Briumvi 150 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Briumvi 150 mg
Briumvi je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu bolest definiranu kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima slikovnim pretragama (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju neuroloških bolesti koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za liječenje teških reakcija kao što su ozbiljne reakcije povezane s infuzijom.
Premedikacija radi reakcija povezanih s infuzijom
Prije svake infuzije ublituksimaba moraju se primijeniti sljedeća dva lijeka kao premedikacija (peroralno, intravenski, intramuskularno ili supkutano) kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.4 za dodatne korake za smanjenje reakcija povezanih s infuzijom):
-
100 mg metilprednizolona ili 10 – 20 mg deksametazona (ili ekvivalenta) približno 30 – 60 minuta prije svake infuzije,
-
antihistaminik (npr. difenhidramin) približno 30 – 60 minuta prije svake infuzije; Dodatno se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom).
Doziranje
Prva i druga doza
Kao prva doza primjenjuje se 150 mg intravenskom infuzijom (prva infuzija), a zatim se 2 tjedna kasnije kao druga doza primjenjuje 450 mg intravenskom infuzijom (druga infuzija) (vidjeti tablicu 1).
Sljedeće doze
Za sljedeće doze primjenjuje se pojedinačna intravenska infuzija od 450 mg svaka 24 tjedna
(tablica 1). Prvu sljedeću dozu od 450 mg treba primijeniti 24 tjedna nakon prve infuzije. Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dviju doza ublituksimaba. Prilagodba infuzije u slučaju reakcija povezanih s infuzijom
Životno opasne reakcije povezane s infuzijom
Ako se tijekom infuzije pojave znakovi životno opasne ili onesposobljavajuće reakcije povezane s infuzijom, infuziju se mora odmah zaustaviti, a u bolesnika provesti odgovarajuće liječenje. U tih se bolesnika terapija mora trajno prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Teške reakcije povezane s infuzijom
Ako se u bolesnika pojavi teška reakcija povezana s infuzijom, infuziju se odmah mora prekinuti, a u bolesnika provesti simptomatsko liječenje. Infuziju se može nastaviti tek kad se povuku svi simptomi. Brzina primjene pri nastavku infuzije mora biti upola manja od brzine primjene infuzije u vrijeme nastupa reakcije povezane s infuzijom. Ako bolesnik dobro podnosi tu brzinu infuzije, treba je povećati kako je opisano u tablici 1.
Blage do umjereno teške reakcije povezane s infuzijom
Ako se u bolesnika pojavi blaga do umjereno teška reakcija povezana s infuzijom, brzinu infuzije treba smanjiti tako da bude upola manja od one brzine pri kojoj je događaj nastupio. Tako smanjenu brzinu treba održavati najmanje 30 minuta. Ako bolesnik dobro podnosi tu sporiju infuziju, brzina infuzije može se povećati kako je opisano u tablici 1.
Prilagodbe doze tijekom liječenja
Ne preporučuje se smanjivanje doze. U slučaju prekida primjene doze ili smanjenja brzine infuzije zbog reakcije povezane s infuzijom, ukupno trajanje infuzije bit će produljeno, ali ukupna doza neće biti povećana.
Odgođene ili propuštene doze
Ako bolesnik propusti primiti infuziju, treba je primijeniti što je prije moguće; u slučaju odgođene ili propuštene doze ne treba čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je održavati interval od 24 tjedna (a najmanje 5 mjeseci) između dvije doze (vidjeti tablicu 1).
Posebne populacije
Odrasli u dobi iznad 55 godina i stariji
Na temelju ograničenih dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1 i dio 5.2), smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 55 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega biti potrebna prilagodba doze (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre biti potrebna prilagodba doze (vidjeti
dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Briumvi u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Briumvi se nakon razrjeđivanja primjenjuje intravenskom infuzijom kroz zasebnu liniju. Infuzije se ne smiju primjenjivati kao intravenska injekcija ili bolus.
