje LVEF-a ≥ 15 %, ali u tih je ispitanika apsolutna vrijednost LVEF-a ostala ≥ 50 %. Specifične preporuke vidjeti u dijelovima 4.2 i 4.4.
Produljenje QTc intervala
U kliničkim ispitivanjima (N = 545), produljenje QT intervala prijavljeno je u 51 ispitanika (9,4 %) liječenih lijekom Aumseqa u dozi od 110 mg. U 4 ispitanika (0,7 %) događaji su bili ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa produljenja QT intervala bilo kojeg stupnja iznosio je 22 dana (raspon: 1 dan – 839 dana), a medijan vremena do oporavka iznosio je 100 dana (raspon: 1 dan – 1068 dana). Sedam ispitanika (1,3 %) imalo je simptomatske događaje od kojih su 4 (0,7 %) bila ≥ 3. stupnja.
Prijavljeni simptomatski događaji bili su srčani zastoj, kardiorespiratorni zastoj, iznenadna srčana smrt, sinkopa (n = 2) i ventrikularna aritmija (n = 2). Medijan vremena do nastupa sinkope i ventrikularne aritmije bio je 204 dana odnosno 252 dana. Dva ispitanika s produljenjem QT intervala su umrla; 1 zbog iznenadne srčane smrti, a 1 zbog kardiorespiratornog zastoja. Maksimalni apsolutni QTcF interval > 500 ms imalo je 5 ispitanika (0,9 %), a u 23 ispitanika (4,2 %) maksimalna promjena vrijednosti QTcF u odnosu na početnu bila je > 60 ms. Specifične preporuke vidjeti u dijelovima 4.2 i 4.4.
Dijareja
U kliničkim ispitivanjima (N = 545), dijareja je prijavljena u 72 ispitanika (13,2 %) liječena lijekom Aumseqa u dozi od 110 mg. U 4 ispitanika (0,7 %) događaji su bili ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do početka dijareje bilo kojeg stupnja iznosio je 27 dana (raspon: 1 dan – 1046 dana), a medijan vremena do oporavka iznosio je 13 dana (raspon: 1 dan – 846 dana). U 3 ispitanika (0,6 %) dijareja je bila ozbiljan štetni događaj. U 1 ispitanika zabilježena je neravnoteža kalija. U 6 ispitanika zabilježena je hipokalijemija 3. stupnja. Specifične preporuke vidjeti u dijelu 4.2.
Povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi i rabdomioliza
U kliničkim ispitivanjima (N = 545), povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi prijavljena je u
173 ispitanika (31,7 %) liječena lijekom Aumseqa u dozi od 110 mg. U 41 ispitanika (7,5 %) događaji su bili ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do pojave povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi bilo kojeg stupnja iznosio je 64 dana (raspon: 1 dan – 926 dana), a medijan vremena do oporavka iznosio je
215 dana (raspon: 4 dana – 1156 dana). Povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi dovela je do prekida liječenja u 1 ispitanika (0,2 %). Događaji povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi smatrali su se rabdomiolizom ako su bili 3. stupnja sa simptomima povezanim s mišićima ili 4. stupnja sa simptomima povezanim s mišićima ili bez tih simptoma. Za ukupno 14 ispitanika (2,6 %) liječenih lijekom Aumseqa u dozi od 110 mg smatralo se da imaju rabdomiolizu. Specifične preporuke vidjeti u dijelovima 4.2 i 4.4.
Poremećaj funkcije jetre
U kliničkim ispitivanjima (N = 545), poremećaj funkcije jetre prijavljen je u 204 ispitanika (37,4%)
liječena lijekom Aumseqa u dozi od 110 mg. U 20 (3,7%) od tih ispitanika događaji su bili
≥ 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa poremećaja funkcije jetre bilo kojeg stupnja iznosio je 44 dana (raspon: 1 dan – 841 dana), a medijan vremena do oporavka iznosio je 62 dana (raspon:
2 dana – 1036 dana). Povišene vrijednosti AST-a i ALT-a zabilježene su u 118 (21,7 %) odnosno 110 (20,2 %) ispitanika. U 13 ispitanika (2,4 %) AST se povećao na ≥ 3. stupnja, a u 5 ispitanika (0,9 %) ALT se povećao na ≥ 3. stupnja. U 1 ispitanika (0,2 %) zabilježeno je oštećenje jetre izazvano lijekovima ≥ 3. stupnja, s vremenom pojave od 8 dana i vremenom do povlačenja od 6 dana.
