Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Opzelura 15 mg/g
Vitiligo
Lijek Opzelura indiciran je za liječenje nesegmentalnog vitiliga s promjenama na licu u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih.
Atopijski dermatitis
Lijek Opzelura indiciran je za liječenje umjerenog atopijskog dermatitisa u odraslih bolesnika u kojih
su topikalni kortikosteroidi i topikalni inhibitori kalcineurina neodgovarajući ili neprikladni.
Liječenje lijekom Opzelura treba započeti i nadzirati ga liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je indicirana krema s ruksolitinibom.
Doziranje
Vitiligo
Preporučena doza je tanki sloj kreme koji se nanosi dvaput dnevno na područja kože bez pigmenta, do najviše 10 % površine tijela (engl. body surface area, BSA), s najmanje 8 sati između dvije primjene kreme s ruksolitinibom. 10 % BSA-e predstavlja područje veliko kao 10 površina dlana ruke, uključujući 5 prstiju. Kremu s ruksolitinibom treba primjenjivati na što je moguće manjoj površini kože na kojoj je to potrebno.
Ne smiju se upotrijebiti više od dvije tube od 100 grama mjesečno.
Zadovoljavajuća repigmentacija može zahtijevati liječenje dulje od 24 tjedna. Ako je repigmentacija na liječenim područjima u 52. tjednu manja od 25 %, mora se razmisliti o prekidu liječenja.
Nakon postizanja zadovoljavajuće repigmentacije, može se prekinuti liječenje na tim područjima. Ako se nakon prekida liječenja ponovo javi depigmentacija, može se ponovo započeti s liječenjem zahvaćenog područja.
Nije potrebno razmatrati prekidanje terapije postupnim smanjivanjem doze.
Atopijski dermatitis
Tanak sloj kreme nanosi se dvaput dnevno na zahvaćeno područje kože, najviše do 20 % površine tijela, do potpunog povlačenja lezija. Preporučuje se nanošenje kreme u redovitim razmacima, uz minimalni razmak od 8 sati između dvije primjene kreme s ruksolitinibom. Kremu s ruksolitinibom treba primjenjivati na što je moguće manjoj površini kože na kojoj je to potrebno.
Ne smiju se primijeniti više od 4 tube od 100 grama mjesečno.
Ako se znakovi i simptomi ponovno pojave, prema potrebi se ponovno započinje s primjenom lijeka dvaput dnevno na zahvaćenim područjima.
Liječenje se mora prekinuti ako se nakon 8 tjedana primjene lijeka dvaput dnevno ne uoči poboljšanje. Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja kreme s ruksolitinibom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. No, zbog ograničene sistemske izloženosti, u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena ispitivanja kreme s ruksolitinibom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. No, zbog ograničene sistemske izloženosti, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. Kao mjera opreza, kremu s ruksolitinibom ne smiju koristiti bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti, zbog nedostatka podataka o sigurnosti.
Starije osobe
Ograničeni broj bolesnika u dobi od 65 godina i više sudjelovao je u kliničkim ispitivanjima s lijekom Opzelura u liječenju vitiliga i atopijskog dermatitisa kako bi se utvrdilo reagiraju li drugačije od mlađih ispitanika (vidjeti dio 5.1). Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih.
Pedijatrijska populacija Vitiligo
Za adolescente (u dobi od 12 do 17 godina) s vitiligom doziranje je isto kao za odrasle osobe.
Sigurnost i djelotvornost kreme s ruksolitinibom u djece mlađe od 12 godina s vitiligom nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Atopijski dermatitis
Nema relevantne primjene kreme s ruksolitinibom u pedijatrijskoj populaciji od rođenja do dobi manje od 3 mjeseca. Sigurnost i djelotvornost kreme s ruksolitinibom u djece u dobi od 3 mjeseca do 17 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Krema je predviđena isključivo za primjenu za kožu.
Izbjegavajte pranje liječene kože barem 2 sata od primjene kreme s ruksolitinibom. Kremu se ne smije nanositi na usne kako bi se izbjeglo gutanje.
Bolesnike treba uputiti kako moraju oprati ruke nakon nanošenja kreme, osim ako se liječe upravo ruke. Ako netko drugi nanosi kremu na bolesnika, nakon primjene treba oprati ruke.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Krema nije predviđena za oftalmološku, peroralnu ili vaginalnu primjenu (vidjeti dio 4.2). U slučaju slučajnog izlaganja očiju ili membrana sluznice, kremu treba temeljito ukloniti i/ili isprati vodom.