Tablica 1: Doza i raspored primjene
Količina i volumen Brzina infuzije Trajanje1 Prva infuzija 150 mg u 250 ml 4 sata Druga infuzija(2 tjedna kasnije) 450 mg u 250 ml sat i primjenjujte tom brzinom tijekom preostalih 30 minuta 1 sat Sljedeće infuzije (jedanput svaka 24 tjedna)2 450 mg u 250 ml 1 sat -
Započnite s 10 ml na sat i primjenjujte tom brzinom tijekom prvih 30 minuta
-
Povećajte brzinu na 20 ml na sat i primjenjujte tom brzinom tijekom sljedećih 30 minuta
-
Povećajte brzinu na 35 ml na sat i primjenjujte tom brzinom tijekom sljedećih sat vremena
-
Povećajte brzinu na 100 ml na sat i primjenjujte tom brzinom tijekom preostala 2 sata
-
Započnite sa 100 ml na sat i primjenjujte tom brzinom tijekom prvih 30 minuta
-
Povećajte brzinu na 400 ml na
-
Započnite sa 100 ml na sat i primjenjujte tom brzinom tijekom prvih 30 minuta
-
Povećajte brzinu na 400 ml na sat i primjenjujte tom brzinom tijekom preostalih 30 minuta
1 Ako se primjena infuzije prekine ili se smanji brzina infuzije, trajanje infuzije može biti produljeno.
2 Prvu sljedeću infuziju treba primijeniti 24 tjedna nakon prve infuzije.
Otopine za intravensku infuziju pripremaju se razrjeđivanjem lijeka u infuzijskoj vrećici koja sadrži 9 mg/ml (0,9 %) otopinu natrijevog klorida, kako bi se dobila konačna koncentracija od 0,6 mg/ml za prvu infuziju te 1,8 mg/ml za drugu i sve sljedeće infuzije.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije povezane s infuzijom
Simptomi reakcija povezanih s infuzijom mogu uključivati pireksiju, zimicu, glavobolju, tahikardiju, mučninu, bol u abdomenu, nadraženost grla, eritem i anafilaktičku reakciju (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika treba primijeniti premedikaciju kortikosteroidom i antihistaminikom kako bi se smanjila učestalost i težina reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.2). Može se razmotriti i dodavanje antipiretika (npr. paracetamola). Bolesnike koji se liječe ublituksimabom treba nadzirati tijekom infuzije. Bolesnike treba nadzirati još najmanje jedan sat nakon završetka prve dvije infuzije. Kod sljedećih infuzija nije potreban nadzor nakon primjene osim ako se opazi reakcija povezana s infuzijom i/ili preosjetljivost. Liječnici trebaju obavijestiti bolesnike da se reakcije povezane s infuzijom mogu pojaviti do 24 sata nakon infuzije.
Za smjernice o doziranju u bolesnika koji su imali simptome reakcija povezanih s infuzijom vidjeti
dio 4.2. Infekcija
U bolesnika s aktivnom infekcijom primjena se mora odgoditi sve dok se infekcija ne izliječi.
Preporučuje se prije primjene provjeriti imunosni status bolesnika jer teško imunokompromitirani bolesnici (npr. oni sa značajnom neutropenijom ili limfopenijom) ne smiju primiti terapiju ublituksimabom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Ublituksimab može izazvati ozbiljne infekcije, koje katkad mogu biti životno opasne ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8).
Većina ozbiljnih infekcija koja se dogodila u kontroliranim kliničkim ispitivanjima relapsnih oblika multiple skleroze (RMS) se povukla. Zabilježena su 3 smrtna ishoda povezana s infekcijom, sva 3 u bolesnika liječenih ublituksimabom; infekcije koje su dovele do smrti bile su encefalitis nakon ospica, pneumonija i postoperativni salpingitis nakon ektopične trudnoće.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima vrlo je rijetko opažena infekcija virusom John Cunningham (JCV) koja dovodi do PML-a, a koja je uglavnom bila povezana s čimbenicima rizika
(npr. populacijom bolesnika, limfopenijom, uznapredovalom životnom dobi, politerapijom imunosupresivima).
Liječnici moraju paziti na pojavu ranih znakova i simptoma PML-a koji mogu uključivati pojavu novih ili pogoršanje neuroloških znakova i simptoma, jer mogu biti slični onima kod MS-a.
