Cervarix suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Cervarix
Cervarix je cjepivo za primjenu u dobi od 9 godina za prevenciju premalignih anogenitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih, vaginalnih i analnih) te karcinoma cerviksa i anusa uzročno povezanih s određenim onkogenim tipovima humanog papilomavirusa (HPV). Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za važne informacije o podacima koji podržavaju ovu indikaciju.
Cervarix treba primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.
Doziranje
Raspored cijepljenja ovisi o dobi primatelja.
| Dob u trenutku prve injekcije | Imunizacija i raspored |
| 9 do uključivo 14 godina* | Dvije doze od 0,5 ml.Druga se doza primjenjuje između 5 i13 mjeseci nakon prve doze |
| 15 ili više godina | Tri doze od 0,5 mlpo rasporedu: 0, 1, 6 mjeseci** |
*Ako se druga doza cjepiva primijeni prije 5. mjeseca nakon prve doze, uvijek se mora primijeniti i
treća doza.
**Ako je potrebna fleksibilnost u rasporedu cijepljenja, druga se doza može primijeniti između
1 i 2,5 mjeseci nakon prve doze, a treća doza između 5 i 12 mjeseci nakon prve doze. Potreba za dozom docjepljivanja nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).
Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Cervarix dovrše ciklus cijepljenja cjepivom Cervarix (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od < 9 godina)
Nije preporučljiva primjena cjepiva Cervarix u djece mlađe od 9 godina zbog ograničenih podataka o sigurnosti primjene i imunogenosti u ovoj dobnoj skupini.
Način primjene
Cervarix se primjenjuje intramuskularnom injekcijom u deltoidno područje (vidjeti također
dijelove 4.4 i 4.5).
Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix (vidjeti dio 4.4).
Ako Cervarix treba primijeniti istodobno s nekim drugim injekcijskim cjepivom, ta cjepiva uvijek treba injicirati na različitim mjestima (vidjeti dio 4.5).
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Kao i kod ostalih cjepiva za injiciranje, medicinski nadzor i odgovarajuće liječenje moraju biti odmah dostupni za slučaj rijetke anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.
Do sinkope (nesvjestice) može doći nakon ili čak prije bilo kojeg cijepljenja posebno u adolescenata kao psihogeni odgovor na injekciju s iglom. To može biti popraćeno s nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazne smetnje vida, parestezija i toničko-kloničke kretnje udova tijekom oporavka.
Važno je da postoje utvrđene procedure kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestica.
Primjenu cjepiva Cervarix potrebno je odgoditi u osoba koje imaju tešku akutnu febrilnu bolest.
Međutim, prisutnost manje infekcije, poput prehlade, nije kontraindikacija za imunizaciju.
Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix.
Kao i druga cjepiva koja se primjenjuju intramuskularno, Cervarix treba primijeniti uz oprez u osoba s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer u tih osoba može doći do krvarenja nakon intramuskularne primjene.
Kao i kod drugih cjepiva, zaštitni imunološki odgovor možda se neće postići u svih cijepljenih osoba.
Cervarix samo štiti od bolesti uzrokovanih HPV tipovima 16 i 18 i do određene mjere protiv bolesti uzrokovanih drugim onkogenim HPV tipovima (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je nužno nastaviti s provođenjem mjera opreza od spolno prenosivih bolesti.
Cjepivo je namijenjeno samo za profilaktičku primjenu i nema utjecaja na aktivne HPV infekcije ili utvrđenu kliničku bolest. Cjepivo nije pokazalo terapijski učinak. Cjepivo stoga nije indicirano za liječenje karcinoma cerviksa ili cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN). Također nije indiciran za prevenciju progresije drugih lezija jasno povezanih s HPV-om ili postojećih HPV infekcija sa 16 i 18 tipovima HPV-a ili ostalima (vidjeti dio 5.1 „Djelotvornost protiv HPV-16/18 u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom prilikom ulaska u ispitivanje.“).
Cijepljenje nije zamjena rutinskom pregledu cerviksa. S obzirom da ni jedno cjepivo nije 100% učinkovito i Cervarix ne štiti od svakog HPV tipa, niti djeluje kod već postojećih HPV infekcija, rutinska pretraga cerviksa ostaje i dalje iznimno važna te je nužno slijediti preporuke liječnika.
Trajanje zaštite nije u potpunosti definirano. Vremenski okvir kao ni potreba za dozom(dozama)
docjepljivanja nisu utvrđeni.
Izuzev za asimptomatske osobe zaražene humanim virusom imunodeficijencije (HIV) za koje su dostupni podaci o imunogenosti (vidjeti dio 5.1), nema podataka o primjeni cjepiva Cervarix u osoba s oštećenim imunološkim odgovorom kao što su bolesnice koje se liječe imunosupresivnim lijekovima. Kao i kod drugih cjepiva, u tih osoba možda se neće postići odgovarajući imunološki odgovor.
Nema podataka o sigurnosti primjene, imunogenosti niti djelotvornosti koji bi podržali zamjenjivost
cjepiva Cervarix s drugim HPV cjepivima.
Ovo cjepivo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Osobe koje su u posljednja 3 mjeseca prije cijepljenja prvom dozom cjepiva primale imunoglobuline ili krvne derivate bile su isključene iz svih kliničkih ispitivanja.
Primjena s drugim cjepivima
Cervarix se može primijeniti istodobno uz kombinirano cjepivo za docjepljivanje protiv difterije (d), tetanusa (T), pertusisa [acelularnog] (pa), sa ili bez inaktiviranog poliomijelitisa (IPV), (cjepiva dTpa, dTpa-IPV), bez klinički značajne interferencije u imunološkom odgovoru na komponente bilo kojeg od pojedinih cjepiva. Sekvencijsko cijepljenje cjepivom Cervarix mjesec dana nakon cijepljenja kombiniranim cjepivom dTpa-IPV pokazuje trend pojave nižih geometrijskih srednjih titara (GMT) anti-HPV-16 i anti-HPV-18 antitijela, nego nakon cijepljenja samim cjepivom Cervarix. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.
