Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, antivirotici za liječenje HIV infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR13

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNA), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Abakavir i lamivudin su snažni selektivni inhibitori HIV-1 i HIV-2. I abakavir i lamivudin se metaboliziraju sekvencijski posredstvom unutarstaničnih kinaza u odgovarajuće 5'-trifosfate, koji su aktivni spojevi s produljenim unutarstaničnim poluvijekom, što omogućuje doziranje jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Lamivudintrifosfat (analog za citidin) i karbovirtrifosfat (aktivni trifosfatni oblik abakavira, analog za gvanozin) su supstrati za reverznu transkriptazu HIV-a i njezini kompetitivni inhibitori. Međutim, glavno antivirusno djelovanje ostvaruju ubacivanjem monofosfatnog oblika u lanac virusne DNA, što dovodi do prekida tog lanca. Trifosfati abakavira i lamivudina pokazuju značajno manji afinitet za DNA polimeraze stanice domaćina.

Farmakodinamički učinci

Antivirusno djelovanje in vitro

Pokazalo se da dolutegravir, abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta stanica, uključujući transformirane stanične linije T-limfocita, stanične linije nastale od monocita/makrofaga te primarne kulture aktiviranih

mononuklearnih stanica periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija djelatne tvari potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50% (IC50 - pola maksimalne inhibicijske koncentracije) varirala je ovisno o vrsti virusa i stanice domaćina.

IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, a na MT-4 stanicama kretao se u rasponu od 0,7-2 nM. Slične vrijednosti IC50 viđene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na paleti od 24 izolata HIV-1 iz linija A, B, C, D, E, F i G te skupine O srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02-2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon: 0,09-0,61).

Srednja vrijednost IC50 abakavira za laboratorijske sojeve HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 kretala se u rasponu od 1,4 do 5,8 µM. Medijani ili srednje vrijednosti IC50 lamivudina za laboratorijske sojeve HIV-1 kretali su se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednja vrijednost IC50 za laboratorijske sojeve HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala se u rasponu od 1,57 do 7,5 µM za abakavir te od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin.

Vrijednosti IC50 abakavira za HIV-1 skupine M podvrsta (A-G), kretale su se u rasponu od

0,002 do 1,179 µM, za skupinu O u rasponu od 0,022 do 1,21 µM, a za izolate HIV-2 u rasponu od 0,024 do 0,49 µM. Vrijednosti IC50 lamivudina za HIV-1 podvrste (A-G) kretale su se u rasponu od 0,001 do 0,170 µM, za skupinu O u rasponu od 0,030 do 0,160 µM, a za izolate HIV-2 u rasponu od 0,002 do 0,120 µM u mononuklearnim stanicama periferne krvi.

Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podvrsta C ili CRF_AC, n=13) prikupljeni u 37 neliječenih bolesnika u Africi i Aziji bili su osjetljivi na abakavir (promjena IC50 < 2,5 puta) i lamivudin (promjena IC50 < 3,0 puta), osim dvaju izolata CRF02_AG kod kojih se vrijednost za abakavir promijenila 2,9 i 3,4 puta. Izolati skupine O prikupljeni u bolesnika koji nisu liječeni antiviroticima pokazali su se visoko osjetljivima na djelovanje lamivudina.

U staničnoj je kulturi antivirusno djelovanje kombinacije abakavira i lamivudina protiv izolata koji nisu pripadali podvrsti B i izolata HIV-2 bilo ekvivalentno antivirusnom djelovanju protiv izolata podskupine B.

Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antiviroticima

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene dolutegravira i drugih antivirotika (ispitivani lijekovi: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir i raltegravir). Osim toga, ribavirin nije primjetno utjecao na djelovanje dolutegravira.

Nije primijećen antagonistički učinak na antivirusno djelovanje abakavira u staničnoj kulturi kada se on primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzna transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom, zalcitabinom ili zidovudinom, nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (IP) amprenavirom.

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene lamivudina i drugih antiretrovirotika (ispitivani lijekovi: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin i zidovudin).