Ako se sumnja na PML, primjena ublituksimaba mora se odgoditi. Potrebno je razmotriti obradu bolesnika koja uključuje snimanje magnetnom rezonancijom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom (usporediti s nalazom MR-a prije početka liječenja), testiranje cerebrospinalne tekućine (CSF) radi potvrde prisutnosti deoksiribonukleinske kiseline (DNA) JCV-a i ponovne neurološke procjene. Ako se PML potvrdi, liječenje se mora trajno prekinuti.
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)
U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima opažena je reaktivacija HBV-a koja je u nekim slučajevima dovela do fulminantnog hepatitisa, zatajenja jetre i smrti.
Prije početka liječenja u svih bolesnika treba provesti probir na HBV u skladu s lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnom infekcijom HBV-om (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim nalazima testova na HBsAg i anti-HB protutijela) ne smiju se liječiti ublituksimabom. Bolesnici s pozitivnim nalazom serološkog testiranja (tj. bolesnici s negativnim nalazom na HBsAg, a pozitivnim nalazom na protutijelo na jezgreni antigen hepatitisa B (HBcAb +) ili oni koji su nositelji HBV-a (pozitivan nalaz na površinski antigen, HBsAg+) prije početka liječenja trebaju potražiti savjet stručnjaka za bolesti jetre te ih treba nadzirati i liječiti prema lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija virusa hepatitisa B.
Cijepljenja
Sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima za vrijeme ili nakon terapije nije ispitivana te se cijepljenje živim atenuiranim ili živim cjepivima za vrijeme liječenja i prije potpunog oporavka B-stanica ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Svu imunizaciju treba provesti prema smjernicama za imunizaciju, i to živim ili živim atenuiranim cjepivima najmanje 4 tjedna prije početka liječenja te, kad god je to moguće, inaktiviranim cjepivima najmanje 2 tjedna prije početka liječenja.
Cijepljenje dojenčadi čije su majke liječene ublituksimabom tijekom trudnoće
U dojenčadi čije su majke liječene ublituksimabom tijekom trudnoće ne smiju se primijeniti živa ili živa atenuirana cjepiva prije nego što se potvrdi oporavak broja B-stanica. Deplecija B-stanica u te dojenčadi može povećati rizik povezan sa živim ili živim atenuiranim cjepivima. U novorođenčadi i dojenčadi se prije cijepljenja preporučuje odrediti razine CD19-pozitivnih B-stanica.
Inaktivirana cjepiva mogu se primijeniti prema indikaciji prije oporavka od deplecije B-stanica. Međutim, treba razmotriti procjenu imunosnog odgovora na cjepivo, uključujući savjetovanje s odgovarajućim specijalistom, kako bi se utvrdilo je li postignut zaštitni imunosni odgovor.
O sigurnosti i terminu cijepljenja treba razgovarati s liječnikom dojenčeta (vidjeti dio 4.6). Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Cijepljenje
Sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon terapije ublituksimabom nije ispitana, te se cijepljenje živim atenuiranim ili živim cjepivima ne preporučuje dok traje liječenje i oporavak broja B-stanica (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Imunosupresivi
Ne preporučuje se primjena drugih imunosupresiva istodobno s ublituksimabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa.
Kad se započinje terapija lijekom Briumvi nakon imunosupresivne terapije ili kad se imunosupresivna terapija započinje nakon terapije lijekom Briumvi, treba uzeti u obzir mogućnost preklapanja farmakodinamičkih učinaka (vidjeti dio 5.1 Farmakodinamički učinci). Propisivanje lijeka Briumvi zahtijeva oprez pri čemu treba uzeti u obzir farmakodinamiku drugih lijekova koji mijenjaju tijek MS- a.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja ublituksimabom i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje infuzije (vidjeti dalje u tekstu i dijelove 5.1 i 5.2).
Trudnoća
Ublituksimab je monoklonsko protutijelo, imunoglobulin podtipa G1, a za imunoglobuline je poznato da prelaze placentalnu barijeru.
Podaci o primjeni ublituksimaba u trudnica su ograničeni. Treba razmotriti odgodu cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima u novorođenčadi i dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće bile izložene ublituksimabu. Nema prikupljenih podataka o broju B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi izložene ublituksimabu te nije poznato koliko dugo može trajati deplecija B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi (vidjeti dio 4.4).
U dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće bile izložene drugim anti-CD20 protutijelima zabilježene su prolazna deplecija perifernih B-stanica i limfocitopenija.
U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja opažena je reproduktivna toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Primjenu lijeka Briumvi tijekom trudnoće treba izbjegavati osim ako je moguća korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ublituksimab u majčino mlijeko. Poznato je da se IgG u ljudi izlučuju u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon porođaja, a onda im se koncentracija ubrzo smanji. Zbog toga se u tom kratkom razdoblju ne može isključiti rizik za dojeno novorođenče. Poslije tog bi se razdoblja ublituksimab mogao primjenjivati tijekom dojenja ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Neklinički podaci iz ispitivanja opće toksičnosti u makaki majmuna ne ukazuju na poseban rizik za reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3).
Briumvi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najvažnije i najčešće zabilježene nuspojave su reakcije povezane s infuzijom (45,3 %) i infekcije
(55,8 %).
Tablični popis nuspojava
Tablica 2 sažeto prikazuje nuspojave prijavljene uz primjenu ublituksimaba. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog organskog sustava i grupe učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj učestalosti.
Tablica 2: Nuspojave
| MedDRA Klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjih dišnih puteva, infekcije dišnih puteva | infekcija herpes virusom,infekcije donjih dišnih puteva | encefalitis, meningitis, meningoencefalitis |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u ekstremitetima | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | reakcije povezane s infuzijom1 |
1 Simptomi prijavljeni kao reakcije povezane s infuzijom unutar 24 sata od infuzije opisani su u nastavku pod „Reakcije povezane s infuzijom”.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom
U ispitivanjima RMS-a kontroliranima usporednim lijekom, simptomi reakcija povezanih s infuzijom uključivali su pireksiju, zimicu, glavobolju, tahikardiju, mučninu, bol u abdomenu, nadraženost grla, eritem i anafilaktičku reakciju. Reakcije povezane s infuzijom uglavnom su bile blage do umjerene težine. Incidencija reakcija povezanih s infuzijom u bolesnika liječenih ublituksimabom iznosila je 45,3 %, pri čemu je najviša incidencija bila uz prvu infuziju (40,4 %). Incidencija reakcija povezanih s infuzijom iznosila je 8,6 % uz drugu infuziju, a nakon toga se smanjivala. U 1,7 % bolesnika reakcije povezane s infuzijom dovele su do privremenog prekida liječenja. U 0,4 % bolesnika reakcije povezane s infuzijom bile su ozbiljne. Nijedna reakcija povezana s infuzijom nije imala smrtni ishod.
Infekcija
U ispitivanjima RMS-a kontroliranima usporednim lijekom, udio bolesnika koji su imali ozbiljnu infekciju u skupini liječenoj ublituksimabom iznosio je 5,0 % u usporedbi s 2,9 % u skupini liječenoj
teriflunomidom. Ukupna stopa infekcija u bolesnika liječenih ublituksimabom bila je slična onoj u bolesnika liječenih teriflunomidom (55,8 % naspram 54,4 %). Infekcije su pretežno bile blage do umjerene težine i sastojale su se ponajprije od infekcija vezanih uz dišni sustav (uglavnom nazofaringitisa i bronhitisa). Infekcije gornjih dišnih puteva javile su se u 33,6 % bolesnika liječenih ublituksimabom i 31,8% bolesnika liječenih teriflunomidom. Infekcije donjih dišnih puteva javile su se u 5,1 % bolesnika liječenih ublituksimabom i 4,0 % bolesnika liječenih teriflunomidom.
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga
Snižena razina imunoglobulina
U ispitivanjima RMS-a kontroliranima usporednim lijekom, liječenje ublituksimabom dovelo je do smanjene razine ukupnih imunoglobulina tijekom kontroliranog razdoblja ispitivanja, što je uglavnom bila posljedica smanjenja razine IgM-a. Udio bolesnika u kojih je na početku ispitivanja zabilježeno da imaju vrijednosti IgG-a, IgA-a i IgM-a ispod donje granice normale (DGN) u skupini liječenoj ublituksimabom iznosio je 6,3 %, 0,6 % odnosno 1,1 %. Nakon liječenja, u 96. tjednu, udio bolesnika liječenih ublituksimabom u kojih je zabilježeno da imaju vrijednosti IgG-a, IgA-a i IgM-a ispod DGN- a iznosio je 6,5 %, 2,4 % odnosno 20,9 %.