Nemelanomski rak kože
Nemelanomski rakovi kože, prije svega karcinomi bazalnih stanica, prijavljeni su u bolesnika liječenih topikalnim ruksolitinibom. Većina je ovih bolesnika imala faktore rizika, poput prethodne fototerapije ili ranijeg nemelanomskog raka kože. Uzročno-posljedična povezanost s topikalnim ruksolitinibom nije utvrđena. U svih bolesnika preporučuju se povremeni pregledi kože, osobito u onih s faktorima rizika za rak kože.
Herpes zoster
U bolesnika liječenih topikalnim ruksolitinibom zabilježeni su slučajevi reaktivacije herpes zostera. Razvije li bolesnik herpes zoster, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije kremom s ruksolitinibom do povlačenja epizode.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Propilenglikol
Ovaj lijek sadrži 150 mg propilenglikola (E1520) u jednom gramu kreme, koji može nadražiti kožu.
Cetilni alkohol i stearilni alkohol
Ovaj lijek sadrži cetilni alkohol i stearilni alkohol, koji mogu uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis).
Parahidroksibenzoati
Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat, koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Butilhidroksitoluen
Ovaj lijek sadrži butilhidroksitoluen (E321), koji može uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis) ili iritaciju očiju i sluznice.
Polisorbat 20
Ovaj lijek sadrži polisorbat 20 (E432) koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s topikalno primijenjenim ruksolitinibom.
Mogućnost interakcija s ruksolitinibom smatra se niskom zbog ograničene sistemske izloženosti nakon topikalne primjene.
Na temelju in vitro podataka, ruksolitinib se uglavnom metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Potencijal interakcije peroralno primijenjenog ruksolitiniba procijenjen je u namjenskim kliničkim farmakološkim ispitivanjima koja su uključivala istovremenu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 ili snažnog induktora. AUC u plazmi približno se udvostručuje pri istodobnoj primjeni snažnog inhibitora CYP3A4, dok je uočeno samo umjereno povećanje pri istodobnoj primjeni umjerenog inhibitora CYP3A4.
Primjena kreme s ruksolitinibom u kombinaciji s drugim topikalnim lijekovima za liječenje vitiliga ili atopijskog dermatitisa nije ispitana te se ne preporučuje istodobna primjena na istim područjima kože. Djelotvornost i sigurnost primjene kreme s ruksolitinibom u kombinaciji s fototerapijom ultraljubičastim B-zračenjem uskog spektra (engl. narrow-band ultraviolet B, NB-UVB) nisu ustanovljene; stoga nije moguće dati dati preporuku.
Druge topikalne lijekove koji se primjenjuju za liječenje drugih stanja na istim područjima kože treba nanositi najmanje 2 sata nakon nanošenja kreme s ruksolitinibom. To se odnosi i na primjenu krema za sunčanje ili emolijensa.
Kontracepcija u žena reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 4 tjedna nakon prestanka liječenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni ruksolitiniba u trudnica ograničeni.. Nema podataka o sistemskoj apsorpciji topikalnog ruksolitiniba tijekom trudnoće. Individualni čimbenici (npr. oštećena kožna barijera, prekomjerna primjena) također mogu pridonijeti povećanju sistemske izloženosti.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da je ruksolitinib embriotoksičan i fetotoksičan nakon peroralne primjene. Teratogenost nije uočena u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3). Opzelura je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju ruksolitiniba u majčino mlijeko, učincima na dojeno dijete ili učincima na proizvodnju mlijeka nakon topikalne primjene lijeka Opzelura. Nakon peroralne primjene ruksolitiniba kod štakora u laktaciji, ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti bili su prisutni u mlijeku u koncentracijama 13 puta većim od koncentracija u plazmi majke. U ispitivanjima na mladim štakorima, peroralna primjena ruksolitiniba rezultirala je učincima na rast i koštanu masu (vidjeti
dio 5.3). Lijek Opzelura je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3), a liječenje treba prekinuti otprilike 4 tjedna prije početka dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju ruksolitiniba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu zapaženi učinci peroralno primijenjenog ruksolitiniba na plodnost.