Cervarix se također može primijeniti istodobno s cjepivom protiv meningokoka serogrupe A, C, W- 135, Y konjugiranim na tetanusni toksoid (MenACWY-TT); s kombiniranim hepatitis A (inaktiviranim) i hepatitis B (rDNA) cjepivom (Twinrix) ili s hepatitis B (rDNA) cjepivom (Engerix B).
Istodobna primjena cjepiva Cervarix s cjepivom Twinrix nije pokazala klinički relevantnu interferenciju u imunološkom odgovoru antitijela na HPV i hepatitis A antigene. Anti-HBs geometrijska sredina koncentracija antitijela je bila značajno niža kod istodobne primjene, ali klinički značaj ove opservacije nije poznat jer stopa seroprotekcije ostaje nepromijenjena. Udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10 mIU/ml je 98,3% kod istodobne primjene i 100% za Twinrix samostalno.
Slični rezultati su primijećeni kod istodobne primjene cjepiva Cervarix i Engerix B, gdje je udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10 mIU/ml 97,9% u usporedbi sa 100% za Engerix B primijenjen samostalno.
Ako se Cervarix primjenjuje istodobno uz neka druga injicirajuća cjepiva, svako od pojedinačnih cjepiva je uvijek potrebno aplicirati na različita ubodna mjesta.
Primjena s hormonskom kontracepcijom
U kliničkim ispitivanjima, otprilike 60% žena koje su primile Cervarix koristilo je hormonske kontraceptive. Nema dokaza koji bi ukazivali da primjena hormonskih kontraceptiva utječe na djelotvornost cjepiva Cervarix.
Primjena sa sistemskim imunosupresivima
Vidjeti dio 4.4.
Trudnoća
Nisu provedena posebna ispitivanja cjepiva u trudnica. Podaci o trudnicama, prikupljeni iz registara trudnoće, epidemioloških ispitivanja i nenamjerne izloženosti tijekom kliničkih ispitivanja, nedostatni su da bi se moglo zaključiti utječe li cijepljenje cjepivom Cervarix ili ne na rizik od neželjenih ishoda trudnoće uključujući spontani pobačaj.
Ipak, tijekom kliničkog razvojnog programa, zabilježeno je ukupno 10 476 trudnoća, među kojima je bilo 5387 žena koje su primile Cervarix. Općenito se može reći da su udjeli trudnica sa specifičnim ishodima trudnoće (npr. normalno dojenče, dojenče s oštećenjima uključujući kongenitalne anomalije, preuranjeni porod i spontani pobačaj) bili slični između liječenih skupina.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne niti posredne štetne učinke na plodnost, trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod i poslijeporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavati primjenu cjepiva Cervarix tijekom trudnoće. Trudnicama ili ženama koje pokušavaju zatrudnjeti preporučuje se odgoditi ili prekinuti cijepljenje do završetka trudnoće.
Dojenje
Učinak primjene cjepiva Cervarix na dojenčad prilikom cijepljenja njihovih majki nije bio ocijenjen u
kliničkim ispitivanjima.
Cervarix se smije primijeniti tijekom dojenja samo ukoliko moguća prednost nakon cijepljenja nadilazi moguće rizike.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o utjecaju na plodnost.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka spomenutih u dijelu 4.8 'Nuspojave' mogu privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala djevojčice i žene u dobi od 10 do 72 godine (od kojih je 79,2% u vrijeme uključivanja bilo u dobi 10-25 godina), Cervarix je primijenjen u 16 142 djevojčice i žene, dok je 13 811 djevojčica i žena primilo kontrolno cjepivo. Pojava ozbiljnih štetnih događaja praćena je u tih ispitanica tijekom čitavog ispitivanja. U prethodno definiranoj podskupini ispitanica (Cervarix = 8130 naspram kontrola = 5786) nuspojave su praćene tijekom 30 dana nakon svake injekcije. U dvama kliničkim ispitivanjima koja su uključivala osobe muškog spola u dobi od
10 do 18 godina, Cervarix je primilo 2617 osoba muškog spola, u kojih se zatim provodilo aktivno
praćenje sigurnosti.
Najčešća zabilježena nuspojava nakon primjene cjepiva bila je bol na mjestu injiciranja, koja se
pojavila nakon 78% svih doza. Većina ovih reakcija je bila blaga do umjerena po težini i kratkotrajna.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s cijepljenjem navedene su prema učestalosti pojavljivanja.
Učestalost pojavljivanja navodi se kao: Vrlo često (≥1/10)
Često (≥1/100 i <1/10)
Manje često (≥1/1000 i <1/100)
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Klinička ispitivanja | ||
| Infekcije i infestacije | manje često | infekcija gornjih dišnih putova |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| manje često | omaglica | |
| Poremećaji probavnog sustava | često | gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje, proljev i bol uabdomenu |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | svrbež/pruritus, osip, urtikarija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | mialgija |
| često | artralgija | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | vrlo često | reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol,crvenilo, oticanje, umor |
| često | vrućica (≥ 38°C) | |
| manje često | druge reakcije na mjestu injiciranja, poputotvrdnuća i lokalne parestezije | |
| Iskustvo nakon stavljanja cjepiva u promet | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | nepoznato* | limfadenopatija |
| Poremećaji imunološkogsustava | nepoznato* | alergijske reakcije (uključujući anafilaktičke ianafilaktoidne reakcije), angioedem |
| Poremećaji živčanog sustava | nepoznato* | sinkopa ili vazovagalni odgovor na injekciju,ponekad popraćen toničko-kloničkimpokretima (vidjeti dio 4.4) |
*Budući da su te nuspojave prijavljene spontano, nije moguće sa sigurnošću utvrditi njihovu učestalost
U kliničkim ispitivanjima u osoba s prijašnjom ili postojećom HPV infekcijom zabilježen je sličan profil nuspojava kao u osoba negativnih na DNA onkogenih HPV tipova ili seronegativnih na protutijela protiv HPV-16 i HPV-18.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Cervarix
Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv papilomavirusa, ATK oznaka: J07BM02 Mehanizam djelovanja
Cervarix je adjuvantno neinfektivno rekombinantno cjepivo pripremljeno od visokopročišćenih virusu sličnih čestica proteina L1, koji je glavni sastojak kapside onkogenih HPV tipova 16 i 18. Budući da virusu slične čestice ne sadrže virusnu DNA, one ne mogu inficirati stanicu, razmnožavati se niti uzrokovati bolest. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da je djelotvornost cjepiva s L1 česticama u velikoj mjeri posljedica razvoja humoralnog imunološkog odgovora.