Utjecaj ljudskog seruma

U 100%-tnom ljudskom serumu srednja vrijednost promjene aktivnosti dolutegravira iznosila je 75 ^{puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC}90 ^{prilagođenu za proteine od 0,064 μg/ml. Ispitivanja} vezivanja za proteine u plazmi in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama tek malo do umjereno (~49%) vezuje za proteine u plazmi ljudi. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u cijelom rasponu terapijskih doza te se u maloj mjeri veže za proteine u plazmi (manje od 36%).

Rezistencija

Rezistencija in vitro: (dolutegravir)

Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Pri korištenju laboratorijskog soja HIVIII za vrijeme pasaže tijekom 112 dana, odabrane mutacije pojavljivale su se polako, sa supstitucijama na položajima S153Y i F. Spomenute mutacije nisu izdvojene u bolesnika koji su liječeni dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima. Kada se koristio soj NL432, odabrane su mutacije E92Q (vrijednost promjene 3) i G193E (vrijednost promjene 3). Te su mutacije izdvojene u bolesnika s već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su liječeni dolutegravirom (navodi se kao sekundarna mutacija dolutegravira).

U daljnjim selekcijskim pokusima na kliničkim izolatima podvrste B, mutacija R263K primijećena je kod svih pet izolata (od 20. tjedna nadalje). U izolatima podvrste C (n=2) i A/G (n=2), supstitucija R263 na integrazi izdvojena je u jednom izolatu, a supstitucija G118R u dvama izolatima. U kliničkom je programu mutacija R263K prijavljena u dva bolesnika s podvrstom B i podvrstom C koji su prethodno primali antiretrovirotike, ali ne i inhibitore integraze, no ona nije utjecala na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata s ciljanom mutagenezom

(engl. site directed mutants) na dolutegravir (vrijednost promjene 10), ali nije pronađena u bolesnika koji su primali dolutegravir u programu faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utječu na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u pokusima na izolatima s ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama (osim Q148) dodaju mutacije navedene kao

sekundarne mutacije povezane s inhibitorima integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje na istoj ili sličnoj razini kao osjetljivost virusa divljeg tipa. Kod virusa s mutacijom Q148 primijećen je porast vrijednosti promjene za dolutegravir kako raste broj sekundarnih mutacija. Učinak mutacija Q148 (H/R/K) bio je u skladu i s pokusima pasaže in vitro na izolatima s ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži s izolatima na bazi soja NL432 s ciljanom mutagenezom na N155H ili E92Q, nije primijećena daljnja selekcija rezistencije (vrijednost promjene od približno 1 ostala je nepromijenjena). Nasuprot tome, ako je pasaža započela s mutantima koji su imali mutaciju Q148H (vrijednost promjene 1), akumulirao se niz različitih sekundarnih mutacija povezanih s primjenom raltegravira, što je za posljedicu imalo porast vrijednosti promjene na >10.

Klinički značajna fenotipska granična vrijednost (vrijednost promjene u odnosu na virus divljeg tipa) nije utvrđena; genotipska rezistencija bila je bolji pretkazatelj ishoda.

Osjetljivost na dolutegravir analizirana je u 705 izolata rezistentnih na raltegravir prikupljenih u bolesnika koji su prethodno primali raltegravir. Vrijednost promjene osjetljivosti za dolutegravir iznosila je <10 puta u 94% od 705 kliničkih izolata.

Rezistencija in vivo: (dolutegravir)

U prethodno neliječenih bolesnika koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) nije primijećen razvoj

rezistencije na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu NRTI-ja (n=876, praćenje u trajanju od 48-96 tjedana).

U bolesnika koji su neuspješno odgovorili na prethodne terapije, ali nisu primali lijekove iz skupine inhibitora integraze (ispitivanje SAILING), supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze primijećene su u 4/354 bolesnika (praćenje od 48 tjedana) liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača. Od ta četiri ispitanika, dva su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz najvišu vrijednost promjene 1,93, jedan je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz najvišu vrijednost promjene 0,92, a jedan je ispitanik imao otprije postojeće mutacije integraze te se pretpostavlja da je prethodno primao inhibitore integraze ili da je prijenosom bio zaražen virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K također je bila izdvojena in vitro (vidjeti gore).

