Tyenne 162 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tyenne 162 mg
Reumatoidni artritis (RA)
Tyenne je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indiciran za:
-
liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog RA u odraslih bolesnika koji prethodno nisu liječeni MTX-om.
-
liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog RA u odraslih bolesnika koji nisu pokazali primjeren odgovor ili nisu podnosili prethodnu terapiju s jednim ili s više antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) ili antagonistima tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF).
U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad trajno liječenje MTX-om nije primjereno, Tyenne se može
primijeniti u obliku monoterapije.
Temeljem radioloških snimaka zglobova pokazano je da tocilizumab u kombinaciji s metotreksatom
usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.
Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA)
Tyenne je indiciran za liječenje aktivnoga sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) u bolesnika u dobi od 1 i više godina koji nisu dobro odgovorili na
prethodno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Tyenne se može primijeniti u monoterapiji (u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad liječenje MTX-om nije primjereno) ili u kombinaciji s MTX-om.
Juvenilni idiopatski poliartritis (pJIA)
Tyenne je u kombinaciji s MTX indiciran za liječenje pJIA (pozitivan ili negativan nalaz testa na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) u bolesnika u dobi od 2 i više godina koji nisu dobro odgovorili na prethodno liječenje MTX-om.
U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada daljnje liječenje MTX-om nije primjereno, Tyenne se može
primijeniti u obliku monoterapije. Arteritis divovskih stanica (GCA)
Tyenne je indiciran za liječenje arteritisa divovskih stanica (engl. giant cell arteritis, GCA) u odraslih bolesnika.
Supkutana formulacija lijeka Tyenne primjenjuje se napunjenom štrcaljkom za jednokratnu uporabu koja ima sigurnosnu napravu za iglu. Liječenje trebaju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA, sJIA, pJIA i/ili GCA. Prvu injekciju se mora primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika. Bolesnik ili roditelj/skrbnik mogu injicirati ovaj lijek samo ako liječnik to ocijeni prikladnim te ako bolesnik ili roditelj/skrbnik pristanu na medicinsko praćenje prema potrebi i ako su svladali pravilnu tehniku injiciranja.
Bolesnici koji prelaze s intravenske na supkutanu terapiju tocilizumabom prvu supkutanu dozu trebaju primiti kada je prema rasporedu predviđena sljedeća intravenska doza, pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.
Svi bolesnici koji se liječe lijekom Tyenne moraju dobiti od liječnika karticu za bolesnike.
Treba procijeniti je li supkutana primjena lijeka kod kuće prikladna za bolesnika ili njihovog roditelja/skrbnika te ih treba uputiti da se u slučaju pojave simptoma alergijske reakcije obrate zdravstvenom radniku prije nego što primijene sljedeću dozu. U slučaju pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija, bolesnici moraju odmah potražiti liječničku pomoć (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Bolesnici s RA
Preporučena doza iznosi 162 mg supkutano jedanput tjedno.
Ograničeni su podaci o prelasku bolesnika s formulacije tocilizumaba za intravensku primjenu na formulaciju tocilizumaba u fiksnoj dozi za supkutanu primjenu. Treba se pridržavati intervala doziranja jedanput tjedno.
Bolesnici koji prelaze s intravenske na supkutanu formulaciju lijeka moraju prvu supkutanu dozu, koju primjenjuju umjesto sljedeće planirane intravenske doze, primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.
Bolesnici s GCA
Preporučena doza iznosi 162 mg supkutano jedanput tjedno u kombinaciji s glukokortikoidom čija se doza postupno smanjuje. Ovaj lijek se nakon prekida primjene glukokortikoida može primjenjivati u monoterapiji. Tocilizumab se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa (vidjeti dio 4.4).
S obzirom na kroničnu prirodu GCA, liječenje dulje od 52 tjedna treba provoditi prema aktivnosti bolesti, procjeni liječnika i odabiru bolesnika.
Bolesnici s RA i GCA
Prilagođavanje doze s obzirom na odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).
-
Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima
Laboratorijska vrijednost Postupak Ako je moguće, prilagodite dozu istodobno primijenjenihDMARD-ova (RA) ili imunomodulatora (GCA).U slučaju trajno povišenih vrijednosti u ovom rasponu, smanjiti učestalost primjene injekcija na jedanput svaka dva tjedna ili privremeno prekinuti liječenje do normalizacije vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST).Ponovno započeti liječenje primjenom injekcija jedanputtjedno ili jedanput svaka dva tjedna, prema kliničkoj potrebi. Privremeno prekinuti liječenje sve dok vrijednosti ne budu< 3 x iznad GGN i slijediti gore navedene preporuke za vrijednosti > 1 do 3 x iznad GGN.U slučaju da su vrijednosti trajno povišene > 3 x iznad GGN (potvrđeno ponovljenim testiranjem, vidjeti dio 4.4), potpunoprekinuti liječenje. Potpuno prekinuti liječenje. -
1 do 3 x iznad gornje granice normale (GGN)
-
3 do 5 x iznad GGN
-
5 x iznad GGN
-
-
Nizak apsolutan broj neutrofila (ABN)
Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje tocilizumaba se ne preporučuje ako
je ABN manji od 2 x 109/l.
Laboratorijska vrijednost (br. stanica x 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati postojeću dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kad se ABN poveća > 1 x 109/l, treba nastaviti s liječenjem jedanput svaka dva tjedna, a zatim povećati učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti liječenje. -
Nizak broj trombocita
Laboratorijska vrijednost (br. stanica x 103/μl) Postupak 50 do 100 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kad broj trombocita naraste na > 100 x 103/μl, nastaviti s liječenjem jedanput svaka dva tjedna, a zatim povećati učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi. < 50 Potpuno prekinuti liječenje. Bolesnici s RA i GCA Propuštena doza
Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije tocilizumaba koja se primjenjuje jednom tjedno, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije tocilizumaba koja se primjenjuje svaka dva tjedna, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika u dobi od > 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Tocilizumab se nije ispitivao kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Kod tih se bolesnika mora strogo nadzirati bubrežnu funkciju.
Oštećenje funkcije jetre
Tocilizumab se nije ispitivao kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, pa se ne mogu dati
preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost formulacije tocilizumaba za supkutanu primjenu u djece od rođenja do manje
od 1 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Doza se smije mijenjati samo sukladno trajnoj promjeni tjelesne težine bolesnika tijekom vremena. Tocilizumab se može primjenjivati samostalno ili u kombinaciji s MTX-om.
Bolesnici sa sJIA
Preporučena doza kod bolesnika starijih od 1 godine je 162 mg supkutano jedanput svaki tjedan za bolesnike koji teže 30 kg ili više, odnosno 162 mg supkutano jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike koji teže manje od 30 kg. Bolesnici moraju težiti najmanje 10 kg kad primaju tocilizumab za supkutanu primjenu.
Bolesnici s pJIA
Preporučena doza kod bolesnika starijih od 2 godine je 162 mg supkutano jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike koji teže 30 kg ili više, odnosno 162 mg supkutano jedanput svaka 3 tjedna za bolesnike koji teže manje od 30 kg.
Bolesnici sa sJIA i pJIA
Prilagođavanje doze s obzirom na odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza
Po potrebi treba prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu MTX-a i/ili drugih lijekova koji se primjenjuju istodobno te privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničkog stanja. Budući da brojne popratne bolesti mogu utjecati na laboratorijske vrijednosti kod bolesnika sa sJIA ili pJIA, odluka o prekidu primjene tocilizumaba u slučaju odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni pojedinog bolesnika.
-
Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima
Laboratorijska vrijednost Postupak Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.U slučaju trajno povišenih vrijednosti u tom rasponu, prekinuti liječenje tocilizumabom do normalizacije vrijednosti ALT/AST. Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a. Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba dok vrijednost ne padne na < 3 x GGN, a zatim slijediti gore navedene preporuke za vrijednost Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučajuodstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti namedicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno. -
1 do 3 x GGN
-
3 x do 5 x GGN
-
1 do 3 x GGN.
-
5 x GGN
-
-
Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)
Laboratorijska vrijednost (broj stanica x 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kad se ABN poveća na > 1 x 109/l, nastaviti s liječenjem. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja u bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučajuodstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti namedicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno. -
Nizak broj trombocita
| Laboratorijska vrijednost (broj stanica x 103/μl) | Postupak |
| 50 do 100 | Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kada se broj trombocita poveća na >100 x 103/μl, nastaviti liječenje. |
| < 50 | Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja u bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučajuodstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti namedicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno. |
Smanjenje učestalosti doziranja tocilizumaba zbog odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza
nije ispitano kod bolesnika sa sJIA ili pJIA.
Sigurnost i djelotvornost supkutane formulacije tocilizumaba kod djece ustanovljene su samo za sJIA i pJIA.
Dostupni podaci o liječenju formulacijom za intravensku primjenu ukazuju na to da je kliničko poboljšanje primjetno unutar 12 tjedana od započinjanja liječenja tocilizumabom. Kod bolesnika kod kojih nema znakova poboljšanja unutar tog razdoblja, daljnji se nastavak terapije mora pozorno razmotriti.
Propuštena doza
Ako bolesnik sa sJIA propusti supkutanu injekciju tocilizumaba koja se primjenjuje jednom tjedno, a prošlo je manje od 7 dana od propuštene planirane doze, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu
primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako bolesnik propusti supkutanu injekciju tocilizumaba koja se primjenjuje svaka 2 tjedna, a prošlo je manje od 7 dana od propuštene planirane doze, treba ga uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.
Ako bolesnik s pJIA propusti supkutanu injekciju tocilizumaba i ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene planirane doze, bolesnik treba primijeniti propuštenu dozu čim se sjeti, a sljedeću dozu primijeniti prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti supkutanu injekciju tocilizumaba, a prošlo je više od 7 dana od propuštene planirane doze, ili ako bolesnik nije siguran kada ga treba injicirati, treba se obratiti liječniku ili ljekarniku.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za supkutanu primjenu.
Nakon propisne obuke o tehnici injiciranja, bolesnici si mogu samostalno injicirati ovaj lijek ako njihov liječnik odredi da je to prikladno. Potrebno je primijeniti ukupan sadržaj (0,9 ml) napunjene štrcaljke supkutanom injekcijom. Preporučena mjesta za injiciranje (abdomen osim područja 5 cm oko pupka, bedro i nadlaktica) treba mijenjati kod svake injekcije, a injekcija se nikada ne smije dati u madeže i ožiljke niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.
Napunjena štrcaljka ne smije se tresti.
Opsežne upute za primjenu lijeka Tyenne u napunjenoj štrcaljki nalaze se u uputi o lijeku, vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Supkutana formulacija tocilizumaba nije namijenjena za intravensku primjenu.
Supkutana formulacija tocilizumaba nije namijenjena za primjenu u djece sa sJIA koja teže manje od 10 kg.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u zdravstvenom kartonu bolesnika.
Sve indikacije
Infekcije
Kod bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući tocilizumab, prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Liječenje ne smije se započeti kod bolesnika s aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, primjena tocilizumaba mora se privremeno prekinuti sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.8). Liječnicima se savjetuje oprez prilikom odluke o primjeni ovog lijeka kod bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća), koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.