Procijenjeno je da su HPV-16 i HPV-18 odgovorni za otprilike 70% slučajeva karcinoma cerviksa, 90% slučajeva karcinoma anusa, 70% vulvarnih i vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om te 78% analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3) povezanih s HPV-om.
Ostali onkogeni tipovi HPV-a mogu također uzrokovati anogenitalne karcinome (približno 30%). HPV 45, -31 i -33 su 3 najčešća HPV tipa za koje ne postoji cjepivo, a koji su identificirani u karcinomu pločastog epitela cerviksa (12,1%) i adenokarcinomu (8,5%).
Naziv „premaligne anogenitalne lezije“ korišten u dijelu 4.1 odgovara nazivu cervikalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (CIN 2/3), vulvarna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VIN2/3), vaginalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VaIN2/3) i analna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3).
Klinička ispitivanja
Klinička djelotvornost u žena u dobi od 15 do 25 godina
Djelotvornost cjepiva Cervarix je procjenjivana u dva kontrolirana, dvostruko slijepa randomizirana
klinička ispitivanja faze II i III, u koja je ukupno uključeno 19 778 žena u dobi od 15 do 25 godina.
U ispitivanje faze II (ispitivanje 001/007) uključene su samo žene koje su:
-
imale negativan test na DNA onkogenih HPV tipova 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 66 i 68
-
bile seronegativne na HPV-16 i HPV-18 i
-
imale normalan citološki nalaz.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je slučajna infekcija virusima HPV-16 i/ili HPV-18. Kao dodatna mjera ishoda djelotvornosti procjenjivana je perzistentna infekcija tijekom 12 mjeseci.
U ispitivanje faze III (ispitivanje 008) uključene su žene bez prethodnog probira na prisutnost HPV infekcije, odnosno uključene su bez obzira na početni citološki nalaz i bez obzira na HPV serološki i DNA status.
Primarna mjera djelotvornosti bio je nalaz CIN2+ povezan s HPV-16 i/ili HPV-18 (HPV-16/18). Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) stupnja 2 i 3 (CIN 2/3) i cervikalni adenokarcinom in situ (AIS) su u kliničkim ispitivanjima korišteni kao surogat markera za karcinom cerviksa. Sekundarni ishodi uključivali su 6- i 12-mjesečne perzistentne infekcije.
Perzistentna infekcija koja je trajala bar 6 mjeseci također se pokazala kao relevantan klinički surogat
markera za karcinom cerviksa u žena u dobi od 15 do 25 godina.
Djelotvornost profilakse protiv infekcije HPV-16/18 u populaciji bez prethodne infekcije onkogenim tipovima HPV-a
U ispitivanju 001, žene su cijepljene (N=1113) i pratila se djelotvornost do 27. mjeseca. Podskupina
žena (N=776) cijepljena u ispitivanju 001 praćena je u ispitivanju 007 do 6,4 godine (približno
77 mjeseci) nakon prve doze (prosječni period praćenja 5,9 godina). U ispitivanju 001 zabilježeno je pet slučajeva perzistentne 12- mjesečne infekcije s HPV-16/18 (4 slučaja HPV-16, 1 slučaj HPV-18) u kontrolnoj skupini i jedan slučaj HPV-16 infekcije u cijepljenoj skupini. U ispitivanju 007 djelotvornost cjepiva Cervarix protiv 12-mjesečne perzistentne infekcije HPV-16/18 iznosila je 100% (95% CI: 80,5; 100). Zabilježeno je šesnaest slučajeva perzistentne HPV-16 infekcije i pet slučajeva perzistentne HPV-18 infekcije, a svi su se javili u kontrolnoj skupini.
U ispitivanju HPV-023, praćene su osobe iz ispitivanja 001/007 iz kohorte iz Brazila (N=437) kroz prosječno 8,9 godina (standardna devijacija 0,4 godine) od primitka prve doze. Po završetku ispitivanja nije bilo zabilježenih slučajeva infekcije ili histopatoloških lezija povezanih s HPV-16 ili HPV-18 u skupini koja je primala cjepivo u HPV-023 ispitivanju. U placebo skupini bila su 4 slučaja 6-mjesečne perzistentne infekcije i 1 slučaj 12-mjesečne perzistentne infekcije. Ispitivanje nije imalo snagu dokaza za pokazati razliku između skupine s cjepivom i one s placebom u tim ishodima.
Djelotvornost profilakse protiv HPV-16/18 u žena bez prethodne infekcije s HPV-16 i/ili HPV-18
U ispitivanju HPV-008 primarne analize djelotvornosti izvedene su prema protokolnoj kohorti
(ATP kohorta: uključujući žene koje su primile 3 doze cjepiva i bile DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na HPV tipove promatrane u ispitivanju). Ova je kohorta uključivala žene sa normalnim ili citološkim nalazom niskog stupnja na početku ispitivanja, a isključila samo žene s citološkim nalazom visokog stupnja (0,5% cjelokupne populacije). Brojanje slučajeva za ATP kohortu počelo je na prvi dan, nakon treće doze cjepiva.
Ukupno 74% svih žena uključenih u studiju nije bilo izloženo HPV tipovima 16 i 18 (DNA negativne i
seronegativne prilikom ulaska u ispitivanje).