Rezistencija in vitro i in vivo: (abakavir and lamivudin)

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir izdvojeni su in vitro i in vivo, a povezuju se sa specifičnim genotipskim promjenama regije kodona reverzne transkriptaze (RT) (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Tijekom izdvajanja abakavirom in vitro prvo je nastupila mutacija M184V i rezultirala ^{približno dvostrukim povećanjem IC}50^{, što je ispod kliničke granične vrijednosti promjene za abakavir} od 4,5. Daljnja pasaža uz povećanje koncentracija lijeka dovela je do izdvajanja dvostrukih mutanata RT-a 65R/184V i 74V/184V ili trostrukog mutanta RT-a 74V/115Y/184V. Dvije mutacije dovele su do promjene osjetljivosti na abakavir za 7-8 puta, dok je za promjenu osjetljivosti za više od 8 puta bila je potrebna kombinacija triju mutacija.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje razvoj promjene na aminokiselini M184I ili M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze. Ta se varijanta pojavljuje i in vitro i u bolesnika s HIV-1 infekcijom liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. Mutanti M148V pokazuju uvelike smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjenu sposobnost virusne replikacije in vitro. M184V se povezuje s približno dvostrukim povećanjem rezistencije na abakavir, ali ne uzrokuje kliničku rezistenciju na abakavir.

Izolati rezistentni na abakavir mogu pokazivati i smanjenu osjetljivost na lamivudin. Kombinacija abakavir/lamivudin pokazala je smanjenu osjetljivost na viruse sa supstitucijama K65R, koji mogu ili ne moraju imati supstituciju M184V/I, te na viruse sa supstitucijom L74V i M184V/I.

Nije vjerojatna križna rezistencija između dolutegravira ili abakavira ili lamivudina i antiretrovirotika iz drugih skupina, npr. IP-a ili NNRTI-ja.

Učinci na elektrokardiogram

Nisu primijećeni značajni učinci na QTc interval pri primjeni doza dolutegravira približno trostruko većih od kliničkih doza. Nisu provedena slična ispitivanja s abakavirom ni lamivudinom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Triumeq u bolesnika s HIV infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni temelji se na analizi podataka prikupljenih u više ispitivanja. Analize su obuhvatile dva randomizirana, međunarodna, dvostruko slijepa aktivno kontrolirana ispitivanja - SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), međunarodno, otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje FLAMINGO (ING114915) te randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti ARIA (ING117172).

Ispitivanje STRIIVING (201147) bilo je randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti uz prebacivanje na drugu terapiju, provedeno u ispitanika s virusnom supresijom koji u anamnezi nisu imali dokumentiranu rezistenciju ni na koji razred lijekova.

U ispitivanju SINGLE, 833 bolesnika liječena su ili dolutegravirom u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg jedanput na dan u kombinaciji s fiksnom dozom abakavira-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ili fiksnom dozom efavirenza-tenofovira-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 35 godina, 16% bolesnika bile su žene, 32% bolesnika nisu bili bijelci, 7% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom C, a 4% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; ove značajke bile su slične u obje liječene skupine.

Ishodi nakon 48 tjedana (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama s početka ispitivanja) prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju SINGLE nakon 48 tjedana

(snapshot algoritam)

U primarnoj analizi 48 tjedana liječenja, udio bolesnika s virološkom supresijom u skupini liječenoj kombinacijom dolutegravir + ABC/3TC bio je superioran u odnosu na skupinu koja je primala EFV/TDF/FTC (p=0,003), a ista razlika između liječenja primijećena je i među ispitanicima grupiranima prema početnoj razini HIV RNA (< ili > 100 000 kopija/ml). Medijan vremena do virusne supresije bio je kraći u skupini koja je primala ABC/3TC + DTG (28 naspram 84 dana, p<0,0001).

Prilagođena srednja vrijednost promjene broja CD4+ T-stanica u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 267 stanica naspram 208 stanica/mm³ (p<0,001). I analiza vremena do virusne progresije i analiza promjene od početne vrijednosti bile su unaprijed određene i prilagođene za multiplicitet.