Kod bolesnika koji primaju imunosupresive poput tocilizumaba preporučuje se povećan oprez kako bi se na vrijeme otkrila prisutnost ozbiljne infekcije, jer znakovi i simptomi akutne upale mogu biti ublaženi zbog supresije reaktanata akutne faze. Tijekom pregleda bolesnika na eventualnu infekciju, u obzir se mora uzeti učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile te znakove i simptome infekcije. Bolesnicima (uključujući mlađu djecu sa sJIA ili pJIA koja možda ne mogu dobro
opisati simptome) i roditeljima/skrbnicima bolesnika sa sJIA ili pJIA treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku u slučaju pojave bilo kojeg simptoma koji ukazuje na infekciju, kako bi se osigurao brz pregled i primjereno liječenje.
Tuberkuloza
Kao što se inače preporučuje kod biološke terapije, u svih bolesnika treba provesti probir na latentnu tuberkulozu prije početka liječenja tocilizumabom. Bolesnike s latentnom tuberkulozom mora se liječiti standardnim antituberkuloticima (antimikobakterijskim lijekovima) prije nego što se započne s liječenjem. Liječnike koji propisuju lijek podsjeća se na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, osobito kod teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.
Bolesnicima i roditeljima/skrbnicima bolesnika sa sJIA ili pJIA treba savjetovati da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja ovim lijekom pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).
Reaktivacija virusa
Pri liječenju RA biološkim lijekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja tocilizumaba nisu bili uključeni bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis.
Komplikacije divertikulitisa
U bolesnika liječenih tocilizumabom manje su često prijavljeni slučajevi perforacija divertikula kao komplikacija divertikulitisa (vidjeti dio 4.8). Ovaj lijek se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s crijevnim ulceracijama ili divertikulitisom u anamnezi. Bolesnici sa simptomima koji mogu ukazivati na komplicirani divertikulitis, kao što su bol u abdomenu, hemoragija i/ili neobjašnjive probavne smetnje praćene vrućicom, moraju se pregledati bez odlaganja kako bi se na vrijeme utvrdilo postoji li divertikulitis uz koji može biti prisutna perforacija u probavnom sustavu.
Reakcije preosjetljivosti
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, povezanih s primjenom tocilizumaba (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti teže i potencijalno smrtonosne kod bolesnika koji su već imali reakcije preosjetljivosti prilikom prethodnog liječenja tocilizumabom, čak i ako su prethodno primili premedikaciju steroidima i antihistaminicima. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija preosjetljivosti, mora se odmah zaustaviti primjenu tocilizumaba, uvesti odgovarajuće liječenje i trajno prekinuti liječenje.
Aktivna bolest jetre i oštećenje funkcije jetre
Liječenje tocilizumabom, osobito kad se tocilizumab primjenjuje zajedno s MTX-om, može biti povezano s povišenjem vrijednosti jetrenih transaminaza. Stoga je potreban oprez kad se donosi odluka o liječenju bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Hepatotoksičnost
Kod liječenja tocilizumabom često su prijavljena prolazna ili povremena blaga do umjerena povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost takvih povišenja vrijednosti jetrenih enzima primijećena je kad su se u kombinaciji s tocilizumabom koristili potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. MTX). Kada je klinički opravdano, treba razmisliti i o provođenju drugih testova jetrene funkcije, uključujući bilirubin.
Kod liječenja tocilizumabom opaženo je ozbiljno oštećenje jetre uzrokovano liječenjem, uključujući akutno zatajenje jetre, hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre nastupilo je u razdoblju od 2 tjedna do više od 5 godina nakon početka liječenja. Prijavljeni su i slučajevi zatajenja jetre koje je dovelo do transplantacije jetre. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi oštećenja jetre.
Potreban je oprez kad se razmatra liječenje kod bolesnika s vrijednostima ALT-a ili AST-a
-
1,5 x iznad gornje granice normale. Kod bolesnika s početnim vrijednostima ALT-a ili AST-a
-
5 x iznad gornje granice normale, ne preporučuje se liječenje tocilizumabom.
Kod bolesnika s RA, GCA, pJIA i sJIA vrijednosti ALT-a/AST-a moraju se određivati svakih
4 do 8 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te svakih 12 tjedana nakon toga. Za preporučene prilagodbe doze, uključujući prekid liječenja tocilizumabom, na temelju vrijednosti transaminaza vidjeti dio 4.2. U slučaju povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a > 3-5 x iznad gornje granice normale, što se mora potvrditi ponovljenim testiranjem, liječenje treba privremeno prekinuti.
Hematološki poremećaji
Zabilježeni su slučajevi smanjenja broja neutrofila i trombocita nakon primjene tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (vidjeti dio 4.8). Može postojati povećan rizik od neutropenije u bolesnika koji su prije bili liječeni antagonistima TNF-a.
Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje tocilizumaba se ne preporučuje kod onih bolesnika koji imaju ABN manji od 2 x 109/l. Potreban je oprez kad se razmatra uvođenje liječenja kod bolesnika s niskim brojem trombocita (broj trombocita manji od 100 x 103/μl). Kod bolesnika u kojih ABN padne ispod < 0,5 x 109/l ili broj trombocita < 50 x 103/μl, nastavak liječenja se ne preporučuje.
Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, premda do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima tocilizumaba.
Kod bolesnika s RA i GCA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja te nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene prilagodbe doze na temelju ukupnog broja neutrofila i broja trombocita, vidjeti dio 4.2.
Kod bolesnika sa sJIA i pJIA broj neutrofila i trombocita treba pratiti prilikom primjene druge doze, a
nakon toga u skladu s dobrom kliničkom praksom (vidjeti dio 4.2).
Vrijednosti lipida
Povišene vrijednosti lipida uključujući ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine visoke gustoće (HDL) i trigliceride opažene su kod bolesnika liječenih tocilizumabom (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo porasta parametara aterogenosti, a povišene vrijednosti ukupnog kolesterola odgovarale su na liječenje antilipemicima.
Kod svih bolesnika vrijednosti lipida moraju se odrediti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja. Bolesnike treba liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.
Neurološki poremećaji
Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava. Za sada nije poznato kolika je mogućnost izazivanja demijelinizacije središnjeg živčanog sustava pri primjeni tocilizumaba.
Maligna bolest
Kod bolesnika s RA povećan je rizik od razvoja maligne bolesti. Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od nastanka maligne bolesti. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla procijeniti potencijalna incidencija malignih bolesti nakon izlaganja tocilizumabu. Trenutno se provode ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene.
Cijepljenje
Živa i atenuirana živa cjepiva ne smiju se davati za vrijeme liječenja ovim lijekom budući da još nije utvrđena klinička sigurnost. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli bolesnici s RA liječeni tocilizumabom i MTX-om uspjeli su postići učinkovit odgovor i na 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo i na cjepivo koje sadrži toksoid tetanusa, koji je bio usporediv s odgovorom
primijećenim u bolesnika liječenih samo MTX-om. Prije uvođenja liječenja, preporučuje se da svi bolesnici, osobito pedijatrijski bolesnici ili oni starije dobi, prime sva cjepiva predviđena trenutnim smjernicama za imunizaciju. Razdoblje koje treba proći između cijepljenja živim cjepivom i uvođenja liječenja treba biti sukladno trenutno važećim smjernicama za cijepljenje koje se odnose na primjenu imunosupresivnih lijekova.
Kardiovaskularni rizik
Bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja pa se faktori rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) u njih moraju liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.
Kombinacija s antagonistima faktora nekroze tumora (TNF)
Nema iskustva s primjenom tocilizumaba zajedno s antagonistima TNF-a ili drugim biološkim lijekovima za liječenje bolesnika s RA. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka s drugim biološkim lijekovima.
Bolesnici s GCA
Tocilizumab se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa jer nije utvrđena djelotvornost u tim uvjetima. Glukokortikoide treba primjenjivati sukladno liječničkoj prosudbi i smjernicama za kliničku praksu.
Bolesnici sa sJIA
Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage-activation syndrome, MAS) je ozbiljan, po život opasan poremećaj koji se može razviti kod bolesnika sa sJIA. U kliničkim ispitivanjima tocilizumab nije ispitivan kod bolesnika tijekom epizode aktivnog MAS-a.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u jednoj štrcaljki od 162 mg/0,9 ml, tj. zanemarive
količine natrija.
Polisorbat 80 (E 433)
Ovaj lijek sadrži 0,18 mg polisorbata 80 u jednoj štrcaljki od 162 mg/0,9 ml, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Treba uzeti u obzir poznate alergije bolesnika.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Istodobna primjena jedne doze tocilizumaba od 10 mg/kg i doze MTX-a od 10-25 mg jedanput tjedno
nije imala klinički značajan učinak na izloženost MTX-u.
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav učinak MTX-a, NSAIL-a ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba u bolesnika s RA. U bolesnika s GCA nije opažen nikakav učinak kumulativne doze kortikosteroida na izloženost tocilizumabu.
Ekspresiju jetrenih enzima CYP450 smanjuju citokini poput IL-6, koji su medijatori kronične upale. Stoga, kad se primjenjuju lijekovi koji su snažni inhibitori citokina, kao što je tocilizumab, može doći do ponovnog porasta ekspresije CYP450.
U in vitro ispitivanjima na kulturi humanih hepatocita IL-6 je prouzročio smanjenje ekspresije enzima
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, i CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresiju tih enzima.
U ispitivanju bolesnika s RA, tjedan dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba razine simvastatina (CYP3A4) bile su snižene za 57% i dostigle su razinu sličnu ili malo višu od one opažene kod zdravih ispitanika.
Kad se započinje ili prestaje s terapijom tocilizumabom, mora se nadzirati bolesnike koji uzimaju lijekove koji se individualno prilagođavaju i metaboliziraju putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon (mogućnost nastupa sindroma ustezanja od oralnih
glukokortikoida), atorvastatin, blokatori kalcijevih kanala, teofilin, varfarin, fenprokoumon, fenitoin, ciklosporin ili benzodiazepini) jer će možda trebati povisiti doze tih lijekova kako bi se održao njihov terapijski učinak. S obzirom na dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2), djelovanje tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može trajati i nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po prestanku liječenja.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni tocilizumaba kod trudnica. Ispitivanje provedeno na životinjama pokazalo je povećan rizik od spontanih pobačaja/smrti embrija ili fetusa pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat.
Tocilizumab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tocilizumab u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko nije se ispitivalo kod životinja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja tocilizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.
Tocilizumab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, npr. omaglica
(vidjeti dio 4.8)
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil proizlazi iz podataka prikupljenih u 4510 bolesnika izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima; većina bolesnika sudjelovala je u ispitivanjima primjene kod odraslih bolesnika s RA (n=4009), dok su preostali podaci prikupljeni u ispitivanjima primjene kod GCA (n=149), pJIA (n=240) i sJIA (n=112). Sigurnosni profil tocilizumaba u tim je indikacijama sličan i nediferenciran.
Najčešće prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, glavobolja,
hipertenzija i povišene vrijednosti ALT-a.