Dvije su analize napravljene u HPV-008 ispitivanju: u ATP kohorti učinjena je događajem potaknuta analiza jedanput u najmanje 36 CIN2+ slučajeva vezanih uz HPV-16/18 te analiza na kraju ispitivanja.
Djelotvornost cjepiva prema primarnom ishodu CIN 2+ prikazana je u Tablici 1. U dodatnoj analizi, djelotvornost cjepiva Cervarix je bila evaluirana prema HPV 16/18 povezanim CIN 3+.
Tablica 1: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja povezane sa HPV-16/18 (ATP kohorta)
| HPV-16/18 ishod | ATP kohorta(1) | ||
| Analiza na kraju ispitivanja(3) | |||
| Cervarix(N = 7338) | Kontrola(N = 7305) | % Djelotvornosti(95%-tni CI) | |
| n(2) | n | ||
| CIN2+ | 5 | 97 | 94,9% (87,7;98,4) |
| CIN3+ | 2 | 24 | 91,7% (66,6;99,1) |
| N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu n = broj slučajeva(1) ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u nultommjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)(2) uključujući 4 slučaja CIN2+ i 2 slučaja CIN3+ u kojemu je drugi onkogeni HPV tip identificiran u leziji, zajedno sa HPV-16 ili HPV-18. Ovi slučajevi su isključeni u HPV tipu analize (vidjeti ispod Tablice).(3) prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze | |||
Temeljeno na događajem potaknutoj analizi, djelotvornost je bila 92,9% (96,1%-tni CI: 79,9:98,3) na CIN2+, odnosno 80% (96,1%-tni CI: 0,3; 98,1) na CIN3+. Dodatno, statistički značajna djelotvornost cjepiva za CIN2+ povezana sa HPV-16 i HPV-18 je individualno dokazana.
Dodatno proučavanje slučajeva sa više prisutnih HPV tipova uzimalo je u obzir HPV tipove detektirane pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) u barem jednom od dva citološka uzorka, kao dodatak tipovima detektiranim u lezijama da bi razlikovali HPV tipove koji su najvjerojatnije odgovorni za lezije (prema tipu HPV-a). Ova post-hoc analiza je isključivala slučajeve (u cijepljenoj i kontrolnoj grupi) za koje se nije smatralo da su uzročno povezani sa HPV-16 ili HPV-18 infekcijama zadobivenim tijekom ispitivanja.
Temeljeno na HPV tip post-hoc analizi, bio je 1 CIN2+ slučaj u cijepljenoj grupi nasuprot
92 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) i bez CIN3+ slučajeva u
cijepljenoj grupi naprema 22 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 100% (95% CI : 81,8; 100)) u
analizi na kraju ispitivanja.
U događajem potaknutoj analizi, djelotvornost cjepiva protiv CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 94,1% (96,1% CI: 83,4; 98,5). Djelotvornost cjepiva protiv CIN1+ povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 91,7% (96,1%-tni CI: 82,4;96,7). U analizi na kraju ispitivanja, djelotvornost cjepiva na CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 92,8% (95% CI: 87,1: 96,4).
U analizi po završetku studije, u ATP kohorti bila su 2 slučaja VIN2+ ili VaIN2+ u grupi cijepljenih i 7 slučajeva u kontrolnoj grupi povezanih s HPV-16 ili HPV-18. Studija nije imala snagu pokazati razliku između grupe cijepljenih i kontrolne grupe za ove ishode.
Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda (6-mjesečna i 12-mjesečna perzistentna infekcija)
povezana sa HPV-16/18, uočena u ATP kohorti na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 2.
Tablica 2: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (ATP kohorta)
| HPV-16/18 ishod | ATP kohorta(1) | ||
| Analiza na kraju ispitivanja (2) | |||
| Cervarix(N = 7338) | Kontrola(N = 7305) | % Djelotvornosti(95%- CI) | |
| n/N | n/N | ||
| 6-mjesečna perzistentnainfekcija | 35/7182 | 588/7137 | 94,3%(92,0;96,1) |
| 12-mjesečna perzistentna infekcija | 26/7082 | 354/7038 | 92,9%(89,4;95,4) |
| N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinun = broj slučajeva(1) ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)(2) prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze | |||
Rezultati djelotvornosti u događajem potaknutoj analizi bili su 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) kod 6-mjesečne perzistentne infekcije, odnosno 91,4% (96,1% CI: 89,4 ; 95,4) kod 12-mjesečne perzistentne infekcije.
Djelotvornost protiv HPV-16/18 u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom kod ulaska u ispitivanje
Nema dokaza za zaštitu od bolesti uzrokovane HPV tipovima na koje su ispitanice bile HPV DNA pozitivne kod ulaska u ispitivanje. Međutim, osobe koje su prije cijepljenja već bile inficirane (HPV DNA pozitivne) s jednim od HPV tipova protiv kojih je cjepivo namijenjeno, bile su zaštićene od kliničkih bolesti uzrokovanih ostalim HPV tipovima protiv kojih je cjepivo namijenjeno.
Djelotvornost protiv HPV tipova 16 i 18 u žena sa ili bez prethodne infekcije ili bolesti
Cjelokupno procijepljena kohorta (TVC) uključivala je sve ispitanike koji su primili bar jednu dozu cjepiva, neovisno o njihovom HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključivala je žene sa prisutnom ili preboljenom HPV infekcijom. Brojanje slučajeva za TVC je počelo prvog dana nakon prve primljene doze.
Procjene djelotvornosti su niže u TVC jer ova kohorta uključuje žene s od prije postojećim
infekcijama/lezijama na koje se ne očekuje da će Cervarix djelovati.
TVC se može aproksimirati na opću populaciju žena od 15 do 25 godina.
Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja, povezanih sa HPV–16/18, a koje su
uočene u TVC na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 3.