Nakon 96 tjedana odgovor je postiglo 80% naspram 72% bolesnika. Razlika u ishodu ostala je statistički značajna (p=0,006). Statistički veći odgovori na DTG+ABC/3TC posljedica su veće stope povlačenja iz ispitivanja zbog nuspojava u skupini liječenoj kombinacijom EFV/TDF/FTC, neovisno o stratumu virusnog opterećenja. Ukupne razlike između liječenja u 96. tjednu odnose se na bolesnike s visokim i niskim virusnim opterećenjem na početku ispitivanja. U 144. tjednu otvorene faze ispitivanja SINGLE, virološka supresija bila je održana, DTG + ABC/3TC skupina (71%) bila je superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC skupinu (63%), razlika između liječenja bila je 8,3% (2,0; 14,6).

U ispitivanju SPRING-2, 822 bolesnika liječena su ili dolutegravirom u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg jedanput na dan ili raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (slijepo liječenje); oba su se lijeka primjenjivala u kombinaciji s fiksnom dozom ABC/3TC (približno 40%) ili TDF/FTC (približno 60%), koja se davala otvoreno. Početne demografske značajke i ishodi sažeto su prikazani u Tablici 4. Dolutegravir je bio neinferioran u odnosu na raltegravir, uključujući i u podskupini bolesnika koji su primali abakavir/lamivudin kao osnovno liječenje.

Tablica 4: Demografske značajke i virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju SPRING-2

(snapshot algoritam)

U ispitivanju FLAMINGO, 485 bolesnika liječeno je ili dolutegravirom u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg jedanput na dan ili darunavirom/ritonavirom (DRV/r) u dozi od 800 mg/100 mg jedanput na dan; oba su se režima primjenjivala u kombinaciji s ABC/3TC (približno 33%) ili TDF/FTC (približno 67%). Sve su se terapije primjenjivale otvoreno. Glavne demografske značajke i ishodi sažeto su prikazani u Tablici 5.

Tablica 5: Demografske značajke i virološki ishodi u 48. tjednu randomiziranog liječenja u ispitivanju FLAMINGO (snapshot algoritam)

U 96. tjednu, virološka supresija u dolutegravir skupini (80%) bila je superiorna u odnosu na DRV/r skupinu (68 %) (prilagođena razlika između liječenja [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2]). Stope odgovora na liječenje u 96. tjednu bile su 82% za DTG+ABC/3TC i 75% za DRV/r+ABC/3TC.

U ispitivanju ARIA (ING117172), randomiziranom, otvorenom, aktivno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju neinferiornosti s paralelnim skupinama, 499 odraslih žena s

HIV-1 infekcijom koje prethodno nisu primale antiretrovirusnu terapiju bilo je randomizirano u omjeru 1:1 za primanje fiksne kombinacije DTG/ABC/3TC u obliku filmom obloženih tableta od

50 mg/600 mg/300 mg ili za primanje atazanavira u dozi od 300 mg plus ritonavira u dozi od 100 mg

plus fiksne kombinacije tenofovirdizoproksila/emtricitabina u dozi od 245 mg/200 mg (ATV+RTV+ fiksna kombinacija TDF/FTC); svi ti lijekovi primjenjivali su se jedanput na dan.

Tablica 6: Demografske značajke i virološki ishodi u 48. tjednu randomiziranog liječenja u ispitivanju ARIA (snapshot algoritam)

STRIIVING (201147) je 48-tjedno randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti provedeno u bolesnika koji prethodno nisu imali neuspješan odgovor na liječenje niti dokumentiranu rezistenciju na bilo koji razred lijekova. Ispitanici s virusnom supresijom (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bili su randomizirani (1:1) za nastavak dotadašnje antiretrovirusne terapije (2 NRTI-ja plus IP, NNRTI ili inhibitor integraze [INI]) ili za prelazak na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC u obliku filmom obloženih tableta jedanput na dan (rani prelazak). Jedan od glavnih isključnih kriterija bila je istodobna infekcija virusom hepatitis B.

Bolesnici su uglavnom bili bijelci (66%) ili crnci (28%) muškog spola (87%). Glavni prethodni putovi prijenosa bili su homoseksualni (73%) ili heteroseksualni (29%) kontakt. Udio bolesnika s pozitivnim serološkim nalazom na HCV iznosio je 7%. Medijan vremena od početka antiretrovirusne terapije iznosio je 4,5 godine.