Najozbiljnije nuspojave bile su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave tocilizumaba zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet na temelju spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabilježenih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tablici 1 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Odgovarajuća kategorija učestalosti definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (> 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Popis nuspojava koje su se javile kod bolesnika liječenih tocilizumabom
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Kategorije učestalosti s preporučenim pojmovima | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjeg dišnog sustava | celulitis, pneumonija, oralni herpes simpleks,herpes zoster | divertikulitis | ||
| Poremećajikrvi i limfnogsustava | leukopenija, neutropenija,hipofibrinogenemi ja | ||||
| Poremećaji imunosnog sustava | anafilaksija (sa smrtnim ishodom)1,2,3 | ||||
| Endokriniporemećaji | hipotireoza | ||||
| Poremećajimetabolizm a i prehrane | hiperkolesterolemij a* | hipertrigliceridemi ja | |||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja, omaglica | ||||
| Poremećajioka | konjunktivitis | ||||
| Krvožilniporemećaji | hipertenzija | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | kašalj, dispneja | ||||
| Poremećajiprobavnog sustava | bol u abdomenu,ulceracije u ustima, gastritis | stomatitis,želučani ulkus | |||
| Poremećaji jetre i žuči | oštećenje jetre izazvano liječenjem, hepatitis,žutica | zatajenje jetre | |||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip, pruritus, urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom3 | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | nefrolitijaza | ||||
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | reakcija na mjestu injekcije | periferni edem, reakcije preosjetljivosti | |||
| Pretrage | povišene vrijednosti jetrenih transaminaza, povećanje tjelesne težine, povišenjeukupnog bilirubina* |
*Uključuje povećanja vrijednosti zabilježena u sklopu rutinskog laboratorijskog praćenja (vidjeti tekst u nastavku)
1 Vidjeti dio 4.3
2 Vidjeti dio 4.4
3 Ova je nuspojava utvrđena tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nije opažena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procijenjena je kao gornja granica intervala pouzdanosti od 95% izračunata na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.
Opis odabranih nuspojava (supkutana primjena)
Bolesnici s RA
Ocjena sigurnosti tocilizumaba za supkutanu primjenu u bolesnika s RA uključuje dvostruko slijepo, kontrolirano, multicentrično ispitivanje SC-I. SC-I je bilo ispitivanje neinferiornosti u kojemu su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost tocilizumaba u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput tjedno s primjenom intravenske doze od 8 mg/kg u 1262 bolesnika s RA. Svi su bolesnici primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD-ovima. Sigurnost i imunogenost primijećene kod supkutano primijenjenog tocilizumaba bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba za intravensku primjenu te nisu primijećene nikakve nove niti neočekivane nuspojave na lijek (vidjeti Tablicu 1). U skupini bolesnika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka primijećena je veća učestalost reakcija na mjestu injekcije nego u bolesnika koji su primali placebo supkutanom injekcijom u skupini liječenoj intravenskom formulacijom lijeka.
Reakcije na mjestu injekcije
Tijekom 6-mjesečnog kontroliranog razdoblja u ispitivanju SC-I, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 10,1% (64/631) u skupini koja je primala supkutane injekcije tocilizumaba jedanput tjedno te 2,4% (15/631) u skupini koja je primala supkutane injekcije placeba jedanput tjedno (skupina liječena intravenskom formulacijom lijeka). Te reakcije na mjestu injekcije (uključujući eritem, pruritus, bol i hematom) bile su blage do umjerene težine. Većina njih povukla se bez liječenja, a niti jedna nije zahtijevala prekid liječenja.
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Neutrofili
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, u 2,9% bolesnika liječenih supkutanom dozom jedanput tjedno primijećeno je smanjenje broja neutrofila na razinu nižu od 1 x 109/l.
Nije postojala jasna povezanost između smanjenja broja neutrofila na razinu ispod 1 x 109/l i pojave ozbiljnih infekcija.
Trombociti
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, niti u jednoga bolesnika koji je primao supkutanu dozu jedanput tjedno nije primijećeno smanjenje broja trombocita na ≤ 50 x 103/µl.
Povišenje razine jetrenih transaminaza
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, došlo je do povišenja razine ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale (GGN) u 6,5% odnosno 1,4% bolesnika koji su primali supkutanu dozu jedanput tjedno.
Vrijednosti lipida
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, zabilježeno je trajno povišenje razine ukupnog kolesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) u 19% bolesnika koji su primali supkutanu dozu jedanput tjedno, pri čemu je u 9% bolesnika primijećeno trajno povišenje LDL-a na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Bolesnici sa sJIA
Sigurnosni profil tocilizumaba za supkutanu primjenu ocjenjivao se kod 51 pedijatrijskog bolesnika sa sJIA (u dobi od 1 do 17 godina). Vrsta nuspojava opaženih kod bolesnika sa sJIA u načelu je bila slična onima primijećenima kod bolesnika s RA (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
Stopa infekcija kod bolesnika sa sJIA liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba bila je usporediva s onom kod bolesnika sa sJIA liječenih intravenskom formulacijom tocilizumaba.
Reakcije na mjestu injekcije
U ispitivanju supkutane primjene (WA28118) ukupno je 41,2 % (21/51) bolesnika sa sJIA doživjelo reakcije na mjestu injekcije nakon primjene supkutane formulacije tocilizumaba. Najčešće reakcije na mjestu injekcije bile su eritem, pruritus, bol i oticanje na mjestu injekcije. Većina prijavljenih reakcija na mjestu injekcije bila je 1. stupnja težine, nijedna prijavljena reakcija na mjestu injekcije nije bila ozbiljna i nijedna nije zahtijevala prekid liječenja ni odgodu doze.
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Odstupanja laboratorijskih vrijednosti
U 52-tjednom otvorenom ispitivanju supkutane primjene (WA28118) broj neutrofila pao je ispod
1 × 109/l kod 23,5% bolesnika liječenih tocilizumabom za supkutanu primjenu. Pad broja trombocita ispod 100 × 103/μl zabilježen je kod 2 % bolesnika liječenih tocilizumabom za supkutanu primjenu. Povišenje razine ALT-a ili AST-a na ≥ 3 x GGN nastupilo je kod 9,8 % odnosno 4,0 % bolesnika liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba.
Vrijednosti lipida
U 52-tjednom otvorenom ispitivanju supkutane primjene (WA28118) kod 23,4 % bolesnika je nakon početka liječenja zabilježeno povišenje razine LDL-kolesterola na ≥ 130 mg/dl, a kod njih 35,4 % povišenje razine ukupnog kolesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kojem trenutku tijekom liječenja ispitivanim lijekom.
Bolesnici s pJIA
Sigurnosni profil tocilizumaba za supkutanu primjenu ocjenjivao se i kod 52 pedijatrijska bolesnika s pJIA. Ukupna izloženost tocilizumabu u cjelokupnoj izloženoj populaciji bolesnika s pJIA iznosila je 184,4 bolesnik-godine za intravensku formulaciju, odnosno 50,4 bolesnik-godine za supkutanu formulaciju tocilizumaba. Sigurnosni profil opažen kod bolesnika s pJIA u načelu je odgovarao poznatom sigurnosnom profilu tocilizumaba, uz izuzetak reakcija na mjestu injekcije (vidjeti
Tablicu 1). Učestalost reakcija na mjestu injekcije nakon supkutane primjene bila je veća kod
bolesnika s pJIA nego kod odraslih bolesnika s RA.
Infekcije
U ispitivanju supkutane primjene tocilizumaba stopa infekcija kod bolesnika s pJIA liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba bila je usporediva s onom kod bolesnika s pJIA liječenih intravenskom formulacijom tocilizumaba.
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije na mjestu injekcije zabilježene su kod ukupno 28,8% (15/52) bolesnika s pJIA liječenih
tocilizumabom za supkutanu primjenu. Te su se reakcije javile kod 44% bolesnika tjelesne
težine ≥ 30 kg u usporedbi s 14,8% bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg. Najčešće reakcije na mjestu injekcije bile su eritem, oticanje, hematom, bol i pruritus na mjestu injekcije. Sve prijavljene reakcije na mjestu injekcije bile su 1. stupnja težine i nisu bile ozbiljne te nijedna reakcija na mjestu injekcije nije zahtijevala prekid liječenja ni odgodu doze.
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Odstupanja laboratorijskih vrijednosti
Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu, pad broja neutrofila na vrijednost ispod 1 × 109/l nastupio je kod 15,4 % bolesnika liječenih tocilizumabom za supkutanu primjenu. Povišenje razine ALT-a ili AST-a ≥ 3 x GGN nastupilo je kod 9,6% odnosno
3,8 % bolesnika liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba. Ni kod jednog bolesnika liječenogtocilizumabom za supkutanu primjenu nije zabilježeno smanjenje broja trombocita na razinu
≤ 50 × 103/μl.
Vrijednosti lipida
U ispitivanju supkutane primjene je kod 14,3 % bolesnika nakon početka liječenja zabilježeno povišenje razine LDL kolesterola na ≥ 130 mg/dl, a kod njih 12,8 % povišenje razine ukupnog kolesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kojem trenutku tijekom liječenja ispitivanim lijekom.
Bolesnici s GCA
Sigurnost tocilizumaba za supkutanu primjenu ocjenjivala se u jednom ispitivanju faze III (WA28119), u kojem je sudjelovao 251 bolesnik koji je imao GCA. Ukupno trajanje izloženosti u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu iznosilo je 138,5 bolesnik-godina tijekom 12-mjesečnog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja ispitivanja. Cjelokupan sigurnosni profil primijećen u liječenim skupinama bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba (vidjeti Tablicu 1).
Infekcije
Stopa infekcija/ozbiljnih infekcija bila je ujednačena između skupine koja je primala tocilizumab jednom tjedno (200,2/9,7 događaja na 100 bolesnik-godina) te skupina koje su primale placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (156,0/4,2 događaja na 100 bolesnik-godina) odnosno placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (210,2/12,5 događaja na 100 bolesnik-godina).
Reakcije na mjestu injekcije
U skupini koja je primala tocilizumab supkutano jednom tjedno ukupno je 6 % (6/100) bolesnika prijavilo nuspojavu na mjestu primjene supkutane injekcije. Nijedna reakcija na mjestu injekcije nije prijavljena kao ozbiljan štetni događaj niti je zahtijevala prekid liječenja.
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Neutrofili
Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, u 4 % bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno primijećeno je smanjenje broja neutrofila na manje od 1 x 109/l. To nije opaženo ni u jednoj od dviju skupina koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.
Trombociti
Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, u jednog bolesnika (1%, 1/100) koji je primao tocilizumab supkutano jednom tjedno zabilježena je samo jedna epizoda prolaznog smanjenja broja trombocita na < 100 x 103/µl, bez popratnih događaja krvarenja. Pad broja trombocita ispod 100 x 103/µl nije zabilježen ni u jednoj od dviju skupina koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.
Povišenje razine jetrenih transaminaza
Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, porast vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježen je u 3 % bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno u usporedbi s 2 % bolesnika koji su primali placebo plus
52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i niti jednim bolesnikom u skupini koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona. Porast vrijednosti
AST-a > 3 x GGN zabilježen je u 1 % bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno, u odnosu na niti jednog bolesnika u skupinama koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.
Vrijednosti lipida
Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, u 34 % bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno zabilježeno je trajno povišenje razine ukupnog kolesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), pri čemu je u 15 % bolesnika primijećeno trajno povišenje LDL-a na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Opis odabranih nuspojava (intravenska primjena)
Bolesnici s RA
Sigurnost tocilizumaba ispitivala se u 5 dvostruko slijepih kontroliranih ispitivanja faze III i njihovim produžecima (vidjeti dio 5.1).
Cjelokupna kontrolna populacija uključuje sve bolesnike iz dvostruko slijepog razdoblja svakog osnovnog ispitivanja od randomizacije do prve promjene režima liječenja ili do završetka dvogodišnjeg razdoblja. Kontrolno je razdoblje u 4 ispitivanja trajalo 6 mjeseci, dok je u jednome trajalo do 2 godine. U dvostruko slijepim kontroliranim ispitivanjima 774 bolesnika primala su tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, 1870 bolesnika primalo je tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om/drugim DMARD-ovima, dok je njih 288 primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.