Tablica 3: Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja povezanih sa HPV-16/18 (TVC)
| HPV-16/18ishod | TVC(1) | ||
| Analiza na kraju ispitivanja(2) | |||
| Cervarix(N = 8694) | Kontrola(N = 8708) | % Djelotvornosti(95% CI) | |
| n | n | ||
| CIN2+ | 90 | 228 | 60,7% (49,6;69,5) |
| CIN3+ | 51 | 94 | 45,7% (22,9;62,2) |
| N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu n = broj slučajeva(1) TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o HPVDNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključuje žene saprethodnim infekcijama/lezijama.(2) prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze | |||
Djelotvornost cjepiva na virološke ishode (6-mjesečne i 12-mjesečne perzistentne infekcije) povezane
sa HPV-16/18 uočene u TVC na kraju ispitivanja prikazana je u Tablici 4.
Tablica 4: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (TVC)
| HPV-16/18 ishod | TVC(1) | ||
| Analiza na kraju ispitivanja(2) | |||
| Cervarix | Kontrola | % Djelotvornosti(95% CI) | |
| n/N | n/N | ||
| 6-mjesečnaperzistentna infekcija | 504/8863 | 1227/8870 | 60,9% (56,6;64,8) |
| 12-mjesečna perzistentna infekcija | 335/8648 | 767/8671 | 57,5% (51,7;62,8) |
| N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu n = broj slučajeva(1) TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o početnomHPV DNA statusu, citologiji i serostatusu.(2) prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze | |||
Sveukupni utjecaj cjepiva na opterećenje cervikalnom bolesti uzrokovanom HPV-om
U ispitivanju HPV-008, incidencija cervikalnih lezija visokog stupnja je uspoređena između placeba i cijepljene grupe neovisno o tipu HPV DNA u leziji. U TVC i TVC-neizloženim kohortama, djelotvornost cjepiva je pokazana na cervikalnim lezijama visokog stupnja na kraju ispitivanja (Tablica 5).
„TVC-neizloženi“ je podskup TVC-a koji uključuje žene sa normalnom citologijom, koje su na početku ispitivanja bile HPV DNA negativne na 14 onkogenih tipova HPV-a i seronegativne na HPV-16 i HPV-18.
Tablica 5: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja neovisno o HPV DNA tipu u leziji
| Analiza na kraju ispitivanja(3) | |||||
| Cervarix | Kontrola | % Djelotvornosti(95% CI) | |||
| N | Slučajevi | N | Slučajevi | ||
| CIN2+ | |||||
| TVC-neizloženi (1) | 5466 | 61 | 5452 | 172 | 64,9% (52,7;74,2) |
| TVC (2) | 8694 | 287 | 8708 | 428 | 33,1% (22,2;42,6) |
| CIN3+ | |||||
| TVC-neizloženi (1) | 5466 | 3 | 5452 | 44 | 93,2% (78,9;98,7) |
| TVC (2) | 8694 | 86 | 8708 | 158 | 45,6% (28,8;58,7) |
| N = broj ispitanika uključenih u svaku skupinu(1) TVC neizloženi: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) koji imaju normalnu citologiju, gdje je HPV DNA negativan za 14 onkogenih HPV tipova i seronegativan za HPV-16 i HPV-18 na početku ispitivanja.(2) TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisnoo HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja.(3) prosječni period praćenja od 44 mjeseci nakon 1. doze | |||||
U analizi na kraju ispitivanja, Cervarix je smanjio konačne procedure cervikalne terapije (uključuje postupak elektrokirurške ekscizije [LEEP], konizaciju hladnim nožem kao i laserske procedure) za 70,2% (95%CI: 57,8;79,3) u TVC „naïve“ i za 33,2% (95%CI: 20,8;43,7) u TVC.
Križna zaštitna djelotvornost
Križna zaštitna djelotvornost cjepiva Cervarix protiv histopatoloških i viroloških ishoda (perzistentna infekcija) procijenjena je u ispitivanju HPV-008 za 12 onkogenih tipova HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu. Ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da bi se procijenila djelotvornost protiv bolesti uzrokovane individualnim HPV tipovima. Analiza za primarni ishod ometana je višestrukim dodatnim infekcijama u CIN2+ lezijama. Za razliku od histopatoloških ishoda, virološki ishodi manje su ometani višekratnim infekcijama.
HPV-31, 33 i 45 pokazali su dosljednu križnu zaštitu za 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN2+
ishode u svim kohortama ispitivanja.
Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja protiv 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN 2+ povezanog s pojedinačnim onkogenim HPV tipovima koji nisu sadržani u cjepivu, prikazana je u Tablici 6
(ATP kohorta).