Tablica 7: Ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju STRIIVING (snapshot algoritam)

Virusna supresija (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 24. tjednu u skupini koja je primala fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (85%) bila je neinferiorna onoj u skupinama koje su nastavile primati dotadašnju antiretrovirusnu terapiju (88%). Prilagođena razlika u udjelu i 95% CI (ABC/DTG/3TC naspram dotadašnje antiretrovirusne terapije) iznosili su 3,4% odnosno 95% CI: (-9,1; 2,4). Nakon 24 tjedna, svi preostali ispitanici prešli su na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (kasni prelazak). Virusna supresija u 48. tjednu održala se na sličnoj razini i u skupini koja je rano prešla na fiksnu kombinaciju i u onoj koja prešla kasnije.

De novo rezistencija u bolesnika s neuspješnim odgovorom na liječenje u ispitivanjima SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO

Nije primijećena de novo rezistencija na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu NRTI-ja niti u jednog bolesnika liječenog kombinacijom dolutegravir + abakavir/lamivudin u trima spomenutim ispitivanjima.

Za usporedne je lijekove tipična rezistencija primijećena kod primjene kombinacije TDF/FTC/EFV (SINGLE; šest s rezistencijom na NNRTI i jedan sa značajnom rezistencijom na NRTI) te kod kombinacije 2 NRTI-ja + raltegravir (SPRING-2; četiri sa značajnom rezistencijom na NRTI i jedan s rezistencijom na raltegravir), dok de novo rezistencija nije otkrivena u bolesnika liječenih kombinacijom 2 NRTI-ja + DRV/RTV (FLAMINGO).

Pedijatrijska populacija

U 48-tjednom otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze I/II provedenom radi utvrđivanja doze (IMPAACT P1093/ING112578) ocjenjivali su se farmakokinetički parametri, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost dolutegravira u kombinaciji s drugim antiretroviroticima u prethodno neliječenih ili prethodno liječenih ispitanika s HIV-1 infekcijom u dobi od ≥ 4 tjedna do

< 18 godina koji prethodno nisu primali inhibitore prijenosa lanca integrazom (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Ispitanici su bili stratificirani prema dobi, pa su tako oni u dobi od 12 do manje od 18 godina bili uključeni u kohortu I, a oni u dobi od 6 do manje od 12 godina u kohortu IIA. U objema je kohortama 67% (16/24) ispitanika koji su primali preporučenu dozu (određenu na temelju tjelesne težine i dobi) postiglo razinu HIV-1 RNA od < 50 kopija/ml u 48. tjednu (snapshot algoritam).

U otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju (IMPAACT 2019) ocjenjivala se primjena fiksne kombinacije DTG/ABC/3TC u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u prethodno neliječenih ili prethodno liječenih ispitanika s HIV-1 infekcijom u dobi od < 12 godina i tjelesne težine od ≥6 kg do <40 kg. Analiza djelotvornosti u 48. tjednu obuhvatila je 57 ispitanika tjelesne težine od najmanje 6 kg koji su primali preporučenu dozu i formulaciju (određenu na temelju tjelesne težine). Među ispitanicima tjelesne težine od najmanje 6 kg sveukupno je njih 79% (45/57) postiglo razinu HIV-1 RNA od < 50 kopija/ml, a njih 95% (54/57) razinu HIV-1 RNA od

< 200 kopija/ml u 48. tjednu (snapshot algoritam).

Abakavir i lamivudin jedanput na dan u kombinaciji s trećim antiretrovirotikom ocjenjivali su se u randomiziranom, multicentričnom ispitivanju (ARROW) u prethodno neliječenih ispitanika s

HIV-1 infekcijom. Ispitanici randomizirani za primjenu jedanput na dan (n = 331) koji su težili najmanje 25 kg primali su abakavir u dozi od 600 mg i lamivudin u dozi od 300 mg, bilo kao zasebne lijekove ili kao kombinaciju fiksnih doza. U 96. tjednu 69% ispitanika koji su primali abakavir i lamivudin jedanput na dan u kombinaciji s trećim antiretrovirotikom postiglo je razinu HIV-1 RNA od

< 80 kopija/ml.