Cjelokupna izložena populacija uključuje sve bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu tocilizumaba, bilo u dvostruko slijepom kontroliranom razdoblju ili u otvorenom produžetku ispitivanja. Od 4009 bolesnika u toj populaciji, njih 3577 bilo je liječeno najmanje 6 mjeseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 najmanje 2 godine, a njih 1222 tri godine.
Infekcije
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima stopa svih prijavljenih infekcija tijekom liječenja
tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s DMARD-om iznosila je 127 infekcija na
100 bolesnik-godina u usporedbi sa 112 infekcija na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD. U populaciji s dugotrajnom izloženošću, ukupna stopa infekcija pri liječenju tocilizumabom iznosila je 108 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti.
U 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija uz tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om iznosila je 5,3 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u usporedbi s 3,9 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala placebo i DMARD. U ispitivanju monoterapije stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala tocilizumab te 1,5 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala MTX.
U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa ozbiljnih infekcija (bakterijskih, virusnih i gljivičnih) iznosila je 4,7 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti. Prijavljene ozbiljne infekcije, od kojih su neke imale smrtni ishod, uključivale su aktivnu tuberkulozu, koja se manifestirala u plućnom ili izvanplućnom obliku, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu, kokcidiomikozu i Pneumocystis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Prijavljeni su i slučajevi oportunističkih infekcija.
Intersticijska bolest pluća
Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.
Perforacije u probavnom sustavu
Tijekom 6 mjeseci kontroliranih kliničkih ispitivanja ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,26 na 100 bolesnik-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,28 na 100 bolesnik-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sustavu pri liječenju bili su u prvom redu prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizirani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sustava, fistule i apsces.
Reakcije povezane s infuzijom
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima nuspojave povezane s infuzijom (odabrani događaji koji su se pojavili tijekom ili u roku od 24 sata od infuzije) prijavilo je 6,9 % bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om te 5,1 % bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Događaji prijavljeni tijekom infuzije sastojali su se uglavnom od epizoda hipertenzije; događaji prijavljeni u roku od 24 sata od završetka infuzije uključivali su glavobolju i kožne reakcije (osip, urtikarija). Ti događaji nisu ograničili liječenje.
Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se pojavile u ukupno 8/4009 bolesnika; 0,2 %) bila je nekoliko puta viša pri primjeni doze od 4 mg/kg nego pri primjeni doze od 8 mg/kg. Tijekom kontroliranih i otvorenih kliničkih ispitivanja, klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom tocilizumaba koje zahtijevaju prestanak liječenja prijavljene su u ukupno 56 od 4009 liječenih bolesnika (1,4 %). Te su reakcije u načelu zamijećene u razdoblju između primjene druge i pete infuzije tocilizumaba (vidjeti dio 4.4). Slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom prijavljen je tijekom liječenja tocilizumabom za intravensku primjenu nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Neutrofili
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja neutrofila na vrijednosti manje od
1 × 109/l nastupilo je u 3,4 % bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 0,1 % bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. U približno polovice bolesnika koji su imali apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/l smanjenje broja nastupilo je u roku od
8 tjedana od početka terapije. Smanjenje broja neutrofila ispod 0,5 × 109/l bilo je prijavljeno u
0,3 % bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i DMARD-ove. Prijavljene su infekcije
koje su uključivale neutropeniju.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja neutrofila u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Trombociti
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja trombocita na vrijednosti manju od
100 x 103/μl nastalo je kod 1,7 % bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Smanjenja broja trombocita nisu bila praćena epizodama krvarenja.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja trombocita u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Nakon stavljanja lijeka u promet vrlo je rijetko prijavljena pancitopenija.
Povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza
Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja opažena su prolazna povećanja
ALT-a/AST-a > 3 x iznad gornje granice normale kod 2,1 % bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u usporedbi s 4,9 % bolesnika koji su primali MTX te u 6,5 % bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om u usporedbi s 1,5 % bolesnika koji su dobivali placebo s DMARD-om.
Učestalost tih povišenja povećala se s dodavanjem potencijalno hepatotoksičnih lijekova (npr. MTX-a) monoterapiji tocilizumabom. Povišenje vrijednosti ALT-a/AST-a > 5 x iznad gornje granice normale bilo je primijećeno u 0,7 % bolesnika na monoterapiji tocilizumabom i 1,4 % bolesnika na terapiji tocilizumabom i DMARD-om; u većine tih bolesnika liječenje tocilizumabom je trajno prekinuto.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja incidencija povećanja indirektnog bilirubina iznad gornje granice normale, zabilježenog kao rutinski laboratorijski parametar, jest 6,2 % kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg i DMARD-om. Ukupno je 5,8 % bolesnika imalo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 puta iznad gornje granice normale, a 0,4% ih je imalo povećanje > 2 puta iznad gornje granice normale.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Vrijednosti lipida
Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja često su prijavljena povišenja vrijednosti lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, trigliceridi, LDL kolesterol i/ili HDL kolesterol. Rutinskim laboratorijskim praćenjem ustanovljeno je da je u otprilike 24 % bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali tocilizumab nastupilo trajno povišenje ukupnog kolesterola od ≥ 6,2 mmol/l, a u njih 15 % vrijednosti LDL bile su trajno povišene na ≥ 4,1 mmol/l. Povišenja vrijednosti lipidnih parametara reagirala su na liječenje antilipemicima.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Kožne reakcije
Rijetki slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema mnogo dostupnih podataka o predoziranju tocilizumabom. Prijavljen je jedan slučaj nehotičnog predoziranja u kojem je bolesnik s multiplim mijelomom primio jednu intravensku dozu od 40 mg/kg. Nisu bile primijećene nikakve nuspojave.
Nisu opažene nikakve ozbiljne nuspojave kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu tocilizumaba od najviše 28 mg/kg, premda je primijećena neutropenija zbog koje se doza više nije smjela povećavati.
Farmakološka svojstva - Tyenne 162 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina; ATK oznaka: L04AC07.
Tyenne je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije
za lijekove https://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Tocilizumab se specifično veže i za topive i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazalo se da tocilizumab inhibira prijenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je pleiotropni proupalni citokin koji proizvode razne vrste stanica, uključujući T i B stanice, monocite i fibroblaste. IL-6 sudjeluje u raznim fiziološkim procesima, kao što je aktivacija T stanica, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. Stoga se smatra da IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti uključujući upalne bolesti, osteoporozu i neoplazije.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima RA s tocilizumabom primijećena su nagla smanjenja vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (SE), serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu s učinkom na reaktante akutne faze, liječenje tocilizumabom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita u okviru normalnog raspona vrijednosti. Primijećeno je povećanje razine hemoglobina, jer tocilizumab smanjuje IL-6 posredovano povećanje hepcidina te tako povećava raspoloživost željeza. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom, smanjenje vrijednosti CRP-a na one u normalnom rasponu vidjele su se već u 2. tjednu, a smanjenje je održano tijekom čitavog razdoblja liječenja.
U kliničkom ispitivanju primjene kod GCA (WA28119) opažena su slična nagla smanjenja vrijednosti CRP-a i SE-a, kao i blaga povećanja prosječne koncentracije hemoglobina u eritrocitima. Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u intravenskim dozama od 2 do 28 mg/kg i supkutanim dozama od 81 do 162 mg, apsolutan broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 2 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga neutrofili su se ponovno približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast ovisio o dozi.
Kod bolesnika s RA i GCA je nakon primjene tocilizumaba primijećeno usporedivo (u odnosu na
zdrave ispitanike) smanjenje apsolutnog broja neutrofila (vidjeti dio 4.8).
Supkutana primjena
Bolesnici s RA
Klinička djelotvornost
Djelotvornost supkutano primijenjenog tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA i radiološkog odgovora ocijenjena je u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima. Za ispitivanje I (SC-I) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 4 bolno osjetljiva i 4 otečena zgloba na početku liječenja. Svi su bolesnici primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD-ovima. Za ispitivanje II (SC-II) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja.
Prelazak s intravenske doze od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna na supkutanu dozu od 162 mg jedanput tjedno promijenit će izloženost bolesnika lijeku. U kojoj će se mjeri izloženost promijeniti ovisi o tjelesnoj težini bolesnika (povećava se u bolesnika male tjelesne težine, a smanjuje u bolesnika velike tjelesne težine), no klinički je ishod sukladan onome primijećenome u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom.
Klinički odgovor
Ispitivanje SC-I ocjenjivalo je bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-ova, a približno 20% bolesnika u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. U ispitivanju SC-I, 1262 bolesnika randomizirana su u omjeru 1:1 za liječenje tocilizumabom u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput tjedno ili u intravenskoj dozi od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna, u kombinaciji s nebiološkim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je razlika u udjelu bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 nakon 24 tjedna.
Rezultati iz ispitivanja SC-I prikazani su u Tablici 2.
Tablica 2. ACR odgovori u ispitivanju SC-I (% bolesnika) nakon 24 tjedna
| SC-Ia | ||
| TCZ s.c. 162 mg jedanput tjedno+ DMARDn=558 | TCZ i.v. 8 mg/kg+ DMARDn=537 | |
| ACR20 nakon 24 tjedna | 69,4 % | 73,4 % |
| Ponderirana razlika(95% CI) | -4,0 (-9,2; 1,2) | |
| ACR50 nakon 24 tjedna | 47,0 % | 48,6 % |
| Ponderirana razlika(95% CI) | -1,8 (-7,5; 4,0) | |
| ACR70 nakon 24 tjedna | 24,0 % | 27,9 % |
| Ponderirana razlika(95% CI) | -3,8 (-9,0; 1,3) | |
DMARD = antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti TCZ = tocilizumab
i.v. = intravenski
s.c. = supkutano
a = populacija prema protokolu
Srednja vrijednost indeksa aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28) na početku ispitivanja SC-I iznosila je 6,6 u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 6,7 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom lijeka. Nakon 24 tjedna u obje je skupine primijećeno značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (srednja vrijednost poboljšanja) od 3,5 u odnosu na početnu vrijednost, a udio
bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je usporediv u skupini
koja je primala supkutanu formulaciju (38,4%) i onoj koja je primala intravensku formulaciju (36,9%).
Radiološki odgovor
Radiološki odgovor pri primjeni supkutane formulacije tocilizumaba ocijenjen je u dvostruko slijepom, kontroliranom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s aktivnim RA (SC-II). Ispitivanje SC-II ocjenjivalo je bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-ova, a približno 20% bolesnika u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. Bolesnici su morali imati više od 18 godina, aktivan RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja. U ispitivanju SC-II, 656 bolesnika randomizirano je u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala tocilizumab u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna ili placebo, u kombinaciji s nebiološkim DMARD-ovima.
U ispitivanju SC-II radiološki se ocjenjivala inhibicija strukturnih oštećenja zglobova izražena kao promjena srednje vrijednosti ukupnog rezultata na van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (engl. modified mean total Sharp score, mTSS) u odnosu na početnu vrijednost. Nakon 24 tjedna inhibicija strukturnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti u bolesnika koji su primali supkutani tocilizumab u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (srednja vrijednost mTSS: 0,62 naspram 1,23, p=0,0149 [van Elteren]). Ti su rezultati u skladu s onima primijećenima u bolesnika liječenih tocilizumabom za intravensku primjenu.