Krema s ruksolitinibom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća nuspojava je pojava akni na mjestu primjene (5,8 % u bolesnika s vitiligom i 4,4 % u
bolesnika s atopijskim dermatitisom). Tablični popis nuspojava
Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće na prvom mjestu, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Manje često | Herpes zoster |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često | Akne na mjestu primjene |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Opzelura 15 mg/g
Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki pripravci, lijekovi za liječenje dermatitisa, isključujući kortikosteroide, ATK oznaka: D11AH09
Mehanizam djelovanja
Ruksolitinib je inhibitor Janus kinaze (JAK) sa selektivnošću za izoforme JAK1 i JAK2. Intracelularna signalizacija JAK uključuje primjenu STAT-a (prijenosnici signala i aktivatori transkripcije) na receptore citokina i naknadnu modulaciju ekspresije gena.
Smatra se da su autoimuni citotoksični T-limfociti koji proizvode IFNγ izravno odgovorni za uništavanje melanocita u vitiligu kod ljudi. Angažman citotoksičnih limfocita na lezije kože posredovan je kemokinima ovisnim o IFNγ, kao što je CXCL10. Nizvodna signalizacija IFNγ-a ovisi o JAK1/2 i liječenje ruksolitinibom smanjuje razine CXCL10 u bolesnika s vitiligom.
Brojni upalni i pruritogeni citokini uključeni u patogenezu atopijskog dermatitisa, kao što su IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 i timusni stromalni limfopoetin (TSLP), zahtijevaju aktivaciju signalnog puta JAK/STAT radi ostvarivanja nizvodne biološke aktivnosti.
Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s vitiligom
Djelotvornost
Dva dvostruko slijepa, randomizirana, vehikulumom kontrolirana ispitivanja identičnoga dizajna (TRuE-V1 i TRuE-V2) uključila su ukupno 674 bolesnika koji su imali vitiligo na licu i cijelom području tijela (na licu i ne) na ne više od 10 % BSA, s opsegom bolesti na početku u rasponu od
3,2 % do 10,1 % BSA, u dobi od 12 godina i više (10,7 % bolesnika bilo je u dobi od 12 do 17 godina, a 6,7 % bilo je u dobi od 65 ili više godina). Žene su činile 53,1 % bolesnika, 81,9 % bili su bijelci, 4,7 % crnci, a 4,2 % azijati. Većina bolesnika imala je Fitzpatrick tipove kože III, IV, V ili VI
(67,5 %).
U oba ispitivanja bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 da primjenjuju kremu s ruksolitinibom ili vehikulum dvaput dnevno tijekom 24 tjedna sa zahvaćenim BSA-om od najviše 10 %, a zatim da svi bolesnici tijekom dodatnih 28 tjedana primjenjuju kremu s ruksolitinibom dvaput dnevno. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika koji su postigli 75 % repigmentacije u Indeksu za procjenu zahvaćenosti područja vitiligom na licu (engl. facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI75) u 24. tjednu. Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji su postigli 90 % repigmentacije u F-VASI (F-VASI90), 50 % poboljšanja u Indeksu za procjenu zahvaćenosti tijela vitiligom (T-VASI50) i rezultat 4 ili 5 na Ljestvici uočljivosti vitiliga (engl. vitiligo noticeability scale, VNS) (vitiligo „puno manje primjetan” ili „nije više primjetan”).
Repigmentacija liječenih lezija vitiliga i superiornost kreme s ruksolitinibom u odnosu na vehikulum zapažena je u oba ispitivanja, što je dokazano statistički značajnim razlikama u stopama odgovora za F-VASI75/90, T-VASI50 i rezultatu VNS-a od 4 ili 5 u 24. tjednu (Tablica 2).
Razlika između učinka lijeka i vehikuluma pokazuje se numerički već u 12. tjednu. Kontinuirana repigmentacija, prema VASI i VNS rezultatima, zapažena je do 52. tjedna u bolesnika koji su otpočetka kontinuirano dvaput dnevno nanosili kremu s ruksolitinibom. Udio bolesnika koji su ostvarili F-VASI75 tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna prema objedinjenim podacima iz ispitivanja TRuE-V1 i TRuE-V2 prikazan je na slici 1.
Sličan odgovor na liječenje zapažen je u 52. tjednu u bolesnika koji su prešli s vehikuluma na ruksolitinib (slika 1).