Limfociti
U ispitivanjima RMS-a kontroliranima usporednim lijekom, u 91 % bolesnika liječenih ublituksimabom opaženo je prolazno smanjenje broja limfocita u 1. tjednu. Smanjenje broja limfocita većinom je bilo opaženo samo jedanput u pojedinog bolesnika liječenog ublituksimabom i povuklo se do 2. tjedna, u kojem je smanjenje broja limfocita bilo prijavljeno u samo 7,8 % bolesnika. U svim je slučajevima smanjenje broja limfocita bilo 1. stupnja (< DGN do 800 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 500 i 800 stanica/mm3) težine.
Broj neutrofila
U ispitivanjima RMS-a kontroliranima usporednim lijekom, smanjenje broja neutrofila < DGN opaženo je u 15 % bolesnika liječenih ublituksimabom, u usporedbi s 22 % bolesnika liječenih teriflunomidom. Smanjenje broja neutrofila većinom je bilo prolazno (opaženo samo jedanput u pojedinog bolesnika liječenog ublituksimabom) i bilo je 1. stupnja (između < DGN i
1500 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 1000 i 1500 stanica/mm3) težine. Približno je 1 % bolesnika u skupini liječenoj ublituksimabom imalo 4. stupanj neutropenije naspram 0 % u skupini liječenoj teriflunomidom. Jednom je bolesniku liječenom ublituksimabom s 4. stupnjem (< 500 stanica/mm3) neutropenije bilo potrebno specifično liječenje faktorom stimulacije rasta granulocita.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja RMS-a s primjenom doza viših od odobrene intravenske doze ublituksimaba je ograničeno. Najviša do danas ispitana doza u bolesnika s RMS-om iznosi 600 mg (ispitivanje faze II za utvrđivanje doze za RMS). Nuspojave su odgovarale sigurnosnom profilu ublituksimaba iz ključnih kliničkih ispitivanja.
Nema specifičnog protulijeka za slučaj predoziranja; infuziju je potrebno odmah prekinuti, a bolesnika
pratiti zbog moguće pojave reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - Briumvi 150 mg
Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AG14. Mehanizam djelovanja
Ublituksimab je kimerično monoklonsko protutijelo selektivno usmjereno na stanice koje eksprimiraju CD20.
CD20 je površinski stanični antigen koji se nalazi na pre-B-stanicama, zrelim i memorijskim
B-stanicama, ali nije eksprimiran na limfoidnim matičnim stanicama ni plazma stanicama. Vezanje ublituksimaba za CD20 inducira lizu CD20+ B-stanica primarno putem stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) te u manjoj mjeri putem citotoksičnosti ovisne o komplementu (engl. complement-dependent cytotoxicity, CDC). Zbog specifičnog obrasca glikozilacije svoje Fc regije, ublituksimab pokazuje pojačan afinitet za FcγRIIIa (CD16) i dovodi do stanične citolize B-stanica ovisne o protutijelima.
Farmakodinamički učinci
Liječenje ublituksimabom dovodi do brze deplecije CD19+ stanica u krvi već prvog dana nakon primjene, što je očekivani farmakološki učinak. Taj se učinak održao tijekom cijelog razdoblja liječenja. Za određivanje broja B-stanica upotrebljava se CD19 jer prisutnost ublituksimaba ometa prepoznavanje CD20 testom.
U ispitivanjima faze III, liječenje ublituksimabom rezultiralo je medijanom smanjenja broja CD19+ B-stanica za 97 % od početnih vrijednosti nakon prve infuzije u oba ispitivanja i njihov je broj ostao smanjen na toj razini tijekom cijelog trajanja primjene.
U ispitivanjima faze III, u 5,5 % bolesnika došlo je do oporavka broja B-stanica (> donje granice normale (DGN) ili početne vrijednosti) između pojedinih doza ublituksimaba u najmanje jednoj vremenskoj točki.