U ispitivanju SC-II je nakon 24 tjedna 60,9% bolesnika liječenih supkutanom dozom tocilizumaba jedanput svaka dva tjedna postiglo odgovor ACR20, njih 39,8% postiglo je odgovor ACR50, a 19,7% odgovor ACR70, dok je među bolesnicima koji su primali placebo odgovor ACR20 zabilježen je u njih 31,5%, odgovor ACR50 u njih 12,3%, a odgovor ACR70 u 5,0% bolesnika. Srednja početna vrijednost DAS28 iznosila je 6,7 u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka te 6,6 u bolesnika koji su primali placebo. Nakon 24 tjedna u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom zabilježeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 za 3,1 u odnosu na početnu vrijednost, a za 1,7 u bolesnika koji su primali placebo, dok je vrijednost DAS28 < 2,6 primijećena u 32,0% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom te u 4,0% bolesnika koji su primali placebo.
Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života
U ispitivanju SC-I srednja vrijednost smanjenja HAQ-DI rezultata nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 0,6 i u skupini liječenoj supkutanom formulacijom i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom. Udio bolesnika koji su postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata nakon 24 tjedna (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je usporediv u skupini koja je primala supkutanu formulaciju (65,2%) i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom (67,4%), pri čemu je ponderirana razlika u udjelima iznosila -2,3% (95% CI -8,1; 3,4). U upitniku
SF-36 srednja vrijednost promjene rezultata za mentalnu komponentu nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,22 u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 6,54 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom, dok je srednja vrijednost promjene rezultata za fizičku komponentu također bila slična, a iznosila je 9,49 u skupini koja je primala supkutanu formulaciju te 9,65 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom.
U ispitivanju SC-II je srednja vrijednost smanjenja vrijednosti HAQ-DI nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost bila značajno veća u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svaka dva tjedna (0,4) nego u bolesnika koji su primali placebo (0,3). Udio bolesnika koji su nakon 24 tjedna postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći u skupini liječenoj supkutanom formulacijom jedanput svaka dva tjedna (58 %) nego u bolesnika koji su primali placebo (46,8 %). Vrijednost SF-36 (srednja vrijednost promjene rezultata za mentalnu odnosno fizičku komponentu) bila je značajno veća u skupini koja je primala supkutanu formulaciju (6,5 odnosno 5,3) nego u skupini koja je primala placebo (3,8 odnosno 2,9).
Supkutana primjena
Bolesnici sa sJIA
Klinička djelotvornost
Provedeno je 52-tjedno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i sigurnosti lijeka (WA28118) kod pedijatrijskih bolesnika sa sJIA u dobi od 1 do 17 godina kako bi se utvrdila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba kojom se postiže farmakokinetički/farmakodinamički i sigurnosni profil usporediv s onim kod primjene intravenskog režima.
Bolesnici koji su ispunjavali kriterije za sudjelovanje u ispitivanju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema tjelesnoj težini. Bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg (n=26) primali su 162 mg tocilizumaba svaki tjedan, dok su bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg (n=25) primali 162 mg tocilizumaba svakih 10 dana (n=8) ili svaka 2 tjedna (n=17) tijekom 52 tjedna. Od 51 bolesnika, njih 26 (51 %) prethodno nije bilo liječeno tocilizumabom, dok je njih 25 (49 %) prethodno primalo tocilizumab za intravensku primjenu te je na početku ispitivanja prešlo na supkutanu formulaciju toga lijeka.
Rezultati eksploracijskog ispitivanja djelotvornosti pokazali su da je tocilizumab u supkutanoj formulaciji poboljšao sve eksploracijske parametre djelotvornosti, uključujući rezultat za aktivnost bolesti kod juvenilnog artritisa (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS-71) kod bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni tocilizumabom, te je održao sve eksploracijske parametre djelotvornosti kod bolesnika koji su prešli s intravenske na supkutanu primjenu tocilizumaba tijekom cijelog razdoblja ispitivanja u obje skupine bolesnika prema tjelesnoj težini (manje od 30 kg i
≥ 30 kg).
Supkutana primjena
Bolesnici sa pJIA
Klinička djelotvornost
Provedeno je 52-tjedno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i sigurnosti lijeka kod pedijatrijskih bolesnika s pJIA u dobi od 1 do 17 godina kako bi se utvrdila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba kojom se postiže farmakokinetički/farmakodinamički i sigurnosni profil usporediv s onim kod primjene intravenskog režima.
Bolesnici koji su ispunjavali kriterije za sudjelovanje u ispitivanju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema tjelesnoj težini. Bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg (n=25) primali su 162 mg tocilizumaba svaka 2 tjedna, dok su bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg (n=27) primali 162 mg tocilizumaba svaka 3 tjedna tijekom 52 tjedna. Od ta 52 bolesnika, njih 37 (71%) prethodno nije bilo liječeno tocilizumabom, dok je njih 15 (29 %) prethodno primalo tocilizumab za intravensku primjenu te je na početku ispitivanja prešlo na supkutanu formulaciju toga lijeka.
Uz režime supkutane primjene tocilizumaba od 162 mg svaka 3 tjedna kod bolesnika težine manje od 30 kg, odnosno 162 mg svaka 2 tjedna kod bolesnika težine ≥ 30 kg ostvareni su farmakokinetička izloženost i farmakodinamički odgovori uz koje su ishodi za djelotvornost i sigurnost bili slični onima ostvarenima uz odobrene režime intravenske primjene tocilizumaba za bolesnike s pJIA.
Rezultati eksploracijskog ispitivanja za djelotvornost pokazali su da je tocilizumab u formulaciji za supkutanu primjenu poboljšao medijan rezultata za aktivnosti bolesti kod juvenilnog artritisa (JADAS-71) kod bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni tocilizumabom odnosno održao medijan rezultata JADAS-71 kod bolesnika koji su prešli s intravenske na supkutanu primjenu tocilizumaba tijekom cijelog razdoblja ispitivanja u obje skupine bolesnika prema tjelesnoj težini (manje od 30 kg i
≥ 30 kg).
Supkutana primjena
Bolesnici sa GCA
Klinička djelotvornost
Ispitivanje WA28119 bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje superiornosti faze III provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti tocilizumaba u bolesnika s GCA.
U ispitivanje je bio uključen 251 bolesnik s novonastalim GCA ili relapsom GCA i randomiziran u jednu od četiri liječene skupine. Ispitivanje se sastojalo od 52-tjednog razdoblja slijepog liječenja (1. dio), nakon kojega je uslijedio 104-tjedni otvoreni produžetak (2. dio). Svrha 2. dijela bila je opisati dugoročnu sigurnost i održavanje djelotvornosti nakon 52 tjedna liječenja tocilizumabom, istražiti stopu relapsa i potrebu za liječenjem tocilizumabom i nakon 52 tjedna te steći uvid u potencijalan dugoročni učinak lijeka na smanjenje potrebe za steroidima.
Uspoređivale su se dvije supkutane doze tocilizumaba (162 mg svaki tjedan i 162 mg svaki drugi tjedan) s dvjema različitim kontrolnim skupinama koje su primale placebo, uz randomizaciju u omjeru 2:1:1:1.
Svi su bolesnici primali osnovnu terapiju glukokortikoidima (prednizon). Obje skupine liječene tocilizumabom i jedna od skupina koje su primale placebo pridržavale su se unaprijed specificiranog 26-tjednog režima postupnog smanjivanja doze prednizona, dok je druga skupina koja je primala placebo slijedila unaprijed specificiran 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona, koji je bio dizajniran više u skladu s uobičajenom praksom.
Trajanje terapije glukokortikoidima tijekom razdoblja probira i prije početka primjene tocilizumaba (ili placeba) bilo je slično u sve 4 liječene skupine (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3. Trajanje kortikosteroidne terapije tijekom razdoblja probira u ispitivanju WA28119
| Placebo + 26-tjedni režimpostupnog smanjenja doze prednizonan=50 | Placebo + 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=51 | Tocilizumab 162 mg s.c. svakitjedan +26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=100 | Tocilizumab 162 mg s.c. svaki drugi tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=49 | |
| Trajanje (dani) | ||||
| Srednja vrijednost (SD) | 35,7 (11,5) | 36,3 (12,5) | 35,6 (13,2) | 37,4 (14,4) |
| Medijan | 42,0 | 41,0 | 41,0 | 42,0 |
| Min - Max | 6 - 63 | 12 – 82 | 1 - 87 | 9 - 87 |
s.c. = supkutano
Postignuta je primarna mjera ishoda za djelotvornost, koja se ocjenjivala na temelju udjela bolesnika koji su postigli održanu remisiju bez primjene steroida u 52. tjednu uz tocilizumab plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (Tablica 4).
Postignuta je i ključna sekundarna mjera ishoda za djelotvornost, koja se također temeljila na udjelu bolesnika koji su postigli održanu remisiju u 52. tjednu, pri čemu su se uspoređivale skupina koja je primala tocilizumab plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i skupina koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (Tablica 4).
Zabilježen je statistički značajan superioran terapijski učinak tocilizumaba u odnosu na placebo u postizanju održane remisije bez primjene steroida u 52. tjednu uz tocilizumab plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona u odnosu na placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona.
Postotak bolesnika koji su postigli održanu remisiju u 52. tjednu prikazan je u Tablici 4.
Sekundarne mjere ishoda
Ocjena vremena do prvog razbuktavanja GCA pokazala je značajno manji rizik od razbuktavanja bolesti u skupini liječenoj tocilizumabom supkutano jednom tjedno u odnosu na skupine koje su primale placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona, kao i u skupini liječenoj tocilizumabom supkutano svaki drugi tjedan u odnosu na skupinu koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (kada se usporedba provodila na razini značajnosti od 0,01). Primjena tocilizumaba supkutano jednom tjedno dovela je i do klinički značajnog smanjenja rizika od razbuktavanja u odnosu na placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona u bolesnika koji su u ispitivanje ušli s relapsom GCA, kao i u onih s prvim nastupom bolesti (Tablica 4).
Kumulativna doza glukokortikoida
Kumulativna doza prednizona u 52. tjednu bila je značajno niža u dvjema skupinama liječenima tocilizumabom nego u dvjema skupinama koje su primale placebo (Tablica 4). U zasebnoj analizi bolesnika koji su tijekom prva 52 tjedna primali dodatne doze prednizona za liječenje epizode razbuktavanja GCA, kumulativna doza prednizona uvelike je varirala. Medijan doze za liječenje razbuktavanja bolesti u bolesnika koji su primali tocilizumab jednom tjedno odnosno jednom svaki drugi tjedan iznosio je 3129,75 mg odnosno 3847 mg. Obje te doze znatno su niže od onih zabilježenih u skupini koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (4023,5 mg) i onoj koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (5389,5 mg).