Tablica 2: Postotak bolesnika s vitiligom koji su ostvarili primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u 24. tjednu (skupina bolesnika s namjerom liječenja [engl. intent-to-treat, ITT])a
| TRuE-V1 | TRuE-V2 | |||
| Opzelura | Vehikulum | Opzelura | Vehikulum | |
| (N = 221) | (N = 109) | (N = 222) | (N = 109) | |
| F-VASI75 (%) | 29,8 | 7,4 | 30,9 | 11,4 |
| Razlika stope odgovora (95 % CI) | 22,3b (14,214; 30,471) | - | 19,5c (10,537; 28,420) | - |
| F-VASI90 (%) | 15,3 | 2,2 | 16,3 | 1,3 |
| Razlika stope odgovora (95 % CI) | 13,2d (7,497; 18,839) | - | 15,0e (9,250; 20,702) | - |
| T-VASI50 (%) | 20,6 | 5,1 | 23,9 | 6,8 |
| Razlika stope odgovora (95 % CI) | 15,5d (8,339; 22,592) | - | 17,1c (9,538; 24,721) | - |
| VNS 4 ili 5 (%) | 24,5 | 3,3 | 20,5 | 4,9 |
| Razlika stope odgovora (95 % CI) | 21,2c (14,271; 28,143) | - | 15,5d (8,515; 22,561) | - |
a Primarni i ključni sekundarni ishodi korigirani su metodom višestruke imputacije.
b p-vrijednost < 0,0001
c p-vrijednost < 0,001
d p-vrijednost < 0,005
e p-vrijednost < 0,01
Slika 1: Udio bolesnika koji su ostvarili F-VASI75 tijekom razdoblja liječenja od
52 tjedna (ITT skupina) – objedinjeni podaci iz ispitivanja TRuE-V1 i TRuE-V2
U 52. tjednu zapažena stopa odgovora za F-VASI90, T-VASI50 i VNS bila je 30,3 %, 51,1 % odnosno
36,3 % za objedinjenu ITT populaciju.
Trajnost odgovora
Dvostruko slijepo, vehikulumom kontrolirano, randomizirano ispitivanje faze 3 s prestankom i produžetkom liječenja kremom s ruksolitinibom primijenjenom dvaput dnevno, uključilo je 458 podobnih bolesnika s vitiligom koji su završili bilo koje od izvornih ispitivanja s ruksolitinibom (TRuE-V1 i TRuE-V2; 52 tjedna); bolesnici su raspoređeni u kohortu A ili B s praćenjem sve do 104 tjedna.
Kohorta A sastojala se od 116 bolesnika koji su postigli ≥ F-VASI90 u 52. tjednu izvornog ispitivanja. Ti su bolesnici ponovno randomizirani ili na ruksolitinib ili na vehikulum (tj. prestanak liječenja ruksolitinibom) radi ispitivanja relapsa (< F-VASI75). Relaps se javio u 15 % bolesnika u skupini koja je primjenjivala ruksolitinib i u 29 % bolesnika u skupini koja je primjenjivala vehikulum. U potonjoj skupini, većina relapsa (9/16) javila se tijekom prva 4 mjeseca nakon prestanka primjene kreme s ruksolitinibom. Među 16 bolesnika u skupini koja je primjenjivala vehikulum i u kojih je došlo do relapsa i ponovnog liječenja, ponovljeno je liječenje rezultiralo ponovnim postizanjem F-VASI75 u 12 (75 %) bolesnika u medijanu od 12 tjedana, a 11 (69 %) bolesnika ponovo je postiglo F-VASI90 u medijanu od 15 tjedana.
Kohorta B sastojala se od 342 bolesnika koji su postigli < F-VASI90 u 52. tjednu izvornog ispitivanja. Ti su bolesnici nastavili s otvorenim liječenjem ruksolitinibom; u 104. tjednu, među bolesnicima koji su izvorno randomizirani na primjenu kreme s ruksolitinibom dvaput dnevno, 66 % je postiglo
F-VASI75, a 34 % je postiglo F-VASI90.
Sigurnost
Sigurnost primjene u dugoročnom nastavku ispitivanja, s ukupnim trajanjem do 104 tjedna, bila je u skladu s profilom prijavljenim u glavnim ispitivanjima u trajanju do 52 tjedna.
Klinička djelotvornost u bolesnika s atopijskim dermatitisom
Djelotvornost i sigurnost kreme s ruksolitinibom ispitane su u ključnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, vehikulumom kontroliranom ispitivanju (TRuE-AD4) u odraslih bolesnika s umjerenim atopijskim dermatitisom u kojih je terapijski odgovor na topikalne kortikosteroide i topikalne inhibitore kalcineurina bio neodgovarajući, koji te lijekove nisu podnosili ili u kojih su oni bili kontraindicirani.