Najdulje trajanje praćenja nakon zadnje infuzije ublituksimaba u ispitivanjima faze III pokazuje da je medijan vremena do oporavka broja B-stanica (povratak na početnu vrijednost / DGN, što god da se dogodilo prije) iznosio 70 tjedana.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost ublituksimaba procijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja s dvostrukim placebom i kontrolom aktivnim komparatorom (ULTIMATE I i ULTIMATE II), koja su imala identičan ustroj, a provedena su u bolesnika s RMS-om (u skladu s McDonaldovim kriterijima iz 2010.) i dokazom aktivnosti bolesti (definirana prema kliničkim značajkama ili značajkama vidljivim slikovnim pretragama) unutar prethodne dvije godine. Ustroj ispitivanja i početne značajke ispitivane populacije sažeto su prikazani u tablici 3.
S obzirom na demografske i početne značajke bolesnika, dvije liječene skupine bile su dobro ujednačene. Bolesnici su primali: (1) ublituksimab 450 mg i peroralni placebo; ili (2) teriflunomid
14 mg i infuziju placeba. Peroralna terapija (lijek ili placebo) započela je 1. dana 1. tjedna i liječenje je nastavljeno do zadnjeg dana 95. tjedna. Primjena infuzija (lijeka ili placeba) započela je 1. dana
1. tjedna u dozi od 150 mg i potom povećana na dozu od 450 mg 15. dana 3. tjedna, te nastavljena u dozi od 450 mg 24. tjedna, 48. tjedna i 72. tjedna.
Tablica 3: Ustroj ispitivanja, demografske i početne značajke
| Naziv ispitivanja | Ispitivanje 1 (ULTIMATE I) (n = 545) | Ispitivanje 2 (ULTIMATE II) (n = 544) | ||
| Ustroj ispitivanja | ||||
| Ispitivana populacija | Bolesnici s RMS-om | |||
| Povijest bolesti pri probiru | Najmanje dva relapsa u prethodne dvije godine, jedan relaps u prethodnih godinu dana ili prisutnost gadolinijem (Gd) imbibirane T1 lezije u prethodnih godinu dana; EDSS* od 0 do 5,5 (uključujući te vrijednosti) | |||
| Trajanje ispitivanja | 2 godine | |||
| Liječene skupine | skupina A: ublituksimab 450 mg i.v. infuzija + peroralni placebo skupina B: teriflunomid 14 mg peroralno + i.v. infuzija placeba | |||
| Početne značajke | ublituksimab 450 mg(n = 271) | teriflunomid 14 mg(n = 274) | ublituksimab 450 mg(n = 272) | teriflunomid 14 mg(n = 272) |
| Srednja vrijednost dobi (godine) | 36,2 | 37,0 | 34,5 | 36,2 |
| Raspon dobi (godine) u vrijeme uključenja | 18 – 55 | 18 – 55 | 18 – 55 | 18 – 55 |
| Raspodjela po spolu (% muškaraca / % žena) | 38,7/61,3 | 34,7/65,3 | 34,6/65,4 | 35,3/64,7 |
| Srednja vrijednost / medijantrajanja bolesti od dijagnoze (godine) | 4,9/2,9 | 4,5/2,5 | 5,0/3,2 | 5,0/3,7 |
| Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni terapijom koja modificira tijek bolesti (%)** | 59,8 | 59,1 | 50,7 | 57,0 |
| Srednja vrijednost brojarelapsa u prethodnoj godini | 1,3 | 1,4 | 1,3 | 1,2 |
| Srednja vrijednost EDSS-a* | 2,96 | 2,89 | 2,80 | 2,96 |
| Udio bolesnika s Gd-imbibiranim T1 lezijama | 43,2 | 42,3 | 51,8 | 49,6 |
* Proširena ljestvica statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale)
** Bolesnici koji nisu bili liječeni nikakvim lijekovima za RMS 5 godina prije randomizacije. Ključni klinički i MR rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4.
Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da je ublituksimab značajno suprimirao relapse i supkliničku aktivnost bolesti mjerene MR-om, u usporedbi s peroralnim teriflunomidom u dozi od 14 mg.