Tablica 4. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje WA28119
| Placebo + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=50 | Placebo + 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=51 | Tocilizumab 162 mgs.c. svaki tjedan + 26-tjedni režimpostupnog smanjenja doze prednizonan=100 | Tocilizumab 162 mg s.c. svaki drugi tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=49 | |
| Primarna mjera ishoda | ||||
| ****Održana remisija (skupine liječene tocilizumabom naspram placeba+26) | ||||
| Bolesnici s odgovorom u 52. tjednu, n | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| (%) | ||||
| Neprilagođena razlika između udjela | N/P | N/P | 42 %* | 39,06 %* |
| (99,5% CI) | (18,00; 66,00) | (12,46; 65,66) | ||
| Ključna sekundarna mjera ishoda | ||||
| Održana remisija (skupine liječene tocilizumabom naspram placeba+52) | ||||
| Bolesnici s odgovorom u 52. tjednu, n | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| (%) | ||||
| Neprilagođena razlika između udjela | N/P | N/P | 38,35 %* | 35,41 %** |
| (99,5% CI) | (17,89; 58,81) | (10,41; 60,41) | ||
| Placebo + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=50 | Placebo + 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=51 | Tocilizumab 162 mgs.c. svaki tjedan + 26-tjedni režimpostupnog smanjenja doze prednizonan=100 | Tocilizumab 162 mg s.c. svaki drugi tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizonan=49 | |
| Ostale sekundarne mjere ishoda | ||||
| Vrijeme do prvog razbuktavanja GCA¹ (skupine liječene tocilizumabom naspram placeba+26), HR (99% CI) | N/P | N/P | 0,23* (0,11; 0,46) | 0,28** (0,12; 0,66) |
| Vrijeme do prvog razbuktavanja GCA¹ | N/P | N/P | 0,39** | 0,48 |
| (skupine liječene tocilizumabom naspram | (0,18; 0,82) | (0,20; 1,16) | ||
| placeba+52), HR (99% CI) | ||||
| Vrijeme do prvog razbuktavanja GCA¹ | N/P | N/P | 0,23*** | 0,42 |
| (bolesnici s relapsom; skupine liječene | (0,09; 0,61) | (0,14; 1,28) | ||
| tocilizumabom naspram placeba+26), | ||||
| HR (99% CI) | N/P | N/P | 0,36 | 0,67 |
| Vrijeme do prvog razbuktavanja GCA¹ | (0,13; 1,00) | (0,21; 2,10) | ||
| (bolesnici s relapsom; skupine liječene | ||||
| tocilizumabom naspram placeba+52), HR (99% CI) | N/P | N/P | 0,25*** (0,09; 0,70) | 0,20*** (0,05; 0,76) |
| Vrijeme do prvog razbuktavanja GCA¹ | ||||
| (bolesnici s novonastalom bolešću; skupine | ||||
| liječene tocilizumabom naspram placeba+26),HR (99% CI) | N/P | N/P | 0,44(0,14; 1,32) | 0,35(0,09; 1,42) |
| Vrijeme do prvog razbuktavanja GCA¹ | ||||
| (bolesnici s novonastalom bolešću; skupine | ||||
| liječene tocilizumabom naspram placeba+52), | ||||
| HR (99% CI) | ||||
| Kumulativna doza glukokortikoida (mg) | ||||
| medijan u 52. tjednu (skupineliječene tocilizumabom naspram | 3296,00 | N/P | 1862,00* | 1862,00* |
| placeba+262)medijan u 52. tjednu (skupine liječene tocilizumabom naspram placeba+522) | N/P | 3817,50 | 1862,00* | 1862,00* |
| Eksploracijske mjere ishoda | ||||
| Anualizirana stopa relapsa, 52. tjedan§, srednja | 1,74 | 1,30 | 0,41 | 0,67 |
| vrijednost (SD) | (2,18) | (1,84) | (0,78) | (1,10) |
* p < 0,0001
** p < 0,005 (prag značajnosti za primarne i ključne sekundarne testove superiornosti)
***opisna p-vrijednost < 0,005
****Razbuktavanje: ponovna pojava znakova i simptoma GCA i/ili brzina sedimentacije eritrocita ≥ 30 mm/h –
potrebno je povećanje doze prednizona
Remisija: bez razbuktavanja i normalizacija vrijednosti CRP-a Održana remisija: remisija od 12. do 52. tjedna – bolesnici se moraju pridržavati postupnog smanjivanja doze prednizona definiranog planom ispitivanja¹ analiza vremena (u danima) između kliničke remisije i prvog razbuktavanja bolesti
2 p-vrijednosti određene su Van Elterenovom analizom za neparametrijske podatke
§ nisu provedene statističke analize
N/P= nije primjenjivo HR = omjer hazarda
CI = interval pouzdanosti
s.c. = supkutano
Ishodi povezani s kvalitetom života
U ispitivanju WA28119 rezultati upitnika SF-36 bili su razdvojeni na rezultat za fizičku i mentalnu komponentu. Srednja vrijednost promjene rezultata za fizičku komponentu od početka ispitivanja do
52. tjedna bila je veća (pokazala je veće poboljšanje) u skupini koja je primala tocilizumab jednom tjedno ili jednom svaki drugi tjedan (4,10 odnosno 2,76) nego u dvjema skupinama koje su primale placebo (placebo plus 26 tjedana prednizona: -0,28; placebo plus 52 tjedna prednizona: -1,49), premda je samo usporedba skupine koja je primala tocilizumab jednom tjedno plus 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona i skupine koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona (5,59; 99 % CI: 8,6; 10,32) pokazala statistički značajnu razliku
(p = 0,0024). Srednja vrijednost promjene rezultata za mentalnu komponentu od početka ispitivanja do
52. tjedna u skupini koja je primala tocilizumab jednom tjedno ili jednom svaki drugi tjedan (7,28 odnosno 6,12) bila je veća nego u skupini koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona (2,84) (premda razlike nisu bile statistički značajne [p = 0,0252 za primjenu jednom tjedno; p = 0,1468 za primjenu jednom svaki drugi tjedan]) te slična kao u skupini koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona (6,67).
Bolesnikova opća ocjena aktivnosti bolesti temeljila se na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) od 0 do 100 mm. Srednja vrijednost promjene bolesnikove opće ocjene prema VAS ljestvici od početka ispitivanja do 52. tjedna bila je manja (što ukazuje na veće poboljšanje) u skupini koja je primala tocilizumab jednom tjedno ili jednom svaki drugi tjedan (-19,0 odnosno -25,3) nego u objema skupinama koje su primale placebo (placebo plus 26 tjedana prednizona: -3,4; placebo plus 52 tjedna prednizona: -7,2), ali je samo skupina koja je primala tocilizumab jednom svaki drugi tjedan plus 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona ostvarila statistički značajnu razliku u odnosu na placebo (p = 0,0059 za placebo plus 26-tjedno postupno smanjivanje doze; p = 0,0081 za placebo plus 52-tjedno postupno smanjivanje doze).
Promjena FACIT rezultata za umor od početka ispitivanja do 52. tjedna izračunavala se za sve skupine. Srednja vrijednost (SD) promjene rezultata iznosila je 5,61 (10,115) za tocilizumab jednom tjedno plus 26 tjedana prednizona, 1,81 (8,836) za tocilizumab jednom svaki drugi tjedan plus
26 tjedana prednizona, 0,26 (10,702) za placebo plus 26 tjedana prednizona, te -1,63 (6,753) za placebo plus 52 tjedna prednizona.
Promjena rezultata upitnika EQ-5D od početka ispitivanja do 52. tjedna iznosila je 0,10 (0,198) za tocilizumab jednom tjedno plus 26 tjedana prednizona, 0,05 (0,215) za tocilizumab jednom svaki drugi tjedan plus 26 tjedana prednizona, 0,07 (0,293) za placebo plus 26 tjedana prednizona te -0,02 (0,159) za placebo plus 52 tjedna prednizona.
Veće promjene FACIT rezultata za umor i EQ-5D rezultata ukazuju na poboljšanje.
Intravenska primjena
Bolesnici s RA
Klinička djelotvornost
Djelotvornost tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA ocijenjena je u pet randomiziranih,
dvostruko slijepih, multicentričnih ispitivanja. Ispitivanja I-V uključila su bolesnike u dobi od
≥ 18 godina koji su imali aktivni RA dijagnosticiran prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) i koji su imali najmanje osam bolno osjetljivih i šest otečenih zglobova na početku liječenja.
U Ispitivanju I tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna kao monoterapija. U Ispitivanjima II, III i V tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s MTX-om; usporedba je bio placebo i MTX. U Ispitivanju IV tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s drugim DMARD-ovima i uspoređivao se s placebom u kombinaciji s drugim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda u svakom od pet ispitivanja bila je udio bolesnika kod kojih se postigao ACR 20 odgovor u 24. tjednu.
Ispitivanje I uključilo je analizu 673 bolesnika koji nisu bili liječeni MTX-om tijekom šest mjeseci prije randomizacije i koji nisu prekinuli prethodno liječenje MTX-om zbog klinički značajnih toksičnih učinaka ili izostanka terapijskog odgovora. Većina bolesnika (67%) nikad prije nije primala MTX. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba davale su se svaka četiri tjedna kao monoterapija. Skupinu za usporedbu činili su bolesnici koji su tjedno primali MTX (doza titrirana u rasponu od 7,5 mg do maksimalno 20 mg tjedno tijekom razdoblja od osam tjedana).
Ispitivanje II, u trajanju od dvije godine s planiranim analizama u 24., 52. i 104. tjednu, uključilo je 1196 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna kao maskirana terapija tijekom 52 tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom MTX-om (od 10 mg do 25 mg tjedno). Nakon 52. tjedna, u otvorenoj fazi ispitivanja svi su bolesnici mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od bolesnika koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizirani za placebo + MTX, njih 86 % primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarna mjera ishoda ispitivanja u
24. tjednu bila je udio bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor. Ostale primarne mjere ishoda u 52.
i 104. tjednu ispitivanja bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje tjelesne funkcije.
Ispitivanje III uključilo je 623 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).
U ispitivanju IV ocijenjeno je 1220 bolesnika s neprimjerenim odgovorom na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-a. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom DMARD-ovima.
Ispitivanje V uključilo je 499 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom ili nepodnošenjem jednog ili više antagonista TNF-a u terapiji. Liječenje antagonistima TNF-a prekinuto je prije randomizacije. Doze tocilizumaba od 4 ili 8 mg/kg ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).
Klinički odgovor
U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg imali statistički značajno više stope odgovora prema kriterijima ACR 20, 50 i 70 nakon 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (Tablica 5). U ispitivanju I pokazala se superiornost tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u odnosu na aktivni usporedni lijek MTX.
Učinak terapije bio je sličan kod svih bolesnika neovisno o statusu reumatoidnog faktora, dobi, spolu, rasi, broju prethodnih liječenja ili statusu bolesti. Odgovor na liječenje je nastupio vrlo brzo (već u
2. tjednu), a jačina odgovora poboljšavala se s trajanjem liječenja. Dugotrajni odgovori održani su
tijekom više od 3 godine u otvorenim produžecima ispitivanja I-V.
Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg značajna poboljšanja opažena su u svakoj pojedinoj komponenti odgovora prema ACR kriterijima, uključujući: zbrojeve osjetljivih i otečenih zglobova; bolesnikova i liječnikova prosudba općeg zdravstvenog statusa; indeks onesposobljenosti (engl. Disability Index Scores), prosudba boli i razina CRP u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo i MTX ili druge DMARD-ove u svim ispitivanjima.
Bolesnici u ispitivanjima I – V imali su na početku ispitivanja srednji indeks aktivnosti bolesti (DAS28) od 6,5 do 6,8. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom primijećeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (prosječno poboljšanje) od 3,1–3,4 u odnosu na početnu vrijednost, za razliku od kontrolnih ispitanika (1,3-2,1). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši u skupini koja je primala tocilizumab (28-34 %) nego u kontrolnoj skupini (1-12 %) nakon 24 tjedna. U ispitivanju II, 65% bolesnika postiglo je DAS28 < 2,6 u
104. tjednu u usporedbi s 48% bolesnika u 52. tjednu i 33 % bolesnika u 24. tjednu.