Tablica 6: Djelotvornost cjepiva na onkogene tipove HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu
| ATP(1) | ||||||
| HPV tip | 6-mjesečna perzistentna infekcija | CIN2+ | ||||
| Cervarix | Kontrola | % djelotvornosti(95% CI) | Cervarix | Kontrola | % djelotvornosti(95% CI) | |
| n | n | n | n | |||
| HPV-16 povezani tipovi (A9 vrste) | ||||||
| HPV-31 | 58 | 247 | 76,8%(69,0;82,9) | 5 | 40 | 87,5%(68,3;96,1) |
| HPV-33 | 65 | 117 | 44,8%(24,6;59,9) | 13 | 41 | 68,3%(39,7;84,4) |
| HPV-35 | 67 | 56 | -19,8%(<0,0;17,2) | 3 | 8 | 62,5%(<0,0;93,6) |
| HPV-52 | 346 | 374 | 8,3%(<0,0;21,0) | 24 | 33 | 27,6%(<0,0;59,1) |
| HPV-58 | 144 | 122 | -18.3%(<0,0; 7,7) | 15 | 21 | 28,5%(<0,0;65,7) |
| HPV-18 povezani tipovi (A7 vrste) | ||||||
| HPV-39 | 175 | 184 | 4,8%(<0,0;23,1) | 4 | 16 | 74,9%(22,3;93,9) |
| HPV-45 | 24 | 90 | 73,6%(58,1;83,9) | 2 | 11 | 81,9%(17,0;98,1) |
| HPV-59 | 73 | 68 | -7,5%(<0,0;23,8) | 1 | 5 | 80,0%(<0,0;99,6) |
| HPV-68 | 165 | 169 | 2,6%(<0,0;21,9) | 11 | 15 | 26,8%(<0,0;69,6) |
| Ostali tipovi | ||||||
| HPV-51 | 349 | 416 | 16,6%(3,6;27,9) | 21 | 46 | 54,4%(22,0;74,2) |
| HPV-56 | 226 | 215 | -5,3%(<0,0;13,1) | 7 | 13 | 46,1%(<0,0;81,8) |
| HPV-66 | 211 | 215 | 2,3%(<0,0;19,6) | 7 | 16 | 56,4%(<0,0;84,8) |
| n= broj slučajeva(1) ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne u nultom mjesecu i 6. mjesecu na relevantne tipove HPV-a.Izračunate su granice intervala pouzdanosti oko djelotvornosti cjepiva. Kada je uključena nulta vrijednost, odnosno kada je donja granica CI <0, djelotvornost se ne smatra statistički značajnom.Djelotvornost protiv CIN3 prikazana je samo za HPV-31 i nema dokaza o zaštiti protiv AIS za bilo koji od HPV tipova. | ||||||
Klinička djelotvornost u žena u dobi od 26 godina i više
Djelotvornost cjepiva Cervarix procijenjena je u dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (HPV-015), koje je uključilo ukupno 5778 žena u dobi od 26 do 72 godine (medijan: 37,0 godina). Ispitivanje je provedeno u Sjevernoj Americi, Latinskoj Americi, Aziji, Pacifiku i Europi. Završna analiza napravljena je na kraju ispitivanja, 7 godina nakon prvog cijepljenja.
Primarna mjera ishoda bila je kombinacija virološkog i histopatološkog ishoda: 6-mjesečna perzistentna infekcija povezana s HPV-16/18 i/ili CIN1+. Primarne analize djelotvornosti provedene su u ATP kohorti za djelotvornost i u TVC koja je uključivala podskupinu do 15% žena s infekcijom ili bolešću povezanom s HPV-om (što se definiralo kao dva ili više uzastopnih abnormalnih nalaza cervikalnog brisa, abnormalni nalaz kolposkopije, ili biopsija ili liječenje cerviksa nakon abnormalnih nalaza cervikalnog brisa ili kolposkopije) u anamnezi. Uključivanje ove podskupine omogućilo je procjenu djelotvornosti profilakse u populaciji za koju se smatra da odražava stvarnu situaciju, jer su odrasle žene ona dobna skupina u kojoj se općenito ciljano provodi probir na karcinom cerviksa.
Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja sažeto je prikazana u sljedećoj tablici.
Nema dokaza o tome je li prevencija perzistentne infekcije koja traje najmanje 6 mjeseci relevantan
surogat markera za prevenciju karcinoma cerviksa u žena u dobi od 26 i više godina.
Tablica 7: Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja u ispitivanju HPV-015
| Mjera ishoda | ATP(1) | TVC(2) | ||||
| Cervarix | Kontrola | % djelotvornosti (96,2% CI) | Cervarix | Kontrola | %djelotvornosti (96,2% CI) | |
| n/N | n/N | n/N | n/N | |||
| HPV-16/18 | ||||||
| 6M PI | 7/1852 | 71/1818 | 90,5% | 93/2768 | 209/2778 | 56,8% |
| i/ili | (78,6; 96,5) | (43,8; 67,0) | ||||
| CIN1+ | ||||||
| 6M PI | 6/1815 | 67/1786 | 91,4% | 74/2762 | 180/2775 | 60% |
| (79,4; 97,1) | (46,4; 70,4) | |||||
| CIN2+ | 1/1852 | 6/1818 | 83,7% | 33/2733 | 51/2735 | 35,8% |
| (<0,0; 99,7) | (<0,0; 61,0) | |||||
| ASC-US+ | 3/1852 | 47/1818 | 93,8% | 38/2727 | 114/2732 | 67,3% |
| (79,9; 98,9) | (51,4; 78,5) | |||||
| 6M PI u | 3/851 | 13/837 | 78% | 42/1211 | 65/1192 | 38,7% |
| ispitanica | (15,0; 96,4) | (6,3; 60,4) | ||||
| seropozitivni | ||||||
| h samo na | ||||||
| početku | ||||||
| ispitivanja | ||||||
| Križna zaštitna djelotvornost | ||||||
| HPV-31 | 10/2073 | 29/2090 | 65,8% | 51/2762 | 71/2775 | 29% |
| 6M PI | (24,9; 85,8) | (<0,0; 52,5) | ||||
| HPV-45 | 9/2106 | 30/2088 | 70,7% | 22/2762 | 60/2775 | 63,9% |
| 6M PI | (34,2; 88,4) | (38,6; 79,6) | ||||
| HPV-31 | 5/2117 | 23/2127 | 78,4% | 34/2727 | 55/2732 | 38,7% |
| ASC-US+ | (39,1; 94,1) | (2,0; 62,3) | ||||
| HPV-45 | 5/2150 | 23/2125 | 78,7% | 13/2727 | 38/2732 | 66,1% |
| ASC-US+ | (40,1; 94,1) | (32,7; 84,1) | ||||
| N = broj ispitanica uključenih u pojedinu skupinun = broj ispitanica u pojedinoj skupini koji su prijavili najmanje jedan događaj 6M PI = 6-mjesečna perzistentna infekcijaCI = interval pouzdanostiASC-US = atipične stanice neutvrđenog značaja (engl. Atypical Cells of Undetermined Significance)(abnormalan citološki nalaz)(1) 3 doze cjepiva, DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu (osim ako nije posebno navedeno) i DNA negativne u 6. mjesecu za relevantni tip HPV-a (HPV-16 i/ili HPV-18)(2) najmanje jedna doza cjepiva, bez obzira na status HPV DNA i serološki status (osim ako nije posebnonavedeno) u nultom mjesecu. Uključuje 15% ispitanica s prethodnom HPV infekcijom/bolešću u anamnezi. | ||||||
Djelotvornost protiv ≥ASC-US (abnormalan citološki nalaz) povezanog s onkogenim tipovima virusa koji nisu sadržani u cjepivu iznosila je 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP kohorta).