Specifične preporuke vidjeti u dijelovima 4.2 i 4.4.
Venska tromboembolija (VTE)
U kliničkim je ispitivanjima (N = 545), VTE (uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu vena ekstremiteta) prijavljen u 39 ispitanika (7,2 %) liječenih lijekom Aumseqa u dozi od 110 mg. U 17 ispitanika (3,1 %) ti su događaji bili ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do početka VTE-a bilo kojeg stupnja iznosio je 229 dana (raspon: 8 dana – 1087 dana), a medijan vremena do oporavka iznosio je 142 dana (raspon: 7 dana – 830 dana). Plućna embolija prijavljena je u 21 ispitanika
(3,9 %), pri čemu je 15 (2,8 %) događaja bilo ≥ 3. stupnja. Tromboza vena ekstremiteta prijavljena je u 16 ispitanika (2,9 %), pri čemu je 2 (0,4 %) događaja bilo ≥ 3. stupnja. Duboka venska tromboza prijavljena je u 9 ispitanika (1,7 %), pri čemu je 1 događaj (0,2 %) bio ≥ 3. stupnja. Osim toga, moždani udar zabilježen je u 4 (0,7 %), a cerebralna tromboza u 1 (0,2 %) ispitanika, s time da su 3 (0,6 %) događaja bila ≥ 3. stupnja. Specifične preporuke vidjeti u dijelovima 4.2 i 4.4.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s nehotičnim predoziranjem lijekom Aumseqa u ljudi je ograničeno. Najviša ispitivana doza bila je doza od 260 mg jednom dnevno. Potencijalna toksičnost lijeka Aumseqa u dozi od 260 mg i većim dozama nije poznata. Nuspojave opažene kod primjene doze od 260 mg bile su prvenstveno mučnina i anemija.
Ne postoji specifično liječenje za predoziranje lijekom Aumseqa. U slučaju predoziranja ili sumnje na predoziranje, bolesnika je potrebno pažljivo pratiti, primjenu lijeka Aumseqa obustaviti i uvesti simptomatsko liječenje kako je klinički potrebno.
Farmakološka svojstva - Aumseqa 55 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EB11.
Mehanizam djelovanja
Aumolertinib je malomolekulski ireverzibilni inhibitor tirozin kinaze (TKI) EGFR‑a s inhibitornom aktivnosti protiv senzibilizirajuće mutacije tirozin kinaze EGFR-a (delecija egzona 19 [Ex19Del] EGFR-a odnosno mutacija L858R EGFR-a) i mutacije rezistencije na inhibitore tirozin kinaze EGFR-a (EGFR T790M). Glavni aktivni metabolit aumolertiniba, HAS-719, pokazao je profil aktivnost sličan aumolertinibu.
Farmakodinamički učinci
Djelovanje protiv proliferacije
In vitro ispitivanja dokazala su da je aumolertinib snažno inhibirao proliferaciju staničnih linija raka s T790M mutacijom EGFR-a, uključujući NCI-H1975 (T790M/L858R) i PC9-GR (T790M/Del19), uz IC50 od 3,3 nM odnosno 2,7 nM. Aumolertinib je također snažno inhibirao proliferaciju staničnih linija raka s aktivirajućom mutacijom EGFR-a, uključujući HCC827 (EGFR Del19) i PC9 (EGFR Del19), uz IC50 od 3,3 nM odnosno 4,1 nM. Aumolertinib je tek slabo inhibirao proliferaciju stanične linije raka A431 s divljim tipom receptora EGFR, uz IC50 od 596,6 nM.
In vivo, aumolertinib je doveo do smanjenja tumora u modelima ksenografta u miševa s T790M/L858R mutacijom EGFR-a i aktivirajućom mutacijom EGFR-a. Nasuprot tome, aumolertinib je pokazao minimalnu inhibiciju rasta tumora u modelu ksenografta A431 s EGFR-om divljeg tipa.