U objedinjenoj analizi ispitivanja II, III i IV, udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50
odnosno 70 bio je značajno viši (59 % naspram 50%, 37 % naspram 27 %, odnosno 18 % naspram
11 %) u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego u skupini
koja je primala tocilizumab u dozi od 4 mg/kg zajedno s DMARD-om (p< 0,03). Slično tome, udio bolesnika koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši (31 % naspram 16 %) kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 4 mg/kg s DMARD-om (p< 0,0001).
Tablica 5. ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranima placebom/MTX-om/DMARD lijekovima (% bolesnika)
| Ispitivanje I AMBITION | Ispitivanje II LITHE | Ispitivanje III OPTION | Ispitivanje IV TOWARD | Ispitivanje V RADIATE | ||||||
| Tjedan | TCZ8 mg/ kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** 4 % | |||||||||
TCZ - Tocilizumab
MTX - Metotreksat
PBO - Placebo
DMARD - Antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti
** - p< 0,01, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD
*** - p< 0,0001, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD
Značajan klinički odgovor
Nakon dvije godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, 14 % bolesnika postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 tjedna ili dulje).
Radiološki odgovor
U ispitivanju II se kod bolesnika s neprimjerenim odgovorom na MTX radiološki procijenila inhibicija strukturalnih oštećenja zglobova i izrazila kao promjena u modificiranom stupnjevanju prema Sharpu i njegovim sastavnicama, stupnju erozije i stupnju suženja zglobnog prostora. Inhibicija strukturalnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti kod bolesnika koji su primali tocilizumab nego kod kontrolnih bolesnika (Tablica 6).
U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova kod bolesnika koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om održana je i u drugoj godini liječenja. Srednja promjena ukupnog rezultata na Sharp-Genantovoj ljestvici u 104. tjednu u odnosu na početnu razinu bila je znatno manja za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (p < 0,0001) u usporedbi s bolesnicima koji su randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX.
Tablica 6. Radiološki utvrđene srednje promjene tijekom 52 tjedna u Ispitivanju II
| PBO + MTX(+ TCZ od 24. tjedna) n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXn = 398 | |
| Ukupni rezultat premaSharp-Genantovoj ljestvici | 1,13 | 0,29* |
| Stupanj erozije | 0,71 | 0,17* |
| Stupanj suženja zglobnog prostora | 0,42 | 0,12** |
PBO - Placebo
MTX - Metotreksat
TCZ - Tocilizumab
* - p≤ 0,0001, TCZ u usporedbi s PBO + MTX
** - p< 0,005, TCZ u usporedbi s PBO + MTX
Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, kod 85% bolesnika (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definirano promjenom ukupnog rezultata po Sharp ljestvici od nula ili manje, u usporedbi sa 67% bolesnika liječenih placebom u kombinaciji s MTX-om (n=290) (p ≤ 0,001). Učinak je održan i nakon dvije godine liječenja (83%; n=353). U devedeset i tri posto (93%; n=271) bolesnika nije došlo do napredovanja između 52. i 104. tjedna.
Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života
Bolesnici liječeni tocilizumabom prosudili su da je nastupilo poboljšanje u svim ishodima koji su se mjerili upitnicima (Upitnik o zdravstvenom stanju s indeksom onesposobljenosti; engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), Kratki oblik „Upitnika-36“ (SF-36 -Short form-36), i Prosudba funkcionalnog statusa liječenja kronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima opaženo je statistički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata.
Tijekom otvorene faze Ispitivanja II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do 2 godine. U
52. tjednu srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, u usporedbi s -0,39 u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s MTX-om. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. tjednu u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (-0,61).
Vrijednost hemoglobina
U 24. tjednu opaženo je statistički značajno poboljšanje u vrijednostima hemoglobina kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima (p< 0,0001).
Srednja razina hemoglobina povisila se do 2. tjedna i ostala je unutar raspona normalnih vrijednosti sve do 24. tjedna.
Tocilizumab u usporedbi s adalimumabom u monoterapiji
U ispitivanju VI (WA19924), dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u kojem se
uspoređivalo monoterapiju tocilizumabom s monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je
326 bolesnika s RA koji nisu podnosili MTX ili u kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući bolesnike s neprimjerenim odgovorom na MTX). Bolesnici u skupini liječenoj tocilizumabom primali su intravensku infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) svaka 4 tjedna te supkutanu injekciju placeba svaka 2 tjedna. Bolesnici u adalimumab skupini primali su supkutanu injekciju adalimumaba (40 mg) svaka 2 tjedna te intravensku infuziju placeba svaka 4 tjedna.
U usporedbi s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran učinak na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. tjedna za primarnu mjeru ishoda – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne mjere ishoda (Tablica 7).
Tablica 7. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje VI (WA19924)
| ADA + Placebo (i.v.)n = 162 | TCZ + Placebo (s.c.)n = 163 | p-vrijednost(a) | |
| Primarna mjera ishoda – srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u 24. tjednu | |||
| DAS28 (prilagođena srednja | -1,8 | -3,3 | |
| promjena) | |||
| Razlika u prilagođenoj srednjoj | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| promjeni (95% CI) | |||
| Sekundarne mjere ishoda – postotak bolesnika s odgovorom u 24. tjednu (b) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| odgovor ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| odgovor ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| odgovor ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
ap-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve mjere ishoda te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće mjere ishoda.
b Za podatke koji nedostaju imputiran je broj bolesnika bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se Bonferroni-Holmova korekcija.
i.v. = intravenski
s.c. = supkutano ADA = adalimumab TCZ = tocilizumab
Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih nuspojava. Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je izjednačen između obje ispitivane skupine (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Vrste nuspojava povezanih s primjenom lijeka u skupini koja je primala tocilizumab bile su u skladu s poznatim profilom sigurnosti tocilizumaba, a nuspojave su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tablici 1. Veća incidencija infekcija i infestacija prijavljena je u skupini koja je primala tocilizumab (48% naspram 42%), a nije bilo razlike u incidenciji ozbiljnih infekcija (3,1%). Obje ispitivane skupine potaknule su isti uzorak promjena u laboratorijskim sigurnosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i lipida).
Međutim, veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u skupini koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5%) bolesnika u skupini koja je primala tocilizumab te kod dva (1,2%) bolesnika koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila stupnja 3 ili 4 prema CTC-u. Kod jedanaest (6,8%) bolesnika koji su primali tocilizumab te kod pet (3,1%) bolesnika koji su primali adalimumab primijećene su povišene vrijednosti ALT-a stupnja 2 ili više prema CTC-u. Srednje povišenje vrijednosti LDL-a u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l (25 mg/dl) kod bolesnika koji su primali tocilizumab te 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod bolesnika koji su primali adalimumab. Sigurnost primijećena u skupini koja je primala tocilizumab bila je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba pa nisu primijećene nove niti neočekivane nuspojave na primjenu lijeka (vidjeti Tablicu 1).
Farmakokinetiku tocilizumaba karakterizira nelinearna eliminacija koja je kombinacija linearnog klirensa i eliminacije prema Michaelis-Mentenovu modelu. Nelinearni dio eliminacije dovodi do povećanja izloženosti koje je veće od proporcionalnoga dozi. Farmakokinetički parametri tocilizumaba ne mijenjaju se s vremenom. Zbog ovisnosti ukupnog klirensa o serumskim koncentracijama tocilizumaba, poluvijek tocilizumaba također ovisi o koncentraciji i varira ovisno o serumskim koncentracijama. Populacijske farmakokinetičke analize svih dosad ispitanih populacija bolesnika nisu ukazale ni na kakvu vezu između prividnog klirensa i prisutnosti protutijela na lijek.
Intravenska primjena
Bolesnici s RA
Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 3552 bolesnika s RA liječenih jednosatnom infuzijom tocilizumaba u dozi od 4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna ili sa 162 mg tocilizumaba primijenjenog supkutano jednom tjedno ili svaki drugi tjedan tijekom razdoblja od 24 tjedna.
Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba, koja se davala svaka 4 tjedna, određivali su se sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost ± SD): površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže
(engl. Area under the plasma concentration time curve, AUC) = 38 000 ± 13 000 sat µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml i vršna koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml. Omjer akumulacije za AUC i Cmax bio je malen, a iznosio je 1,32 odnosno 1,09. Omjer akumulacije bio je viši za Cmin (2,49), što se i očekivalo na temelju doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje dinamičke ravnoteže postiglo se nakon prve primjene za Cmax, nakon 8 tjedana za AUC i nakon 20 tjedana za Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se s povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC-a, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50 000± 16 800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,3 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju bolesnika (tj sve tjelesne težine) gore navedenih. Krivulja doza-odgovor za tocilizumab izravnava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem djelotvornosti za svako dodatno povećanje koncentracije tako da klinički značajna povećanja djelotvornosti nisu pokazana kod bolesnika liječenih s više od
800 mg tocilizumaba. Stoga se doze veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Kod bolesnika s RA središnji volumen distribucije iznosio je 3,72 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 3,35 l što je rezultiralo volumenom distribucije od 7,07 l u stanju dinamičke ravnoteže.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupni klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens mjerio se kao parametar u ispitivanju populacijske farmakokinetike i iznosio je 9,5 ml/sat.
Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje puta nelinearnog klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda klirens uglavnom ovisi o linearnom klirensu.
Vrijednost t1/2 tocilizumaba ovisila je o koncentraciji. U stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 8 mg/kg svaka 4 tjedna, vrijednost efektivnog t1/2 opadala je sa smanjenjem koncentracije unutar intervala doziranja od 18 do 6 dana.
Linearnost
Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozama od 4 i 8 mg/kg svaka 4 tjedna primijećeno je povećanje AUC-a i Cmin nešto veće od onoga proporcionalnog dozi. Vrijednost Cmax povećavala se proporcionalno dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, očekivani AUC bio je 3,2 puta veći pri dozi od 8 mg/kg nego pri dozi od 4 mg/kg, dok je Cmin bio 30 puta veći.
Supkutana primjena
Bolesnici s RA
Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka sastavljene od 3552 bolesnika s RA liječenih supkutanom dozom od 162 mg jedanput tjedno, supkutanom dozom od 162 mg jedanput svaka dva tjedna ili intravenskom dozom od ili 4 ili 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna.
Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozi od 162 mg jedanput tjedno, predviđeni srednji (±SD) AUC1tjedan, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 7970 ± 3432 μg•sat/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml odnosno 49,8 ± 21,0 μg/ml. Omjer kumulacije za AUC iznosio je 6,32, za Cmin 6,30, a za Cmax 5,27. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC, Cmin i Cmax postignuto je nakon 12 tjedana.
Pri dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna, predviđeni srednji (±SD) AUC2tjedna, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 3430 ± 2660 μg•sat/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml odnosno 13,2 ± 8,8 μg/ml. Omjer kumulacije za AUC iznosio je 2,67, za Cmin 6,02, a za Cmax 2,12. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC i Cmin postignuto je nakon 12 tjedana, a za Cmax nakon 10 tjedana.
Apsorpcija
Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija tocilizumaba u serumu (tmax) nakon supkutane primjene u bolesnika s RA iznosilo je 2,8 dana. Bioraspoloživost supkutane formulacije iznosila je 79%.
Eliminacija
Nakon supkutane primjene u bolesnika s RA, prividni t1/2 ovisan o koncentraciji iznosi najviše 13 dana za dozu od 162 mg jedanput tjedno te 5 dana za dozu od 162 mg jedanput svaka dva tjedna u stanju dinamičke ravnoteže.