Tablica 4: Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz ispitivanja ULTIMATE I i ULTIMATE II
| Ispitivanje 1(ULTIMATE I) | Ispitivanje 2(ULTIMATE II) | |||
| Mjere ishoda | ublituksimab 450 mg | teriflunomid 14 mg | ublituksimab 450 mg | teriflunomid 14 mg |
| Kliničke mjere ishoda1 | ||||
| Godišnja stopa relapsa (primarna mjera ishoda) | 0,076 | 0,188 | 0,091 | 0,178 |
| Relativno smanjenje | 59 % (p < 0,0001) | 49 % (p = 0,0022) | ||
| Udio bolesnika bez relapsa u96. tjednu | 86 % | 74 % | 87 % | 72 % |
| Udio bolesnika s 12-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti2,3 | 5,2 % ublituksimab naspram 5,9 % teriflunomid | |||
| Smanjenje rizika (analizaobjedinjenih podataka)4 | 16 % (p = 0,5099) | |||
| Udio bolesnika bez dokaza aktivnosti bolesti | 45 % | 15 % | 43 % | 11 % |
| (p < 0,0001)7 | (p < 0,0001)7 | |||
| MR mjere ishoda5 | ||||
| Srednja vrijednost broja Gd- imbibiranih T1 lezija po MR snimci6 | 0,016 | 0,491 | 0,009 | 0,250 |
| Relativno smanjenje | 97 % (p < 0,0001) | 97 % (p < 0,0001) | ||
| Srednja vrijednost broja novih i/ili povećanih hiperintenzivnih T2 lezija po MR snimci6 | 0,213 | 2,789 | 0,282 | 2,831 |
| Relativno smanjenje | 92 % (p < 0,0001) | 90 % (p < 0,0001) | ||
1 Na temelju modificirane populacije s namjerom liječenja (engl. Modified Intent to Treat, mITT), definirane kao svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje jednu infuziju ispitivanog lijeka i koji su imali barem jednu procjenu djelotvornosti na početku i nakon početka liječenja. ULTIMATE I: ublituksimab (N = 271), teriflunomid (N = 274). ULTIMATE II: ublituksimab (N = 272), teriflunomid (N = 272).
2 Prospektivno objedinjeni podaci iz ispitivanja 1 i ispitivanja 2: ublituksimab (N = 543), teriflunomid (N = 546).
3 Definirano kao povećanje za 1,0 ili više bodova od početnog EDSS rezultata u bolesnika s početnim rezultatom od 5,5 ili manjim; ili 0,5 ili više u bolesnika s početnim rezultatom većim od 5,5 (Kaplan-Meierova procjena u 96. tjednu).
4 Na temelju omjera hazarda.
5 Na temelju MR-mITT populacije (mITT bolesnici koji su imali nalaz MR-a na početku i poslije početka ispitivanja). ULTIMATE I: ublituksimab (N = 265), teriflunomid (N = 270). ULTIMATE II: ublituksimab (N = 272), teriflunomid (N = 267).
6 U 96. tjednu.
7 Nominalna p-vrijednost. Imunogenost
Uzorci seruma bolesnika s RMS-om testirani su na protutijela na ublituksimab tijekom razdoblja liječenja. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti, 81 % bolesnika liječenih ublituksimabom imalo je pozitivan nalaz protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) u jednoj ili više vremenskih točki tijekom 96-tjednog razdoblja liječenja. ADA su uglavnom bila prolazna (u 96. tjednu, 18,5 % bolesnika bilo je pozitivno na ADA). Neutralizirajuća aktivnost uočena je u 6,4 % bolesnika liječenih ublituksimabom. Prisutnost ADA ili neutralizirajućih protutijela nije imala vidljivog učinka na sigurnost ili djelotvornost ublituksimaba.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ublituksimab u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
U ispitivanjima RMS-a, farmakokinetika ublituksimaba nakon ponovljenih intravenskih infuzija opisana je modelom s dva odjeljka i eliminacijom prvog reda te farmakokinetičkim parametrima tipičnima za IgG1 monoklonsko protutijelo. Izloženost ublituksimabu u bolesnika s RMS-om povećavala se proporcionalno dozi (tj. ima linearnu farmakokinetiku) u rasponu doza od 150 do 450 mg. Primjena 150 mg ublituksimaba intravenskom infuzijom 1. dana te potom 450 mg
ublituksimaba intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata 15. dana, 24. tjedna i 48. tjedna dovela je do geometrijske srednje vrijednosti AUC-a od 3000 μg/ml na dan (CV = 28 %) u stanju dinamičke ravnoteže i srednje vrijednosti maksimalne koncentracije od 139 μg/ml (CV = 15 %).