Učinci na trajanje QTc intervala
Potencijal lijeka Aumseqa da produlji QTc interval procijenjen je u 49 ispitanika koji su primali lijek Aumseqa. Serijski EKG snimljen je na početku i nakon jedne doze i u stanju dinamičke ravnoteže kako bi se ocijenio učinak lijeka Aumseqa na QTc interval. Prema analizi koncentracija-QT uz dozu od 110 mg predviđa se produljenje QTc intervala od 9,06 ms, s gornjom granicom od 11,01 ms
(90 % interval pouzdanosti [CI]).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitanici s prethodno neliječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a u ispitivanju faze 3 (HS-10296-03-01, AENEAS)
Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Aumseqa za liječenje ispitanika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om sa senzibilizirajućom mutacijom TKI EGFR-a, koji prije nisu sistemski liječeni, procijenjene su u randomiziranom dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3 (AENEAS) provedenom u Kini. Uzorci tumorskog tkiva ili uzorci krvi1 morali su imati jednu od dvije uobičajene mutacije EGFR-a za koje je poznato da su povezane sa senzibilizacijom tirozin kinaze EGFR-a (Ex19Del i/ili L858R).
Ukupno 429 ispitanika randomizirano je u omjeru 1:1 u skupine od kojih je jedna primala lijek Aumseqa (110 mg jednom dnevno, n = 214), a druga gefitinib (250 mg jednom dnevno, n = 215). Svaki ciklus liječenja trajao je 21 dan, bez razmaka između ciklusa (tj. kontinuirano doziranje).
Randomizacija je stratificirana prema mutacijama EGFR-a (Ex19Del ili L858R) i prisutnosti metastaza u mozgu na početku ispitivanja (da ili ne). Ispitanici su nastavili liječenje do progresije bolesti, neprihvatljivog rizika za zdravlje bolesnika ili dobrovoljnog povlačenja. Bolesnicima koji su primali gefitinib bio je dopušten prelazak na otvoreno liječenje lijekom Aumseqa nakon progresije bolesti, pod uvjetom da su testirani uzorci tumora bili pozitivni na mutaciju T790M.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema procjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda uključivale su stopu objektivnih odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR).
Početne demografske karakteristike i značajke bolesti u ispitivanju AENEAS u ukupnoj populaciji bile su: medijan dobi (59,3 godine), ≥ 65 godina (31,5 %), žene (62,7 %), pušači (nikada) (69,9 %), Azijci (100 %), stadij tumora IIIB (6,8 %), stadij tumora IV (93,2 %), vrsta tumora: adenokarcinom (98,1 %), funkcionalni status 1 prema Istočnoj kooperativnoj skupini za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (74,8 %), metastaze središnjeg živčanog sustava (26,8 %). Od uključenih bolesnika, 65,5 % bolesnika imalo je mutaciju Ex19DEL, a 34,5 % mutaciju L858R. Ukupno gledano, demografske karakteristike i značajke bolesti bile su uravnotežene između skupina liječenja.
U primarnoj analizi (datum prestanka prikupljanja podataka 15. siječnja 2021.), lijek Aumseqa dokazao je statistički značajno i klinički značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača u usporedbi s gefitinibom u primarnoj analizi (medijan 19,1 mjesec odnosno 9,7 mjeseci, omjer hazarda (HR) = 0,46, 95%CI: 0,36; 0,59; p < 0,0001). U vrijeme primarne analize medijan trajanja praćenja iznosio je 20,5 mjeseci u skupini koja je primala lijek Aumseqa i
20,7 mjeseci u onoj koja je primala gefitinib.
Ažurirana analiza, provedena s datumom prestanka prikupljanja podataka 06. kolovoza 2021., bila je u skladu s primarnom analizom. Medijan trajanja praćenja iznosio je 26,2 mjeseca u skupini koja je primala aumolertinib i 26,3 mjeseca u onoj koja je primala gefitinib.
Tablica 3 prikazuje ažurirane podatke za PFS, ORR i DoR prema procjeni ispitivača.
Tablica 3. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja AENEAS prema procjeni ispitivača
| Parametar djelotvornosti | Aumseqa | gefitinib |
| Preživljenje bez progresije bolesti | ||
| Broj ispitanika s događajima (%) | 124 (57,9) | 171 (79,5) |
| Medijan PFS-a u mjesecima (95 % CI) | 19,8 (17,7; 23,4) | 9,7 (8,3; 12,5) |
1 Za identifikaciju mutacija u egzonima 18, 19, 20 i 21 gena EGFR u uzorcima tkiva i plazme upotrijebljen je cobas® test za mutacije EGFR-a v2. Test lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) u stvarnom vremenu upotrijebljen je kao prateća dijagnostika i pomoć u odabiru ispitanika s NSCLC-om za liječenje inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.
| Parametar djelotvornosti | Aumseqa | gefitinib |
| HR (95 % CI) [1] | 0,45 (0,35; 0,57) | |
| Stopa objektivnog odgovora‡ | ||
| ORR (95 % CI) | 74,8 (68,4; 80,4) | 72,1 (65,6; 78,0) |
| Potpuni odgovor (%) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
| Djelomičan odgovor (%) | 159 (74,3) | 154 (71,6) |
| Trajanje odgovora‡ | ||
| Medijan DoR u mjesecima (95 % CI) | 19,2 (15,5; 22,1) | 8,3 (6,9; 11,1) |
Napomena: [1] Stratificirani Coxov model proporcionalnih hazarda.
CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval), HR: omjer hazarda (engl. hazard ratio), NA: nije primjenjivo / nije dostupno (engl. not applicable/available)
‡ Podaci za ORR i DoR temelje se na nepotvrđenom odgovoru.
Slika 1 prikazuje Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni
ispitivača u ispitivanju AENEAS.
Slika 1. Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni
ispitivača u ispitivanju AENEAS*§
*Potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS)
§. Datum prestanka prikupljanja podataka: 06. kolovoza 2021.
U naknadnoj analizi s datumom prestanka prikupljanja podataka od 30. rujna 2022. godine, umrlo je ukupno 109 ispitanika (50,9 %) iz skupine liječene aumolertinibom i 126 ispitanika (58,6 %) iz one liječene gefitinibom. Medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) na ažurirani datum prestanka prikupljanja podataka bio je 39,16 mjeseci u skupini liječenoj aumolertinibom i
31,15 mjeseci u skupini liječenoj gefitinibom.
Analiza središnjeg živčanog sustava (post hoc)
Od 429 ispitanika, 106 ispitanika (51 u skupini za lijek Aumseqa i 55 u skupini za gefitinib) imalo je početne metastaze u mozgu koje je identificiralo i potvrdilo neovisno povjerenstvo za procjenu (engl. independent review committee, IRC). U toj skupini ispitanika, isključujući 7 ispitanika koji su primali terapiju zračenjem unutar 3 mjeseca prije započetog liječenja u sklopu ispitivanja, ORR je iznosio 60,4 % (95 % CI: 45,3; 74,2) za lijek Aumseqa naspram 47,1 % (95 % CI: 32,9; 61,5) za gefitinib.
Ispitanici s prethodno liječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a u ispitivanju faze 1/2 HS-10296-12-01 (APOLLO)
U ispitivanju HS-10296-12-01 (APOLLO), dio 3. (proširenje doziranja), koje je bilo otvoreno ispitivanje s jednom skupinom ispitanika, procjenjivale su se sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Aumseqa u preporučenoj dozi od 110 mg jednom dnevno u ispitanika pozitivnih na mutaciju T790M. Ispitanici su morali biti pozitivni na mutaciju T790M prema testiranju koje je u središnjem laboratoriju2 provedeno na uzorku biopsije uzetom nakon progresije bolesti do koje je došlo poslije posljednjeg liječenja s EGFR TKI. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je ORR prema procjeni ICR-a.
Ispitanici (n = 244) u dobi od 27 do 87 godina (medijan 61,0 godina s 37,3 % ispitanika u dobi
≥ 65 godina) primali su lijek Aumseqa jednom dnevno. Od tih ispitanika 142 (58,2 %) su bile žene, a 102 (41,8 %) muškarci; 178 (73,0 %) nisu nikada bili pušači; 4 su bila aktivni pušači (1,6%), a 62 (25.4%) ispitanika prestala su pušiti. Tumori svih ispitanika imali su mutaciju T790M, uključujući 155 ispitanika (63,5 %) s delecijom egzona 19, 85 ispitanika (34,8 %) s mutacijom L858R, a
4 ispitanika (1,6 %) imalo je druge mutacije EGFR-a. Osamdeset i pet ispitanika (34,8 %) imalo je ocjenu ECOG funkcionalnog statusa 0, a 159 (65,2 %) imalo je 1. Devedeset ispitanika (36,9 %) imalo je metastaze u mozgu.