Pokazalo se da je Triumeq filmom obložena tableta bioekvivalentna filmom obloženoj tableti koja sadrži dolutegravir kao jedinu djelatnu tvar i tableti s kombinacijom fiksnih doza abakavira/lamivudina (ABC/3TC) primijenjenima odvojeno. To je dokazano u dvosmjernom ukriženom ispitivanju bioekvivalentnosti jednokratne doze lijeka Triumeq (natašte) naspram 1 tablete dolutegravira od 50 mg u kombinaciji s 1 tabletom 600 mg abakavira/ 300 mg lamivudina (natašte) u zdravih ispitanika (n=66).

Relativna bioraspoloživost abakavira i lamivudina primijenjenih u obliku tablete za oralnu suspenziju usporediva je s onom kod primjene filmom obloženih tableta. Relativna bioraspoloživost dolutegravira primijenjenog u obliku tablete za oralnu suspenziju približno je 1,7 puta veća u odnosu na filmom obložene tablete. Stoga Triumeq tablete za oralnu suspenziju nisu izravno međusobno zamjenjive s Triumeq filmom obloženim tabletama (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetičke značajke dolutegravira, lamivudina i abakavira opisane su u nastavku. Apsorpcija

Dolutegravir, abakavir i lamivudin se nakon peroralne primjene brzo apsorbiraju. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog abakavira u odraslih osoba iznosi 83%, a lamivudina 80-85%. Srednja vrijednost vremena do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (tmax) iznosi približno 2 do 3 sata (nakon primjene lijeka u obliku tablete) za dolutegravir, 1,5 sati za abakavir te 1,0 sati za lamivudin.

Izloženost dolutegraviru načelno je bila slična između zdravih ispitanika i ispitanika s

HIV-1 infekcijom. Nakon primjene 50 mg dolutegravira u obliku filmom obloženih tableta jedanput

na dan u odraslih ispitanika s HIV-1 infekcijom, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrijednost [%CV]) utvrđeni na temelju populacijske farmakokinetičke analize bili su sljedeći: AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml i Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Nakon jednokratne doze abakavira od 600 mg, srednja vrijednost (CV) Cmax iznosi 4,26 µg/ml (28%), a srednja vrijednost (CV) AUC∞ ^{11,95 µg.h/ml (21%). Nakon peroralne primjene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jedanput na dan tijekom sedam dana, srednja vrijednost (CV) C}max ^{u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/ml (26%), a srednja vrijednost (CV) AUC}24 ^{8,87 µg.h/ml (21%).}

Učinak obroka s visokim udjelom masnoća na Triumeq filmom obloženu tabletu ocjenjivao se u podskupini ispitanika (n=12) iz dvosmjernog ukriženog ispitivanja bioekvivalentnosti jednokratne doze. Plazmatski Cmax odnosno AUC dolutegravira nakon primjene Triumeq filmom obloženih tableta uz obrok s visokim udjelom masnoća bili su 37% odnosno 48% veći nego nakon primjene Triumeq filmom obloženih tableta natašte. Cmax abakavira smanjio se za 23%, dok je AUC ostao neprimijenjen. Izloženost lamivudinu bila je slična uz hranu i bez nje. Ti rezultati pokazuju da se Triumeq filmom obložene tablete mogu uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Prividni volumen distribucije dolutegravira (nakon peroralne primjene lijeka u obliku suspenzije, Vd/F) procjenjuje se na 12,5 l. U ispitivanjima intravenske primjene abakavira i lamivudina utvrđeno je da srednja vrijednost prividnog volumena distribucije iznosi 0,8 l/kg odnosno 1,3 l/kg.

Podaci in vitro pokazuju da se dolutegravir u visokom stupnju (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između

0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Ispitivanja vezivanja za proteine u plazmi in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama tek malo do umjereno vezuje za proteine u plazmi ljudi (~49%). Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza te se u ograničenoj mjeri veže za proteine u plazmi in vitro (< 36%).

Dolutegravir, abakavir i lamivudin pronađeni su u cerebrospinalnoj tekućini.

U 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tekućini prosječno su iznosile 18 ng/ml (usporedivo s koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi te iznad vrijednosti IC50). Ispitivanja abakavira pokazuju da je omjer AUC-a u cerebrospinalnoj tekućini i plazmi između 30 i 44%. Primijećene vrijednosti vršnih koncentracija deveterostruko su veće od IC50 abakavira od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM nakon primjene doze abakavira od 600 mg dvaput na dan.

Srednja vrijednost omjera koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosila je približno 12%. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji živčani sustav i povezanost toga s kliničkom djelotvornošću nisu poznati.