U ključno, dvostruko slijepo, randomizirano, vehikulumom kontrolirano ispitivanje (TRuE-AD4) bio je uključen ukupno 241 bolesnik u dobi od 18 godina i stariji s umjerenim atopijskim dermatitisom, definiranim indeksom površine i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) s rezultatom > 7, globalnom procjenom ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA), s rezultatom 3, zahvaćenošću od 10–20 % površine tijela (BSA) (isključujući vlasište), numeričkom ljestvicom za procjenu svrbeža (engl. Itch Numeric Rating Scale, NRS svrbeža) s rezultatom ≥ 4 te indeksom kvalitete života u dermatologiji (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) s rezultatom
> 10. Uključenim bolesnicima dokumentiran je neodgovarajući terapijski odgovor, nepodnošljivost ili postojanje kontraindikacija za primjenu topikalnih kortikosteroida i topikalnih inhibitora kalcineurina. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 na liječenje kremom s 1,5 % ruksolitiniba dvaput dnevno ili kremom s vehikulumom dvaput dnevno u trajanju od 8 tjedana, nakon čega je za bolesnike s odgovarajućim terapijskim odgovorom (najmanje EASI50 u odnosu na početne vrijednosti) uslijedilo 16-tjedno, dvostruko slijepo razdoblje produžetka vehikulumom kontroliranog ispitivanja, uz otvoreni krak ispitivanja za bolesnike koji ne postižu terapijski odgovor. Tijekom dvostruko slijepog razdoblja produžetka vehikulumom kontroliranog ispitivanja, ispitivani lijek nanosio se samo na aktivne lezije.
Mjere ishoda
U ispitivanju TRuE-AD4 koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su udio bolesnika koji su postigli EASI75 (definiran kao poboljšanje EASI rezultata ≥ 75 % u odnosu na početni ) i udio
bolesnika koji su postigli uspjeh liječenja prema globalnoj procjeni ispitivača (IGA-TS; definiran kao rezultat 0 [čisto] ili 1 [gotovo čisto] prema ljestvici IGA uz poboljšanje za vrijednost ≥ 2 stupnja u odnosu na početnu vrijednost) u 8. tjednu. Ključne sekundarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su udio bolesnika koji su postigli ITCH4 (definiran kao poboljšanje rezultata na numeričkoj ljestvici za procjenu svrbeža Itch NRS za vrijednost ≥ 4 boda u odnosu na početnu vrijednost) u 8. tjednu, te 7., 3. i 2. dana. Dodatne klinički značajne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji su postigli IGA-TS, EASI75, ITCH4, kao i promjenu u odnosu na početnu vrijednost u indeksu kvalitete života u dermatologiji (DLQI), mjeri ekcema prema procjeni bolesnika (POEM) te u kratkom obliku informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema izvješćima bolesnika (engl. Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS) (za narušenost funkcioniranja povezanu sa spavanjem 8a) i kratkom obliku PROMIS-a (za poremećaje spavanja 8b), pri svakom posjetu nakon početne procjene.
Početne karakteristike
U ispitivanju TRuE-AD4 prosječna dob iznosila je 39 godina, a 7,9 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Žene su činile 54 % bolesnika, 81 % bili su bijelci, 5,8 % crnci, a 10 % azijati. Prije uključenja u ispitivanje bolesnici su imali dugotrajan atopijski dermatitis u trajanju od 20 godina (srednja vrijednost). Nedavno prethodno liječenje atopijskog dermatitisa (unutar posljednjih 12 mjeseci) uključivalo je topikalne kortikosteroide (96 %) i topikalne inhibitore kalcineurina (81 %), kao i sistemsku terapiju (30 %) te fototerapiju (8,7 %). Prosječan rezultat prema indeksu EASI iznosio je 13, prosječan rezultat na ljestvici Itch NRS 7,4, a prosječni ukupni postotak zahvaćene površine tijela (%BSA) iznosio je 15 %. Prosječan rezultat prema indeksu DLQI iznosio je 19, prosječan rezultat prema mjeri POEM iznosio je 20 (pri čemu nijedan bolesnik nije imao rezultat prema mjeri POEM od 0–2), dok su prosječni rezultati prema PROMIS-u 8a i PROMIS-u 8b iznosili 22, odnosno 24. Početne karakteristike bile su uglavnom slične u svim liječenim skupinama.