ORR prema procjeni IRC-a iznosio je u primarnoj analizi 65,6 % (95 % CI: 59,2; 71,5). Nakon dodatnog 31 mjeseca dugoročnog praćenja poslije primarne analize, ORR je prema procjeni IRC-a iznosio 68,9 % (95 % CI: 62,6; 74,6). U dugoročnim analizama, medijan DOR-a iznosio je prema IRC-u 15,1 mjesec (95% CI: 12,9; 16,6).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Aumseqa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u bolesnika s karcinomom pluća (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene aumolertinib se brzo apsorbirao i medijan postizanja vršne koncentracije u plazmi nakon primjene jedne i više doza bio je 4 do 6 sati. Medijan vremena do postizanja vršnih koncentracija u plazmi njegova primarnog aktivnog metabolita HAS-719 bio je 4 do 6 sati nakon primjene višestrukih doza. U rasponu doza od 55 do 220 mg, izloženosti aumolertinibu i metabolitu HAS-719 (AUC) i vrijednosti Cmax povećale su se neznatno manje od načina proporcionalnog dozi. Koncentracije aumolertiniba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su za 8 dana s akumulacijom od približno 1,8 puta prema AUC-u nakon primjene jednom dnevno. Koncentracije HAS-719 u stanju dinamičke ravnoteže postignute su za 15 dana s akumulacijom od približno 4,6 puta prema AUC-u nakon primjene doze aumolertiniba jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri kod primjene višestrukih doza aumolertiniba i HAS-719 prikazani su u tablici 5.
2 Za identifikaciju mutacija u egzonima 18, 19, 20 i 21 gena EGFR u uzorcima tkiva i plazme upotrijebljen je cobas® test za mutacije EGFR-a v2. Test lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) u stvarnom vremenu upotrijebljen je kao prateća dijagnostika i pomoć u odabiru ispitanika s NSCLC-om za liječenje inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.
Tablica 5. Farmakokinetički parametri kod primjene višestrukih doza aumolertiniba i HAS-719 nakon peroralne primjene aumolertiniba od 110 mg u odraslih bolesnika s NSCLC-om
| Parametar* | Aumolertinib Srednja vrijednost (% CV)(N = 237) | HAS-719Srednja vrijednost (% CV)(N = 237) |
| Cmax (ng/ml) | 353 (53) | 118 (37) |
| AUCtau (ng×h/ml) | 6602 (53) | 2468 (36) |
| Cmin (ng/ml) | 223 (58) | 87,4 (38) |
* Na temelju analize bez odjeljaka iz 3. dijela, dijela ispitivanja faze 1/2 s proširenjem doziranja.
AUCtau = površina ispod krivulje za koncentracija u plazmi u funkciji vremena od nule do kraja intervala doziranja, Cmax = maksimalna koncentracija, Cmin = najniža koncentracija, CV = koeficijent varijacije
Učinci hrane
Na temelju kliničkog farmakokinetičkog ispitivanja, hrana ne mijenja bioraspoloživost aumolertiniba u klinički značajnoj mjeri (AUC se povećao za 20 % [90 % CI: 10; 30] bez promjene vrijednosti Cmax).
Distribucija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, prividni volumen distribucije aumolertiniba u ispitanika s NSCLC-om u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 875 l. In vitro se aumolertinib i HAS-719 vezuju za proteine u plazmi u velikoj mjeri (≥ 99,5 %). Pokazalo se da se aumolertinib vezuje i na albumin i na α-kiseli glikoprotein neovisno o koncentraciji u klinički relevantnim
koncentracijama in vitro. Omjer krv/plazma aumolertiniba bio je u ljudi < 1, što ukazuje na ograničeno
raspodjeljivanje u crvene krvne stanice. Biotransformacija
Aumolertinib se primarno metabolizira putem izoenzima CYP3A4 citokroma P450 uz manji doprinos enzima CYP3A5, CYP1A2 i CYP2A6. HAS-719 je aktivan glavni cirkulirajući metabolit koji nastaje putem N-demetilacije.
Eliminacija
U ljudi, nakon jednokratne peroralne doze aumolertiniba od 110 mg približno 85 % primijenjene doze izlučilo se u fecesu u obliku aumolertiniba i njegovih metabolita, dok se približno 5 % doze izlučilo u urinu. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka aumolertiniba i HAS-719 iznosila je približno 31 sat odnosno 55 sati.
Ostale informacije o interakcijama s drugim lijekovima
Interakcije s proteinima prijenosnicima
Ispitivanja in vitro pokazala su da aumolertinib nije supstrat OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 i MATE2-K.
U in vitro ispitivanjima, aumolertinib nije inhibirao OATP1B3, OAT3, MATE2-K, ili pumpu za izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP). Aumolertinib je slabi inhibitor polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT)1 i OCT2 in vitro. Uzimajući u obzir Cmax aumolertiniba nakon doze od 110 mg jednom dnevno, ne očekuje se da bi interakcije između aumolertiniba i supstrata OATP1B1, OAT1 i OCT2 bile klinički relevantne.