Dolutegravir je pronađen u spolnom sustavu žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6-10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC je u sjemenu iznosio 7%, a u rektalnome tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira putem UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u ispitivanju masene bilance u ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku u fecesu. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja

glukuronidacijskog konjugata u žuči, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljika (3,0% ukupne doze).

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a približno 2% primijenjene doze izlučuje se kroz bubrege u nepromijenjenu obliku. Glavni metabolički putovi u čovjeka odvijaju se posredstvom alkohol dehidrogenaze i glukuronidacijom, pri čemu nastaju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid, koji čine oko 66% primijenjene doze. Ti se metaboliti izlučuju u mokraću.

Metabolizam predstavlja sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenu obliku. Budući da se lamivudin u maloj mjeri metabolizira u jetri (5 - 10%), mala je vjerojatnost metaboličkih interakcija između lamivudina i drugih lijekova.

Interakcije s lijekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 ili

UGT2B7 niti prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP, polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji uzrokuje rezistenciju na veći broj lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) i MRP4. In vitro dolutegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju ovih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati glavnih enzima ili prijenosnika (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat za ljudski OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1.

In vitro, abakavir nije inhibirao ni inducirao CYP enzime (osim CY1A1 i CYP3A4 [ogreničeni potencijal], vidjeti dio 4.5) te nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp ili MATE2-K. Stoga se ne očekuje da će abakavir utjecati na plazmatske koncentracije lijekova koji su supstrati tih enzima ili prijenosnika.

Abakavir se nije u značajnoj mjeri metabolizirao djelovanjem CYP enzima. In vitro, abakavir nije bio supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ni MRP4, pa se

ne očekuje da će lijekovi koji mijenjaju aktivnost tih prijenosnika utjecati na plazmatske koncentracije abakavira.

In vitro, lamivudin nije inhibirao ni inducirao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) te nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili MATE2-K. Stoga se ne očekuje da će lamivudin utjecati na plazmatske koncentracije lijekova koji su supstrati tih enzima ili prijenosnika.

Lamivudin se nije u značajnoj mjeri metabolizirao djelovanjem CYP enzima. Eliminacija

Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~ 14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.

Srednja vrijednost poluvijeka abakavira iznosi približno 1,5 sati. Geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvijeka unutarstanične djelatne tvari karbovirtrifosfata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 20,6 sati. Nakon višekratnih peroralnih doza abakavira od 300 mg dvaput na dan nije bilo značajne kumulacije abakavira. Abakavir se eliminira jetrenim metabolizmom, nakon čega se njegovi metaboliti izlučuju prvlenstveno u mokraću. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine približno 83% primijenjene doze abakavira u mokraći. Ostatak se eliminira fecesom.

Primijećeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi od 18 do 19 sati. U bolesnika koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan, terminalni unutarstanični poluvijek lamivudintrifosfata iznosio je 16 do 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi približno

0,32 L/h/kg, a najvećim se dijelom odvija kroz bubrege (>70%) putem sustava organskih kationskih prijenosnika. Ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. U bolesnika s klirensom kreatinina od < 30 ml/min nužno je smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U randomiziranom ispitivanju raspona doza u ispitanika s HIV-1 infekcijom liječenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) primijećeno je brzo i o dozi ovisno antivirusno djelovanje, uz srednje smanjenje HIV-1 RNA od 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Taj antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon posljednje doze u skupini koja je primala dozu od 50 mg.

Unutarstanična farmakokinetika

Geometrijska srednja vrijednost terminalnog unutarstaničnog poluvijeka karbovirtrifosfata u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 20,6 sati, dok je geometrijska srednja vrijednost poluvijeka abakavira u plazmi iznosila 2,6 sati. Terminalni unutarstanični poluvijek lamivudintrifosfata produljio se na

16-19 sati, što omogućuje doziranje ABC-a i 3TC-a jedanput na dan. Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir, abakavir i lamivudin kao zasebne djelatne tvari.

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) te u 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila podjednaka, u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila 1,5 do 2 puta veća nego u zdravih ispitanika. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ne smatra se potrebnom. Učinak teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku dolutegravira nije ispitivan.