Klinički odgovor
U ispitivanju TRuE-AD4 krema s ruksolitinibom bila je u 8. tjednu statistički nadmoćnija od kreme s vehikulumom u pogledu koprimarnih mjera ishoda, EASI75 (Tablica 3 i Slika 2) i IGA-TS (Tablica 3), kao i svih ključnih sekundarnih mjera ishoda, ITCH4 u 8. tjednu (Tablica 3 i Slika 3) te ITCH4 7.,
3. i 2. dana, uz razdvajanje između skupina liječenih kremom s ruksolitinibom i vehikulumom već 1.
dana (Slika 3).
Udio bolesnika koji su postigli IGA‑TS povećao se u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja dvostruko slijepog ispitivanja kontroliranog vehikulumom (Tablica 3), uz razdvajanje između skupina liječenih kremom s ruksolitinibom i kremom s vehikulumom u 2. tjednu (29 %, odnosno 2,5 %) te u 4. tjednu (49 % odnosno 9,9 %).
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti kreme s ruksolitinibom, koprimarne i odabrane ključne sekundarne mjere ishoda u 8. tjednu
| TRuE-AD4(ITT skupina) | ||
| Krema s ruksolitinibom | Vehikulum | |
| (N = 160) | (N = 81) | |
| EASI75 (%) | 70,0 | 18,5 |
| Razlika u stopi terapijskog odgovora (95 % CI) | 51,4 (40,48; 62,24)a | - |
| IGA-TS (%) | 61,3 | 13,6 |
| Razlika u stopi terapijskog odgovora (95 % CI) | 47,6 (36,98; 58,20)a | - |
| ITCH4 (%) | 62,5 | 19,8 |
| Razlika u stopi terapijskog odgovora (95 % CI) | 42,8 (31,44; 54,21)a | - |
a p-vrijednost < 0,0001
Skupina liječenja:
1,5 % BID
100
80
70,0
61,3
60
43,8
40
20
18,5
12,3
3,7
0
2. TJEDAN
Broj ispitanika pri posjetu
4. TJEDAN
8. TJEDAN
BID vehikuluma
Udio ispitanika koji postižu EASI75 (%)
Slika 2: Udio bolesnika koji su postigli EASI75 pri svakom posjetu tijekom razdoblja ispitivanja kontroliranog vehikulumom u ispitivanju TRuE-AD4 (ITT skupina)
| Vehikulum dvaput dnevno (BID) | 3/81 | 10/81 | 15/81 |
| 1,5 % dvaput dnevno (BID) | 70/160 | 98/160 | 112/160 |
Slika 3: Linijski grafikon stope terapijskog odgovora ITCH4 od 1. do 7. dana –
51,72
51,20
46,63
14,97
13,86
10,15
1. dan
2. dan
3. dan
4. dan
5. dan
6. dan
7. dan
Stopa terapijskog odgovora ITCH4 uz Ml
ispitivanje TRuE-AD4 (ITT populacija)
| Skupina liječenja: | BID vehikuluma | 1,5 % BID | ||
| 100 | ||||
| 90 | ||||
| 80 | ||||
| 70 | ||||
| 60 | ||||
| 50 | 44,03 | |||
| 40 | 35,09 | |||
| 29,753019,3020 13,67 16,088,70 9,88100 | ||||
p-vrijednost < 0,0001 7. i 3. dana; p-vrijednost = 0,0072 2. dana.
Nominalna p-vrijednost = 0,0374 1. dana, nominalna p-vrijednost < 0,0001 4., 5. i 6. dana.
Trajnost terapijskog odgovora
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja produžetka ispitivanja kontroliranog vehikulumom od 8. do 24. tjedna, kada su bolesnici primjenjivali ispitivani lijek samo na aktivne lezije, udio bolesnika u skupini koja je primjenjivala kremu s ruksolitinibom koji su postigli EASI75, IGA-TS i ITCH4 ostao je viši od razine u 8. tjednu.
Kvaliteta života / ishodi koje prijavljuju bolesnici
U ispitivanju TRuE-AD4 u bolesnika liječenih kremom s ruksolitinibom zabilježeno je klinički značajno poboljšanje u simptoma koje su prijavili bolesnici i utjecaja atopijskog dermatitisa na kvalitetu života povezanu sa zdravljem, mjereno indeksom DLQI i upitnikom POEM, te na san, mjereno upitnicima PROMIS za narušenost funkcioniranja povezanu sa spavanjem (8a) i poremećaje spavanja (8b) u 8. tjednu.