Na temelju in vitro ispitivanja, aumolertinib je supstrat P-gp-a i proteina rezistencije raka dojke (engl.
breast-cancer resistance protein, BCRP).
Na temelju in vitro ispitivanja, aumolertinib je inhibitor BCRP-a, međutim, na temelju analize fiziološki utemeljene farmakokinetike (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) ne očekuje se da su interakcije između aumolertiniba i supstrata BCRP-a klinički relevantne.
Interakcije s enzimima koji metaboliziraju lijek
Na temelju in vitro ispitivanja, aumolertinib nije inhibirao glavne enzime ljudskog citokroma P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 [2 supstrata]).
In vitro, aumolertinib je inducirao ekspresiju CYP1A2, međutim, ne očekuje se da bi taj učinak bio klinički relevantan. In vitro, aumolertinib je inducirao ekspresiju CYP3A4 i bio je o vremenu ovisan inhibitor CYP3A. U kliničkom ispitivanju aumolertinib je smanjio izloženost midazolamu (osjetljivom supstratu CYP3A) za približno 27 % te se stoga smatra slabim induktorom CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Utvrđeno je da je aumolertinib inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 in vitro. Uzimajući u obzir Cmax koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene dnevne doze od 110 mg, nije vjerojatno da taj nalaz ima kliničku relevantnost. Intestinalne interakcije ne mogu se isključiti, međutim, utjecaj u kliničkom smislu nije poznat.
Posebne populacije
Dob, spol, tjelesna težina i etnička pripadnost
U analizi populacijske farmakokinetike nisu ustanovljeni klinički značajni odnosi između izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) i bolesnikove dobi (raspon: od 27 do 89 godina), spola (60 % žene), etničke pripadnosti i tjelesne težine (raspon: od 37 do 106 kg).
U dosad provedenim ispitivanjima, većina zdravih dobrovoljaca i ispitanika bili su po etničkoj pripadnosti Han Kinezi. Međutim, prema podacima farmakokinetičkog ispitivanja provedenog u zdravih dobrovoljaca druge etničke pripadnosti, nakon primjene jednokratne doze nisu ustanovljene klinički značajne razlike u farmakokinetici aumolertiniba između kineskih i ne-kineskih ispitanika (uključujući bijelce, crnce / Afroamerikance i Hispano/Latinoamerikance). Jedno dodatno farmakokinetičko ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže, provedeno u europskih ispitanika s NSCLC-om, nije pronašlo klinički značajne farmakokinetičke razlike za aumolertinib i njegov metabolit HAS-719 između kineskih i ne-kineskih ispitanika (bijelaca).
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam putem jetre glavni je put klirensa aumolertiniba, a CYP3A4 glavni je enzim koji katalizira biotransformaciju aumolertiniba. U kliničkim ispitivanjima, u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, vrijednosti Cmax i AUC smanjile su se do 54 % odnosno 31 % u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i za približno 64 % odnosno 50 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, klinički relevantne promjene nisu opažene u izloženosti nevezanog aumolertiniba u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh
stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nije ustanovljen učinak funkcije jetre na izloženost aumolertinibu (procijenjeno na temelju biljega funkcije jetre AST-a, ALT-a, albumina, ukupnog bilirubina, i prema kategoriji oštećenja funkcije jetre koju je definirala Radna skupina za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG]).
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je bubrežni klirens aumolertiniba zanemariv. Posljedično tome, ne očekuje se da će smanjena funkcija bubrega izmijeniti farmakokinetiku aumolertiniba.
U analizi populacijske farmakokinetike, izloženosti aumolertinibu i metabolitu HAS-719 bile su slične u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 ≤ CLcr < 90 ml/min), ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (30 ≤ CLcr ≤ 60 ml/min) i bolesnika s normalnom funkcijom bubrega
(CLcr ≥ 90 ml/min). Aumolertinib nije procijenjen u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega
(CLcr < 30 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti.
Farmaceutski podaci - Aumseqa 55 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat (vrsta A) laktoza
natrijev stearilfumarat (E485) magnezijev stearat (E572)
Film-ovojnica
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
talk (E553b)
žuti željezov oksid (E172)
Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.
Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage.
Bijela bočica izrađena od polietilena visoke gustoće (HDPE) s aluminijskim zatvaračem sigurnim za djecu, nepropusno zabrtvljenim toplinskom indukcijom, i spremnikom sa sredstvom za sušenje od silikagela i bijelom polipropilenskom (PP) kapicom.
Jedna bočica sadrži 60 filmom obloženih tableta.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu.