Skopryl Combo 20 mg/5 mg tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.

Skopryl Combo namijenjen je za zamjensku terapiju odraslih bolesnika čiji je krvni tlak trenutno odgovarajuće kontroliran istodobnom primjenom lizinoprila i amlodipina u istoj dozi.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Skopryl Combo dnevno. Najviša doza je jedna tableta. Općenito, kombinirani lijekovi fiksnih doza nisu prikladni za početno liječenje.

Lijek Skopryl Combo 10 mg/5 mg tableta indiciran je samo u bolesnika u kojih je optimalna doza održavanja lizinoprila i amlodipina titrirana do 10 mg i 5 mg.

Lijek Skopryl Combo 20 mg/10 mg tableta indiciran je samo u bolesnika u kojih je optimalna doza održavanja lizinoprila i amlodipina titrirana do 20 mg i 10 mg.

Lijek Skopryl Combo 20 mg/5 mg tableta indiciran je samo u bolesnika u kojih je optimalna doza održavanja lizinoprila i amlodipina titrirana do 20 mg i 5 mg.

Ako bude potrebno prilagoditi dozu, može se uzeti u obzir titracija doze pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Za utvrđivanje optimalne početne doze i doze održavanja u bolesnika s oštećenjem bubrega, bolesnici se moraju pojedinačno titrirati koristeći lizinopril i amlodipin kao pojedinačne komponente.

Tijekom liječenja lijekom Skopryl Combo potrebno je nadzirati bubrežnu funkciju te razine kalija i natrija u serumu. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije potrebno je obustaviti primjenu lijeka Skopryl Combo i zamijeniti ga odgovarajuće prilagođenim pojedinačnim komponentama. Amlodipin se ne dijalizira.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporuke za doziranje nisu utvrđene, stoga dozu treba odabirati oprezno i započeti na donjem kraju raspona doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Za utvrđivanje optimalne početne doze i doze održavanja u bolesnika s oštećenjem jetre, bolesnike je potrebno pojedinačno titrirati koristeći lizinopril i amlodipin kao pojedinačne komponente.

Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Primjenu amlodipina treba započeti najnižom dozom i polagano je titrirati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija (<18 godina)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Skopryl Combo u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

Starije osobe (>65 godina)

Starije bolesnike treba liječiti vrlo oprezno.

U kliničkim ispitivanjima nije postojala promjena u djelotvornosti ili sigurnosti amlodipina ili lizinoprila povezana s dobi. Za utvrđivanje optimalne doze održavanja u starijih bolesnika, potrebno ih je pojedinačno titrirati koristeći lizinopril i amlodipin kao pojedinačne komponente.

Način primjene

Samo za oralnu primjenu.

Budući da hrana ne utječe na apsorpciju, Skopryl Combo tablete mogu se uzimati neovisno o obrocima.

Vezano uz lizinopril

• Preosjetljivost na lizinopril ili na bilo koji drugi inhibitor enzima pretvorbe angiotenzina (engl.

  angiotensin converting enzyme, ACE)

• Angioedem u anamnezi vezan uz prethodno liječenje ACE inhibitorima

• Nasljedni ili idiopatski angioedem

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6)

• Istodobna primjena lijeka Skopryl Combo tablete s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

• Istodobna primjena uz liječenje sakubitrilom/valsartanom. Liječenje lijekom Skopryl Combo ne smije se započinjati ranije od 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

  Vezano uz amlodipin

• Preosjetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat dihidropiridina

• Teška hipotenzija

• Šok (uključujući kardiogeni šok)

• Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (aortalna stenoza visokog stupnja)

• Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

  Vezane uz Skopryl Combo tablete

  Sve ranije opisane kontraindikacije povezane s pojedinačnim monokomponentama odnose se i na fiksnu kombinaciju.

  Preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sva upozorenja opisana u daljnjem tekstu povezana s pojedinačnim monokomponentama moraju se uzeti u obzir i za fiksnu kombinaciju Skopryl Combo.

Vezano uz lizinopril

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija rijetka je u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom.