Supkutana primjena
Bolesnici sa sJIA
Farmakokinetika tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA opisana je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 140 bolesnika liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 12 mg/kg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svaki tjedan (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg) odnosno supkutanom dozom od 162 mg svakih 10 dana ili svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg).
Dostupni su ograničeni podaci o izloženosti nakon supkutane primjene tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA mlađih od 2 godine i tjelesne težine manje od 10 kg. Bolesnici moraju težiti najmanje 10 kg kad primaju tocilizumab za supkutanu primjenu (vidjeti dio 4.2).
Tablica 8. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke
ravnoteže nakon supkutane primjene kod bolesnika sa sJIA
| Farmakokinetičkiparametri tocilizumaba | 162 mg svaki tjedan≥ 30 kg | 162 mg svaka 2 tjednamanje od 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 |
| Cmin (µg/ml) | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 |
| Cmean (µg/ml) | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 |
| Cmax za akumulaciju | 3,66 | 1,88 |
| Cmin za akumulaciju | 4,39 | 3,21 |
| Cmean za akumulaciju ili AUCτ* | 4,28 | 2,27 |
*τ = 1 tjedan ili 2 tjedna za dva supkutana režima
Nakon supkutane primjene lijeka približno 90 % stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do
12. tjedna i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaki tjedan i uz režim liječenja dozom od 162 mg
svaka 2 tjedna.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene lijeka kod bolesnika sa sJIA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod bolesnika sa sJIA iznosila 95%.
Distribucija
U pedijatrijskih bolesnika sa sJIA središnji volumen distribucije iznosio je 1,87 l, a periferni volumen
distribucije 2,14 l, što čini volumen distribucije od 4,01 l u stanju dinamičke ravnoteže.
Eliminacija
Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocjenjivao se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 5,7 ml/h u pedijatrijskih bolesnika sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom. Nakon supkutane primjene, efektivni t1/2 tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA tijekom intervala doziranja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi do 14 dana i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaki tjedan i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaka 2 tjedna.
Supkutana primjena
Bolesnici s pJIA
Farmakokinetika tocilizumaba kod bolesnika s pJIA opisana je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 237 bolesnika liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 10 mg/kg svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine
≥ 30 kg) ili supkutanom dozom od 162 mg svaka 3 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg).
Tablica 9. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke
ravnoteže nakon supkutane primjene kod bolesnika s pJIA
| Farmakokinetičkiparametri tocilizumaba | 162 mg svaka 2 tjedna≥ 30 kg | 162 mg svaka 3 tjedna manje od 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 |
| Cmin (µg/ml) | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 |
| Cavg (µg/ml) | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 |
| Cmax za akumulaciju | 1,72 | 1,32 |
| Cmin za akumulaciju | 3,58 | 2,08 |
| Cmean za akumulaciju ili AUCτ * | 2,04 | 1,46 |
*τ = 2 tjedna ili 3 tjedna za dva supkutana režima
Nakon intravenske primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do
12. tjedna uz dozu od 10 mg/kg (tjelesna težina < 30 kg), odnosno do 16. tjedna uz dozu od 8 mg/kg (tjelesna težina ≥ 30 kg). Nakon supkutane primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. tjedna i uz režim supkutane primjene doze od 162 mg svaka 2 tjedna i uz režim primjene svaka 3 tjedna.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene lijeka kod bolesnika s pJIA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod bolesnika s pJIA iznosila 96 %.
Distribucija
U pedijatrijskih bolesnika s pJIA središnji volumen distribucije iznosio je 1,97 l, a periferni volumen
distribucije 2,03 l, što čini volumen distribucije od 4,0 l u stanju dinamičke ravnoteže.
Eliminacija
Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u bolesnika s pJIA pokazala je utjecaj veličine tijela na linearni klirens te bi stoga trebalo razmotriti doziranje na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablicu 9).
Nakon supkutane primjene efektivni t1/2 tocilizumaba kod bolesnika s pJIA iznosi do 10 dana za bolesnike tjelesne težine < 30 kg (162 mg supkutano svaka 3 tjedna) te do 7 dana za bolesnike tjelesne težine ≥ 30 kg (162 mg supkutano svaka 2 tjedna) tijekom intervala doziranja u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa.
Linearni klirens ocjenjivao se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 6,25 ml/h. Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra veliku ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje nelinearnog puta klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda je klirens uglavnom određen linearnim klirensom.
Supkutana primjena
Bolesnici s GCA
Farmakokinetika tocilizumaba u bolesnika s GCA određivala se uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela na temelju analize skupa podataka prikupljenih u 149 bolesnika s GCA liječenih supkutanom dozom od 162 mg primijenjenom svaki tjedan ili svaki drugi tjedan. Razvijeni model imao je istu strukturu kao i populacijski farmakokinetički model razvijen ranije na temelju podataka prikupljenih u bolesnika s RA (vidjeti Tablicu 10).
Tablica 10. Predviđena srednja vrijednost (± SD) farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke
ravnoteže nakon supkutane primjene u bolesnika s GCA
| Supkutana primjena | ||
| Farmakokinetički parametar tocilizumaba | 162 mg svaki drugi tjedan | 162 mg svaki tjedan |
| Cmax (µg/ml) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| Cmin (µg/ml) | 11,1 ± 10,3 | 68,1± 29,5 |
| Cmean (µg/ml) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Cmax akumulacije | 2,18 | 8,88 |
| Cmin akumulacije | 5,61 | 9,59 |
| Cmean ili AUCτ akumulacije* | 2,81 | 10,91 |
*τ = 2 tjedna ili 1 tjedan za dva supkutana režima
Profil u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene tocilizumaba jednom tjedno gotovo je posve ravnomjeran, uz vrlo male fluktuacije između najnižih i vršnih vrijednosti, dok su kod primjene tocilizumaba svaki drugi tjedan zabilježene znatne fluktuacije. Približno 90 % izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCτ) postignuto je do 14. tjedna u skupini koja je primala lijek svaki drugi tjedan te do 17. tjedna u skupini koja je primala lijek jednom tjedno.
Prema trenutnoj karakterizaciji farmakokinetike, u ovoj su populaciji najniže koncentracije tocilizumaba zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže 50 % veće nego prosječne koncentracije u velikom skupu podataka prikupljenih u populaciji bolesnika s RA. Uzrok tih razlika nije poznat. Farmakokinetičke razlike nisu praćene izraženim razlikama među farmakodinamičkim parametrima, pa njihov klinički značaj nije poznat.
Među bolesnicima s GCA opažena je viša izloženost u bolesnika manje tjelesne težine. Kod primjene
doze od 162 mg jednom tjedno Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 51 % viši u bolesnika tjelesne
težine manje od 60 kg u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 60 i 100 kg. Kod primjene doze od 162 mg svaki drugi tjedan Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 129 % viši u bolesnika tjelesne težine manje od 60 kg u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 60 i 100 kg. Podaci o bolesnicima težima od 100 kg su ograničeni (n=7).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene u bolesnika s GCA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 4 dana. Bioraspoloživost supkutane formulacije iznosila je 0,8, dok je medijan vrijednosti Tmax iznosio 3 dana uz primjenu tocilizumaba svaki tjedan te 4,5 dana uz primjenu tocilizumaba svaki drugi tjedan.
Distribucija
U bolesnika s GCA središnji volumen distribucije iznosio je 4,09 l, a periferni volumen distribucije
3,37 l, što je dovelo do volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 7,46 l.
Eliminacija
Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens procjenjivao se kao jedan od parametara u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, a iznosio je 6,7 ml/h u bolesnika s GCA.
Efektivni poluvijek tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s GCA varirao je između 18,3 i 18,9 dana uz primjenu doze od 162 mg jednom tjedno te između 4,2 i 7,9 dana uz primjenu doze od 162 mg svaki drugi tjedan. Pri visokim serumskim koncentracijama, kada u ukupnom klirensu tocilizumaba prevladava linearni klirens, na temelju procijenjenih vrijednosti populacijskih parametara utvrđeno je da efektivni poluvijek iznosi približno 32 dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina bolesnika u ispitivanjima populacijske farmakokinetike kod RA i GCA imala je normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje funkcije bubrega. Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina procijenjen na temelju Cockcroft-Gaultove jednadžbe) nije utjecalo na farmakokinetiku tocilizumaba.
Približno jedna trećina bolesnika u ispitivanju primjene kod GCA imala je umjereno oštećenje bubrežne funkcije na početku liječenja (procijenjeni klirens kreatinina: 30 – 59 ml/min). U tih bolesnika nije primijećen utjecaj na izloženost tocilizumabu.
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku
tocilizumaba.
Dob, spol i etničko porijeklo
Ispitivanja populacijske farmakokinetike kod bolesnika s RA i GCA pokazala su da dob, spol i etničko porijeklo ne utječu na farmakokinetiku tocilizumaba.
Rezultati populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u bolesnika sa sJIA i pJIA potvrdili su da je veličina tijela jedina varijabla koja osjetno utječe na farmakokinetiku tocilizumaba, uključujući eliminaciju i apsorpciju, te bi stoga trebalo razmotriti doziranje na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablice 8 i 9).
Farmaceutski podaci - Tyenne 162 mg
L-arginin L-histidin
L-laktatna kiselina natrijev klorid polisorbat 80 (E 433)
kloridna kiselina (E 507) i/ili natrijev hidroksid (E 524) (za podešavanje pH) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Napunjene štrcaljke držati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjene štrcaljke mogu se čuvati na temperaturi do maksimalno 30 °C tijekom jednokratnog razdoblja do 14 dana. Napunjene štrcaljke se moraju zaštititi od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoriste unutar 14 dana na sobnoj temperaturi ili do isteka roka valjanosti, ovisno o tome što nastupi ranije.
Datum vađenja pakiranja iz hladnjaka mora se zabilježiti na kutiji. Štrcaljku bacite ako je ostavljena izvan hladnjaka dulje od 14 dana. Za zagrijavanje napunjene štrcaljke nemojte koristiti vanjske izvore topline poput vruće vode.
0,9 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s pričvršćenom iglom (27G Thin-Wall, ½ inča) od nehrđajučeg čelika sa zatvaračem igle bez lateksa, čepom klipa (bromobutilna guma), proširenim hvatištima za prste i pasivnim štitnikom za iglu.
Dostupna su pakiranja s 1, 4 i 12 napunjenih štrcaljki.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Tyenne dolazi u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu koja se nalazi u sigurnosnoj napravi za iglu s proširenim hvatištima za prste. Kada se napunjena štrcaljka izvadi iz hladnjaka, treba pričekati najmanje 30 minuta prije injekcije da se napunjena štrcaljka ugrije na sobnu temperaturu. Napunjena štrcaljka ne smije se tresti.
Kada se skine zatvarač, primjena injekcije mora započeti odmah, kako bi se spriječilo sušenje lijeka te začepljenje igle. Ako se napunjena štrcaljka ne upotrijebi odmah nakon skidanja zatvarača, morate je odložiti u neprobojan spremnik za odlaganje oštrih predmeta te upotrijebiti novu napunjenu štrcaljku. Ako nakon uboda igle ne možete pritisnuti klip, morate odložiti napunjenu štrcaljku u neprobojan spremnik za odlaganje oštrih predmeta te upotrijebiti novu napunjenu štrcaljku.
Nemojte primijeniti lijek ako je mutan ili sadrži čestice, ako je bilo koje boje osim bezbojan do blijedo žut ili ako bilo koji dio napunjene štrcaljke izgleda oštećen.
Opsežne upute za primjenu lijeka Tyenne u napunjenoj štrcaljki nalaze se u uputi o lijeku. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.