Farmakoterapijska skupina: kortikosteroidi za sistemsku primjenu, glukokortikoidi; ATK oznaka: H02AB02.

Deksametazon je monofluorni glukokortikoid s izraženim antialergijskim i protuupalnim djelovanjem te djelovanjem na stabilizaciju stanične membrane i također učinkom na metabolizam ugljikohidrata, bjelančevina i masti.

Glukokortikoidni učinak deksametazona je oko 7,5 puta jači od prednizolona i prednizona i 30 puta učinkovitiji od hidrokortizona; deksametazon nema mineralokortikoidne učinke.

Biološki učinci glukokortikoida kao što je deksametazon očituju se aktiviranjem transkripcije kortikosteroid-senzitivnih gena. Protuupalni, imunosupresivni i antiproliferativni učinci postižu se smanjenjem stvaranja, oslobađanja i aktivnosti upalnih medijatora inhibicijom specifičnih funkcija i migracije upalnih stanica. Osim toga, kortikosteroidi mogu spriječiti učinke senzibilnih T- limfocita i makrofaga na ciljne stanice.

Kad je potrebno dugotrajno liječenje kortikosteroidima u obzir se mora uzeti moguća indukcija prolazne adrenokortikalne insuficijencije. Supresija osovine hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde između ostaloga ovisi i o individualnim faktorima.

Ispitivanje RECOVERY (engl. Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY,)1 je individualno

randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje s adaptivnom platformom, koje pokreće ispitivač, a koje procjenjuje učinke mogućih liječenja u hospitaliziranih bolesnika s bolešću COVID-19.

Ispitivanje je provedeno u 176 bolničkih organizacija u Ujedinjenom Kraljevstvu.

6425 bolesnika randomizirano je da primaju deksametazon (2104 bolesnika) ili uobičajenu skrb (4321 bolesnik). 89% bolesnika imalo je laboratorijski potvrđenu infekciju virusom SARS-CoV-2.

U vrijeme randomizacije 16% bolesnika bilo je na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji ili ekstrakorporalnoj membranskoj oksigenaciji, 60% primalo je samo kisik (s neinvazivnom ventilacijom ili bez nje), a 24% nije primalo ništa od toga.

Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 66,1+/-15,7 godina. 36% bolesnika činile su žene. 24% bolesnika imalo je dijabetes u anamnezi, 27% bolest srca, a 21% kroničnu bolest pluća.

Primarna mjera ishoda

Smrtnost nakon 28 dana bila je značajno manja u skupini koja je primala deksametazon nego u skupini koja je dobivala uobičajenu skrb, pri čemu je zabilježena smrt 482 bolesnika od ukupno

2104 bolesnika (22,9%), odnosno 1110 od ukupno 4321 bolesnika (25,7%) (omjer stopa, 0,83; interval

pouzdanosti 95% [CI], 0,75 do 0,93; P<0,001).

U skupini koja je primala deksametazon incidencija smrti bila je niža nego u skupini koja je dobivala uobičajenu skrb u bolesnika koji su bili na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji (29,3% naspram 41,4%; omjer stopa, 0,64; 95% CI, 0,51 do 0,81) i onima koji su primali dodatni kisik bez invazivne

mehaničke ventilacije (23,3% naspram 26,2%; omjer stopa, 0,82; 95% CI, 0,72 do 0,94).

Nije bilo jasnog učinka deksametazona u bolesnika koji nisu primali nikakvu respiratornu potporu u vrijeme randomizacije (17,8% naspram 14,0%; omjer stopa, 1,19; 95% CI, 0,91 do 1,55).

1 www.recoverytrial.net

Sekundarne mjere ishoda

Bolesnici u skupini koja je primala deksametazon imali su kraće trajanje hospitalizacije od skupine koja je dobivala uobičajenu skrb (medijan, 12 dana u odnosu na 13 dana) te veću vjerojatnost da budu otpušteni iz bolnice živi unutar 28 dana (omjer stopa, 1,10; 95% CI, 1,03 do 1,17).

U skladu s primarnom mjerom ishoda, najveći učinak vezan uz otpuštanje iz bolnice unutar 28 dana zabilježen je među bolesnicima koji su bili na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji u vrijeme randomizacije (omjer stopa 1,48; 95% CI 1,16; 1,90), a nakon toga u onih koji su primali samo kisik (omjer stopa, 1,15; 95% CI 1,06-1,24), bez zabilježenog blagotvornog učinka u bolesnika koji nisu primali kisik (omjer stopa, 0,96; 95% CI 0,85-1,08).

Ishod	Deksametazon (N = 2104)	Uobičajena skrb (N = 4321)	Omjer ili stopa rizika (95% CI)*
	Broj/ukupni broj bolesnika (%)
Primarni ishod
Smrtnost nakon 28 dana	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75-0,93)
Sekundarni ishodi
Otpušteni iz bolnice unutar 28 dana	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03-1,17)
Invazivna mehanička ventilacija ili smrt†	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84-1,01)
Invazivna mehanička ventilacija	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62-0,95)
Smrt	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84-1,03)

* Omjeri stopa korigirani su za dob s obzirom na ishode smrtnosti tijekom 28 dana i otpuštanja iz bolnice. Omjeri rizika korigirani su za dob s obzirom na ishod primanja invazivne mehaničke ventilacije ili smrt i njezine podkomponente.

† Iz ove su kategorije isključeni bolesnici koji su bili na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji u vrijeme randomizacije.

Sigurnost

Zabilježena su četiri ozbiljna štetna događaja povezana s ispitivanim lijekom: dva ozbiljna štetna događaja hiperglikemije, jedan steroidima izazvane psihoze i jedno krvarenje u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Svi štetni događaji su sanirani.

Analize podskupina Učinci primanja DEKSAMETAZONA na 28−dnevnu smrtnost prema dobi i respiratornoj potpori primanoj u vrijeme randomizacije2

	Deksametazon	Uobičajena skrb	RR (95% Cl)
Bez kisika (x 2= 0,70; p=0,40) 1
<70 ≥70 <80 ≥80 Podzbroj	10/197 (5,1%) 25/114 (21,9%) 54/190 (28,4%) 89/501 (17,8%)	18/462 (3,9%) 35/224 (15,6%) 92/348 (26,4%) 145/1034 (14,0%)	1,31 (0,60-2,83) 1,46 (0,88-2,45) 1,06 (0,76-1,49) 1,19 (0,91-1,55)
Samo kisik (x 2= 2,54; p=0,11) 1
<70 ≥70 <80 ≥80 Podzbroj	53/675 (7,9%) 104/306 (34,0%) 141/298 (47,3%) 298/1279 (23,3%)	193/1473 (13,1%) 178/531 (33,5%) 311/600 (51,8%) 682/2604 (26,2%)	0,58 (0,43-0,78) 0,98 (0,77-1,25) 0,85 (0,70-1,04) 0,82 (0,72-0,94)
Mehanička ventilacija (x 2= 0,28; p=0,60) 1
<70	66/269 (24,5%)	217/569 (38,1%)	0,61 (0,46-0,81)

2 (Izvor: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

≥70 <80	26/49 (53 ,1%)	58/104 (55,8%)	0,85 (0,53-1,34)
≥80	3/6 (50,0%)	8/10 (80,0%)	0,39 (0,10-1,47)
Podzbroj	95/324 (29,3%)	283/683 (41,4%)	0,64 (0,51-0,81)
Svi sudionici	482/2104 (22,9%)	1110/4321 (25,7%)	0,83 (0,75-0,93)
			p <0,001
Deksametazon bolji			Uobičajena skrb bolja

Učinci primanja DEKSAMETAZONA na 28−denvnu smrtnost prema respiratornoj potpori primanoj u vrijeme randomizacije i anamnezi kroničnih bolesti.2

	Deksametazon	Uobičajena skrb	RR (95% C l)
Bez kisika (x 2= 0,08; p=0,78)

Prethodna bolest	65/313 (20,8%)	100/598 (16,7%)	1,22 (0,89–1,66)
Bez prethodne bolesti	24/188 (12,8%)	45/436 (10,3%)	1,12 (0,68–1,83)
Podzbroj	89/501 (17,8%)	145/1034 (14,0%)	1,19 (0,91-1,55)

Samo kisik (x1 = 2,05; p=0,15)
Prethodna bolest	221/702 (31,5%)	481/1473 (32,7%)	0,88 (0,75–1,03)
Bez prethodne bolesti	77/577 (13,3%)	201/1131 (17,8%)	0,70 (0,54–0,91)
Podzbroj	298/1279 (23,3%)	682/2604 (26,2%)	0,82 (0,72-0,94)

Mehanička ventilacija (x1 = 1,52; p=0,22)
Prethodna bolest	51/159 (32,1 %)	150/346 (43,4 %)	0,75 (0,54–1,02)
Bez prethodne bolesti	44/165 (26,7 %)	133/337 (39,5 %)	0,56 (0,40–0,78
Podzbroj	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4%)	0,64 (0,51-0,81)
Svi sudionici	482/2104 (22,9%)	1110/4321 (25,7%)	0,83 (0,75-0,93)
			p <0,001
Deksametazon bolji			Uobičajena skrb bolja