U 8. tjednu rezultati prema indeksu DLQI smanjili su se (prosjek [SD]) u odnosu na početnu vrijednost za 15 (6,4) u skupini liječenom kremom s 1,5 % ruksolitiniba, odnosno 8,4 (7,7) u skupini liječenoj kremom s vehikulumom dvaput dnevno (BID). Udio bolesnika koji su postigli smanjenje od 4 boda u indeksu DLQI iznosio je 97 % u skupini liječenom kremom s 1,5 % ruksolitiniba, odnosno 78 % u skupini liječenoj kremom s vehikulumom.
U 8. tjednu rezultati prema upitniku POEM smanjili su se (prosjek [SD]) u odnosu na početne vrijednosti za 15 (8,1) u skupini liječenoj kremom s 1,5 % ruksolitiniba, odnosno 6,4 (7,5) u skupini liječenoj kremom s vehikulumom. Udio bolesnika koji su postigli rezultat od 0 do 2 prema upitniku POEM povećao se na 40 % u skupini liječenom kremom s 1,5 % ruksolitiniba, odnosno 8,6 % u skupini liječenoj kremom s vehikulumom.
U 8. tjednu rezultati prema upitniku PROMIS za narušenost funkcioniranja povezanu sa spavanjem (8a) i upitniku PROMIS za poremećaje spavanja (8b) pokazale su brojčano veća poboljšanja u skupini liječenoj kremom s 1,5 % ruksolitiniba u usporedbi sa skupinom liječenom kremom s vehikulumom.
Pedijatrijska populacija
Vitiligo
Ukupno 72 adolescenta (12 do < 18 godina; n = 55 krema s ruksolitinibom, n = 17 vehikulum) bilo je uključeno u pivotalna ispitivanja. Adolescenti liječeni ruksolitinibom imali su iste stope odgovora za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda kao i odrasli u dobi od 18 do 65 godina nakon 24 tjedna.
Atopijski dermatitis
Ukupno 130 adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina; n = 87 u skupini na kremi s 1,5 % ruksolitiniba; n = 43 u skupini na vehikulumu) s blagim do umjerenim atopijskim dermatitisom uključeno je u objedinjenu analizu dvaju ispitivanja faze 3 (TRuE-AD1 i TRuE-AD2). U 8. tjednu zabilježena je viša stopa terapijskog odgovora primjenom kreme s 1,5 % ruksolitiniba u usporedbi s kremom s vehikulumom za primarnu mjeru ishoda, EASI75 (61 % naspram 35 %), te za ključne sekundarne mjere ishoda, IGA-TS (51 % naspram 14 %) i ITCH4 (52 % naspram 17 %) (vidjeti dio 4.2).
Sigurnost kreme s 1,5 % ruksolitiniba u dvama ispitivanjima faze 1 u pedijatrijskoj populaciji (INCB 18424-102 [39 bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina s blagim do teškim atopijskim dermatitisom] i INCB 18424-103 [21 bolesnik u dobi od 12 do < 18 godina s blagim do teškim atopijskim dermatitisom]) bila je u skladu s profilom prijavljenim u fazi 3 ispitivanja TRuE-AD4 u odraslih s umjerenim atopijskim dermatitisom.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Opzelura u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju vitiliga i atopijskog dermatitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Vitiligo
Farmakokinetika kreme s ruksolitinibom ispitana je u 429 bolesnika s vitiligom u dobi od 12 i više godina (12,6 % ispitanika bilo je u dobi 12 ‒ 17 godina) sa srednjom vrijednošću ± STD BSA od 7,31 ± 2,02 % (raspon od 3,2 % do 10,0 %). Bolesnici su nanosili oko 1,58 mg/cm2 kreme s ruksolitinibom (raspon doze je bio približno 0,18 grama do 8,4 grama kreme s ruksolitinibom po primjeni) na ista područja kože dvaput dnevno tijekom 24 tjedna.
Srednja vrijednost ± STD (medijan; geometrijski prosjek) najniže koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bila je 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM; 27,4 nM) s predviđenim AUC0-12h od
683 ± 751 h*nM, što je približno 25 % promatrane srednje vrijednosti AUC0-12h u stanju dinamičke ravnoteže (2716 h*nM) nakon peroralne primjene 15 mg dvaput dnevno u zdravih sudionika. Srednja vrijednost (geometrijska srednja vrijednost) topikalne bioraspoloživosti kreme s ruksolitinibom u bolesnika s vitiligom u objedinjenim podacima iz dvaju ispitivanja faze 3 bila je 9,72 % (5,78 %).