Djelotvornost protiv CIN1+ neovisno o tipu HPV-a utvrđenom u leziji iznosila je 22,9% (96,2% CI
[4,8; 37,7]) (TVC).
Nije bilo dokaza zaštite od bolesti uzrokovane HPV-om u ispitanica u dobi od 25 i više godina koje su bile DNA pozitivne i/ili imale abnormalan citološki nalaz pri uključivanju u ispitivanje.
Imunogenost
Imunološki odgovor na Cervarix nakon primarnog cijepljenja
Za HPV cjepiva nije određena minimalna razina protutijela povezanih sa zaštitom od CIN-a stupnja 2 ili 3 ili od perzistentne infekcije cjepnim tipovima HPV-a.
Odgovor protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 je mjeren primjenom izravnih ELISA testova specifičnih za pojedini tip (verzija 2, MedImmune metodologija, izmijenjena od strane GSK), koji koreliraju s testovima neutralizacije pseudoviriona (PBNA).
Imunogenost inducirana primjenom tri doze cjepiva Cervarix procijenjena je u 5465 ispitanica
ženskog spola u dobi od 9 do 55 godina i više od 800 ispitanika muškog spola u dobi od 10 do 18 godina.
U kliničkim ispitivanjima je u više od 99% početno seronegativnih ispitanica, mjesec dana nakon treće doze cjepiva, došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Cjepivom inducirani geometrijski srednji titar (GMT) IgG protutijela bio je daleko viši od titara u prethodno zaraženih žena u kojih se HPV infekcija povukla (prirodna infekcija). Osobe koje su na početku ispitivanja bile seropozitivne i one koje su bile seronegativne dosegnule su sličnu razinu titara nakon cijepljenja.
Postojanost imunološkog odgovora na Cervarix
U ispitivanju 001/007, u kojem su bile uključene žene stare 15 do 25 godina u vrijeme cijepljenja, procjenjivao se imunološki odgovor protiv HPV-16 i HPV-18 sve do 76 mjeseci nakon primjene prve doze cjepiva. U ispitivanju 023 (podskup ispitivanja 001/007), imunološki odgovor je promatran sljedećih 113 mjeseci. 92 ispitanica iz grupe cijepljenih su imale podatke o imunogenosti u intervalu od 107. do 113. mjeseca nakon prve doze cijepljenja, s medijanom praćenja od 8,9 godina. Od navedenih ispitanica, 100% (95% CI: 96,1:100) ih je ostalo seropozitivno na HPV-16 i HPV-18 u ELISA testu. Cjepivom inducirani GMT-i IgG protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 dosegnuli su vrhunac u 7. mjesecu, nakon čega su se smanjivali i u 18. mjesecu dosegli konstantnu razinu. Tijekom razdoblja od 107. do 113. mjeseca, ELISA GMT-i oba tipa (HPV-16 i HPV-18) bili su najmanje 10 puta viši od titara u žena koje su imale prirodnu infekciju HPV, koja se povukla.
U ispitivanju 008, imunogenost do 48. mjeseca slična je odgovoru zabilježenom u ispitivanju 001.
Sličan farmakokinetički profil je primijećen sa neutralizirajućim antitijelima.
U drugom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 014), provedenom u žena u dobi od 15 do 55 godina, nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) sve su ispitanice imale serokonverziju na oba tipa HPV (HPV 16 i 18). Međutim, GMT-i bili su niži u žena starijih od 25 godina. Četiri stotine i sedamdeset (470) ispitanica (142 u dobi od 15 do 25 godina, 172 u dobi od 26 do 45 godina i 156 u dobi od 46 do
55 godina) koje su dovršile ispitivanje HPV-014 i primile 3 doze cjepiva prema rasporedu praćene su do 10 godina u nastavku ispitivanja pod nazivom HPV-060. Deset godina nakon primjene prve doze, 100% ispitanica u skupini 15-25 godina, 99,2% u skupini 26-45 godina i 96,3% u skupini 46-55 godina i dalje je bilo seropozitivno na HPV-16, dok ih je 99,2%, 93,7% odnosno 83,8% bilo seropozitivno na HPV-18. U svim su dobnim skupinama GMT-i protutijela na HPV-16 i dalje bili najmanje 5 do 32 puta viši, a na HPV-18 najmanje 3 do 14 puta viši od onih postignutih u žena u kojih se povukla prirodna infekcija s oba antigena.
Dokazi o anamnestičkom (imunološkom pamćenju) odgovoru
U ispitivanju 024 (podskup studije 001/007), 65 ispitanica primilo je dodatnu dozu cjepiva Cervarix u srednjem vremenskom razdoblju od 6,8 godina nakon primljene prve doze cjepiva. Anamnestički imunološki odgovor na HPV 16 i 18 (ELISA) uočen je jedan tjedan i jedan mjesec nakon primjene
dodatne doze. Razina GMT-a jedan mjesec nakon iste, nadmašila je one razine GMT-a promatrane nakon jednog mjeseca od primarnog cijepljenja sa sve 3 doze.
Posredno zaključivanje o djelotvornosti cjepiva Cervarix u adolescentica, temeljem podataka iz mlađih odraslih žena
U udruženoj analizi (HPV-029, -30 i -48), u djevojčica u dobi od 9 godina došlo je od serokonverzije na HPV tip 16 u 99,7%, odnosno na HPV tip 18 u 100% djevojčica nakon treće doze (u mjesecu 7). GMT-i bili su najmanje 1,4 puta viši nego u djevojaka dobi 10-14 godina, odnosno 2,4 puta viši od onih u djevojaka dobi 15-25 godina.
U dva klinička ispitivanja (HPV-012 i -013) provedena u djevojčica u dobi od 10 do 14 godina, u svih
je ispitanica nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. GMT-i su bili najmanje dvaput viši nego u žena u dobi od 15 do 25 godina.