Apsorpcija
Ublituksimab se primjenjuje intravenskom infuzijom. Nisu provedena ispitivanja drugih puteva primjene.
Distribucija
U analizi populacijske farmakokinetike ublituksimaba, procijenjeno je da središnji volumen distribucije iznosi 3,18 l, a periferni volumen distribucije 3,6 l.
Biotransformacija
Metabolizam ublituksimaba nije izravno ispitan zato što se protutijela primarno uklanjaju katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).
Eliminacija
Nakon intravenske infuzije 150 mg ublituksimaba 1. dana i potom 450 mg ublituksimaba 15. dana,
24. tjedna i 48. tjedna, srednja vrijednost poluvijeka terminalne eliminacije ublituksimaba procijenjena je na 22 dana.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike ublituksimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Odrasli stariji od 55 godina
Farmakokinetika ublituksimaba u bolesnika u dobi od ≥ 55 godina nije zasebno ispitana zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena posebna ispitivanja ublituksimaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustva u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, budući da se ublituksimab ne izlučuje mokraćom, ne očekuje se potreba za prilagodbom doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena posebna ispitivanja ublituksimaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Budući da je jetreni metabolizam monoklonskih protutijela poput ublituksimaba zanemariv, ne očekuje se utjecaj oštećenja funkcije jetre na njegovu farmakokinetiku. Stoga se ne očekuje potreba za prilagodbom doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Briumvi 150 mg
natrijev klorid natrijev citrat (E 331) polisorbat 80 (E 433)
kloridna kiselina (za podešavanje pH) (E 507) voda za injekcije
Neotvorena bočica
3 godine
Razrijeđena otopina za intravensku infuziju
Dokazano je da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan tijekom 24 sata na temperaturi
2 °C – 8 °C, a zatim još 8 sati na sobnoj temperaturi.
S mikrobiološkog stajališta, pripremljena infuzija mora se odmah primijeniti. Ako se lijek u primjeni ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te čuvanje obično ne bi trebalo biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8 °C, a zatim još 8 sati na sobnoj temperaturi, osim kad je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne tresti niti zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6 ml koncentrata u staklenoj bočici. Veličina pakiranja od 1 ili 3 bočice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Upute za razrjeđivanje
Briumvi mora pripremiti zdravstveni radnik služeći se aseptičkom tehnikom. Nemojte tresti bočicu. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.
Nemojte primijeniti otopinu ako je promijenila boju ili sadrži krute čestice.
Ovaj se lijek prije primjene mora razrijediti. Otopina za intravensku primjenu priprema se razrjeđivanjem lijeka u infuzijskoj vrećici koja sadrži izotoničnu 9 mg/ml (0,9 %) otopinu natrijeva klorida.
Nisu opažene inkompatibilnosti između ublituksimaba i vrećica i kompleta za intravensku primjenu od
poli(vinilklorida) (PVC) ili poliolefina (PO).
Za prvu infuziju razrijedite sadržaj jedne bočice lijeka u infuzijskoj vrećici (150 mg/250 ml) kako bi se dobila konačna koncentracija od približno 0,6 mg/ml.
Za sljedeće infuzije, razrijedite sadržaj tri bočice lijeka u infuzijskoj vrećici (450 mg/250 ml) kako bi se dobila konačna koncentracija od približno 1,8 mg/ml.
Prije početka intravenske infuzije, sadržaj infuzijske vrećice treba biti sobne temperature (20 C – 25 °C).
U slučaju da se intravenska infuzija ne može u cijelosti primijeniti istog dana, preostalu otopinu treba baciti.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.