Abakavir se prvenstveno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat: 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od

600 mg. Rezultati su pokazali srednju vrijednost povećanja AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvijeka eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Zbog znatne varijabilnosti u izloženosti abakaviru, ne može se dati preporuka za smanjenje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije.

Podaci prikupljeni u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije pokazuju da disfunkcija jetre nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku lamivudina.

S obzirom na podatke prikupljene za abakavir, ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir, lamivudin i abakavir kao zasebne djelatne tvari.

Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku je sporedan put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 30 ml/min). Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke razlike između

ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl <30 ml/min) i odgovarajućih zdravih ispitanika. Dolutegravir nije ispitivan u bolesnika na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti.

Abakavir se prvenstveno metabolizira u jetri, a približno 2% abakavira izlučuje se kroz mokraću u nepromijenjenu obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti slična je onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su u bolesnika s disfunkcijom bubrega koncentracije lijeka u plazmi (AUC) povećane zbog smanjenog klirensa.

Na temelju podataka za lamivudin, ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s klirensom kreatinina od < 30 ml/min.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza dolutegravira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci za dolutegravir, abakavir i lamivudin u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dolutegravira u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u dojenčadi, djece i adolescenata s HIV-1 infekcijom u dobi od ≥ 4 tjedna do < 18 godina ocjenjivala se u dvama ispitivanjima koja su još u tijeku (IMPAACT P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296).

Srednje vrijednosti AUC0-24h i C24h dolutegravira u pedijatrijskih ispitanika s HIV-1 infekcijom tjelesne težine najmanje 6 kg bile su usporedive s onima opaženima u odraslih nakon primjene doze od 50 mg jedanput na dan ili 50 mg dvaput na dan. Srednja vrijednost Cmax veća je u pedijatrijskih bolesnika, no to se povećanje ne smatra klinički značajnim jer su sigurnosni profili bili slični u pedijatrijskih i odraslih ispitanika.

Farmakokinetika lijeka Triumeq u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u prethodno neliječene ili prethodno liječene djece s HIV-1 infekcijom u dobi od < 12 godina ocjenjivala se u ispitivanju IMPAACT 2019. Srednje vrijednosti AUC0-24h, C24h i Cmax dolutegravira, abakavira i lamivudina kod primjene preporučenih doza lijeka Triumeq u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u pedijatrijskih ispitanika s HIV-1 infekcijom tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 40 kg kretale su se unutar raspona izloženosti opaženih kod zasebne primjene preporučenih doza pojedinačnih lijekova u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

Dostupni su podaci o farmakokinetici abakavira i lamivudina u djece i adolescenata koji su uzimali oralnu otopinu i tablete prema preporučenom režimu doziranja. Farmakokinetički parametri usporedivi su s onima prijavljenima u odraslih. U djece i adolescenata tjelesne težine od 6 kg do manje od 25 kg predviđena izloženost (AUC0-24h) abakaviru i lamivudinu kod primjene Triumeq tableta za oralnu suspenziju u preporučenoj dozi kreće se unutar očekivanog raspona izloženosti za pojedinačne sastavnice tog lijeka na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacija.

Polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, ispitanici s UGT1A1 (n=7) genotipovima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši AUC u usporedbi s ispitanicima s genotipovima povezanima s normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze IIb

i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak spola na izloženost

dolutegraviru. Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na temelju učinaka spola na farmakokinetičke parametre.

Rasa

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegravira nakon peroralne primjene jedne doze u ispitanika japanskoga podrijetla čini se sličnom parametrima primijećenima u ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na temelju učinaka rase na farmakokinetičke parametre.

Istodobna infekcija hepatitisom B ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija hepatitisom C nema klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetički podaci o primjeni u ispitanika s istodobnom infekcijom hepatitisom B su ograničeni (vidjeti dio 4.4).

Jezgra tablete manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon (K29/32) natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

Ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid

makrogol talk

željezov oksid, crni željezov oksid, crveni

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE), zatvorene polipropilenskim zatvaračima sigurnim za djecu i polietilenskom zaštitnom folijom.

Jedna boca sadrži 30 filmom obloženih tableta i sredstvo za sušenje.

Višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja s 30) filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje s 30 filmom

obloženih tableta sadrži sredstvo za sušenje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.