Atopijski dermatitis
Ispitivanje farmakokinetike kreme s ruksolitinibom obuhvatilo je 114 bolesnika s umjerenim atopijskim dermatitisom u dobi od 18 godina i starijih, s prosječnim postotkom zahvaćene površine tijela s prosjekom ± SD BSA od 15,2 ± 2,99 % (raspon od 10,0 % do 20 %). Bolesnici su nanosili oko 3,97 grama kreme s ruksolitinibom (raspon doze iznosio je približno od 0,12 grama do 8,5 grama kreme s ruksolitinibom po primjeni) na ista područja kože dvaput dnevno tijekom 8 tjedana.
Prosječna koncentracija u plazmi prije primjene sljedeće doze u stanju dinamičke ravnoteže (prosjek ±
SD (medijan; geometrijski prosjek)) iznosila je 82,3 ± 98,4 nM (49,6 nM; 42,7 nM) uz projiciranu
površinu ispod krivulje AUC0–12h od 987,6 ± 1181 h*nM, što iznosi približno 36 % uočene prosječne površine ispod krivulje AUC0–12h u stanju dinamičke ravnoteže (2716 h*nM) nakon peroralne primjene doze od 15 mg dvaput dnevno u zdravih ispitanika. Prosječna (geometrijski prosjek) lokalna bioraspoloživost kreme s ruksolitinibom u bolesnika s atopijskim dermatitisom u ispitivanju faze 3 iznosila je 8,87 % (4,97 %).
Distribucija
U ispitivanju in vitro utvrđeno je da se ruksolitinib 97 % veže na proteine ljudske plazme, uglavnom na albumin.
Biotransformacija
Ruksolitinib se metabolizira putem CYP3A4 i u manjoj mjeri putem CYP2C9. Eliminacija
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije peroralno primijenjenog ruksolitiniba je približno 3 sata. Srednja vrijednost ± SD (medijan; geometrijski prosjek) prividnog terminalnog poluvremena ruksolitiniba nakon topikalne primjene lijeka Opzelura procijenjena je u 9 odraslih i adolescenata sa zahvaćenošću atopijskim dermatitisom od ≥ 25 % BSA na približno 116 ± 251 (16,4; 32,5) sati, što odražava sporu stopu apsorpcije, a ne brzinu eliminacije lijeka.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Procijenjeni AUC koji se prilagođava za farmakološku aktivnost ruksolitiniba i njegovih metabolita povećava se približno dvostruko u slučaju završnog stadija bubrežne bolesti. Kao mjeru opreza, lijek Opzelura ne smiju primjenjivati bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti zbog nedostatka podataka o sigurnosti.
Oštećenje funkcije jetre
Iako je AUC bio povećan nakon peroralne primjene ruksolitiniba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, nije bilo jasne povezanosti između težine oštećenja funkcije jetre i povećanja AUC-a.
Savjetovanje o doziranju za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci iz dva ispitivanja faze 1 provedenih u pedijatrijskih bolesnika s atopijskim dermatitisom u dobi od 2 do < 18 godina (INCB 18424-102 i INCB 18424-103) bili su u skladu s ispitivanjima provedenim u odraslih.
Farmaceutski podaci - Opzelura 15 mg/g
Butilhidroksitoluen (kao antioksidans u bijelom vazelinu) (E321) Cetilni alkohol
Dimetikon (E900) Dinatrijev edetat (E385)
Samoemulgirajući glicerilstearat
Makrogol
Trigliceridi, srednje duljine lanca Metilparahidroksibenzoat (E218) Parafin (E905), vrlo tekući Vazelin (E905), bijeli Fenoksietanol
Fosfatna kiselina (E338) Polisorbat 20 (E432) Propilenglikol (E1520) Propilparahidroksibenzoat Voda, pročišćena Stearilni alkohol Ksantanska guma (E415)
Laminirana tuba iznutra obložena polietilenom niske i visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem ili aluminijska tuba s unutarnjim lakiranim premazom s polipropilenskim čepom za probijanje 100 g tuba) ili polietilen visoke gustoće (5 g tuba).
Tube od 5 g a 100 g. Jedna tuba po kutiji.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.