U kliničkim ispitivanjima (HPV-070 i HPV-048) provedenima u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina koje su primile 2 doze cjepiva (prema rasporedu 0, 6 mjeseci ili 0, 12 mjeseci) te u mladih žena u dobi od 15 do 25 godina koje su Cervarix primile prema uobičajenom rasporedu cijepljenja 0, 1 i 6 mjeseci, u svih je ispitanica mjesec dana nakon druge doze došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Imunološki odgovor nakon 2 doze u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina bio je neinferioran u odnosu na odgovor nakon 3 doze u žena između 15 i 25 godina.
Na temelju ovih podataka o imunogenosti, proizlazi da je Cervarix djelotvoran i u dobnoj skupini od 9 do 14 godina.
Trajanje imunološkog odgovora u žena u dobi od 26 godina i više
U ispitivanju faze III (HPV-015) u žena u dobi od 26 godina i više, u svih je ispitanica došlo do serokonverzije mjesec dana nakon treće doze. U 84. mjesecu, tj. 78 mjeseci nakon dovršetka cijelog ciklusa cijepljenja, 99,3% odnosno 95,9% početno seronegativnih žena ostalo je seropozitivno na anti- HPV-16 odnosno anti-HPV-18 protutijela. Sve početno seropozitivne žene ostale su seropozitivne i na anti-HPV-16 i anti-HPV-18 protutijela. Titri protutijela dosegli su vršnu vrijednost u 7. mjesecu, nakon čega su postupno padali sve do 18. mjeseca te se stabilizirali dosegnuvši plato do 84. mjeseca.
Imunogenost u osoba muškog spola u dobi od 10 do 18 godina
Imunogenost u osoba muškog spola ocjenjivala se u 2 klinička ispitivanja: HPV-011 (N=173) i HPV-040 (N=556). Podaci su pokazali usporedivu imunogenost kod ispitanika muškog i ženskog
spola. U ispitivanju HPV-011, u svih je ispitanika došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18, dok su razine GMT-a bile neinferiorne u odnosu na razine opažene u djevojaka i žena u dobi od
15 do 25 godina u ispitivanju HPV-012.
Posredno zaključivanje o kliničkoj djelotvornosti s obzirom na analne lezije i karcinome
Nije provedeno ispitivanje djelotvornosti cjepiva Cervarix s obzirom na premaligne analne lezije. Međutim, ispitivanja provedena u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina (ispitivanje HPV-071) i žena u dobi od 18 do 45 godina (ispitivanje HPV-010) dosljedno su pokazivala jači imunološki odgovor uz Cervarix nego uz usporedno cjepivo za koje su podaci o djelotvornosti uvjerljivi te su pokazali zaštitu protiv premalignih analnih lezija.
Imunogenost u žena zaraženih HIV-om
Sigurnost i imunogenost cjepiva Cervarix ispitivale su se u dvama kliničkim ispitivanjima:
-
U ispitivanju HPV-020 provedenom u Južnoj Africi Cervarix su primile 22 ispitanice nezaražene HIV-om i 42 ispitanice zaražene HIV-om (WHO klinički stadij 1; ATP kohorta za imunogenost).
-
Ispitivanje HPV-019 u kojem se Cervarix uspoređivao s četverovalentnim cjepivom protiv
HPV-a provedeno je u 289 (ATP kohorta = 157) ispitanica nezaraženih HIV-om i
257 (ATP kohorta = 166) ispitanica zaraženih HIV-om u dobi od 15 do 25 godina u Brazilu,
Estoniji, Indiji i Tajlandu.
Pri uključivanju u ispitivanje ispitanice zaražene HIV-om iz oba ispitivanja morale su biti asimptomatske neovisno o prethodnom kliničkom stadiju bolesti i imati virusno opterećenje ispod razine mjerljivosti (tj. virusno opterećenje < 400 kopija/ml) tijekom najmanje šest mjeseci ako su primale antiretrovirusnu terapiju (ART) (HPV-020) ili visokoaktivnu antiretrovirusnu terapiju (engl. highly active antiretroviral therapy, HAART) tijekom najmanje godinu dana (HPV-019) te nisu smjele imati dijagnozu aktivne tuberkuloze (TBC) niti primati terapiju za TBC, a samo u ispitivanju HPV-019 morale su imati i broj CD4+ stanica > 350 stanica/mm3
U oba je ispitivanja serokonverzija u 7. mjesecu u ispitanica iz ATP kohorte koje su bile zaražene HIV-om i koje su primile Cervarix iznosila 100% za oba antigena. U ispitivanju HPV-019 seropozitivnost u 24. mjesecu nakon primjene cjepiva Cervarix iznosila je 100% za protutijela na HPV-16 te > 96% za protutijela na HPV-18, pri čemu je geometrijska srednja vrijednost koncentracije
(engl. Geometric Mean Concentration, GMC) protutijela bila više od 12 puta veća nego što je to slučaj kod odgovora na prirodnu infekciju HPV-om. U oba je ispitivanja GMC protutijela u ispitanica zaraženih HIV-om bio naizgled manji nego u ispitanica negativnih na HIV (nepreklapanje intervala pouzdanosti od 95%). U ispitivanju HPV-019 dokazana je superiornost imunološkog odgovora (omjeri GMT-a neutralizirajućih protutijela) i na antigene virusa HPV-16 i na antigene virusa HPV-18 uz Cervarix u odnosu na četverovalentno cjepivo protiv HPV-a, mjereno u 7. mjesecu u ispitanica zaraženih HIV-om. Klinički značaj ovih zapažanja nije poznat. Nema kliničkih podataka o djelotvornosti u vidu zaštite protiv perzistirajuće infekcije ili prekanceroznih lezija među ženama zaraženim HIV-om.
Opažen profil reaktogenosti i sigurnosti cjepiva Cervarix u žena zaraženih HIV-om odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu u zdravih ispitanica (vidjeti dio 4.8).