U hipertenzivnih bolesnika koji primaju lizinopril, postoji veća mogućnost pojave hipotenzije ako je bolesniku smanjen volumen tekućine, npr. liječenjem diureticima, prehranom s niskom količinom soli, dijalizom, proljevom ili povraćanjem ili ima tešku hipertenziju ovisnu o reninu (vidjeti dio 4.5 i 4.8). U bolesnika sa zatajenjem srca s povezanom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje uočena je simptomatska hipotenzija. Ona se češće javlja u bolesnika s težim stupnjevima zatajenja srca, što se odražava u primjeni visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemije ili funkcionalnog oštećenja bubrega. U bolesnika s povišenim rizikom od simptomatske hipotenzije potrebno je pažljivo nadzirati uvođenje liječenja i prilagodbu doze. Slična razmatranja vrijede u bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili mozga u kojih bi pretjerani pad krvnog tlaka mogao uzrokovati infarkt miokarda ili cerebrovaskularni inzult.

Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika se mora postaviti u ležeći položaj i dati mu, po potrebi, intravensku infuziju fiziološke otopine. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za daljnje doze koje se obično mogu primijeniti bez poteškoća jednom kad se krvni tlak povećao nakon povećanja volumena.

U nekih bolesnika sa zatajenjem srca koji imaju normalan ili nizak krvni tlak, uz primjenu lizinoprila može se javiti dodatni pad sustavnog krvnog tlaka. Ovaj se učinak očekuje i obično nije razlog za prekid liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjiti dozu ili prekinuti primjenu lizinoprila.

Hipotenzija u akutnom infarktu miokarda

Liječenje lizinoprilom ne smije se započinjati u bolesnika s akutnim infarktom miokarda u kojih postoji rizik daljnjeg teškog hemodinamskog pogoršanja nakon liječenja vazodilatatorom. To su bolesnici sa sistoličkim tlakom od 100 mmHg ili nižim ili bolesnici u kardiogenom šoku. Tijekom prva 3 dana nakon infarkta potrebno je smanjiti dozu ako je sistolički tlak 120 mmHg ili niži. Doze održavanja moraju se smanjiti na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolički krvni tlak 100 mmHg ili niži. Ako hipotenzija potraje (sistolički krvni tlak niži od 90 mmHg dulje od 1 sata), potrebno je obustaviti liječenje lizinoprilom.

Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska/ hipertrofična kardiomiopatija

Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril se mora oprezno primjenjivati u bolesnika sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza lijevog ventrikula poput aortalne stenoze ili hipertrofične kardiomiopatije.

Oštećenje bubrega

U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina <80 ml/min) potrebno je prilagoditi početnu lizinoprila prema klirensu kreatinina pacijenta i potom kao funkciju odgovora pacijenta na liječenje. Redovito praćenje kalija i kreatinina dio je normalne medicinske prakse u ovih bolesnika.

U bolesnika sa zatajenjem srca, hipotenzija nakon uvođenja liječenja ACE inhibitorima može dovesti do nekih daljnjih oštećenja bubrežne funkcije. U takvoj je situaciji prijavljeno akutno zatajenje bubrega, obično reverzibilno.

U nekih bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom jedinog bubrega koji su liječeni inhibitorima enzima pretvorbe angiotenzina, uočena su povećanja vrijednosti ureje u krvi i kreatinina u serumu koja su nakon obustave liječenja obično reverzibilna. Ovo je posebno vjerojatno u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećani rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. U ovih bolesnika liječenje je potrebno započeti niskim dozama uz strogi nadzor i pažljivu titraciju doze. Budući da liječenje diureticima može doprinositi ranije opisanom, potrebno ih je obustaviti i nadzirati bubrežnu funkciju tijekom prvih tjedana liječenja lizinoprilom.

Neki hipertenzivni bolesnici bez znakova postojeće renalne vaskularne bolesti razvili su povećanje vrijednosti ureje u krvi i serumskog kreatinina, obično manje i prolazno, posebno uz istodobnu primjenu lizinoprila i diuretika. Postoji veća vjerojatnost da se to pojavi u bolesnika s postojećim oštećenjem bubrega. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid primjene diuretika i/ili lizinoprila.

U akutnom infarktu miokarda, liječenje lizinoprilom ne smije se započinjati u bolesnika s dokazanom renalnom disfunkcijom koja se definira kao koncentracija kreatinina u serumu iznad 177 mikromola/l i/ili proteinurija veća od 500 mg / 24 sata. Ako se tijekom liječenja lizinoprilom razvije renalna disfunkcija (koncentracija kreatinina u serumu iznad 265 mikromola/l ili udvostručavanje vrijednosti prije liječenja), liječnik mora razmotriti prekid liječenja lizinoprilom.

Preosjetljivost, angioedem

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući lizinopril, „rijetko” je prijavljen angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa. On se može javiti bilo kad tijekom liječenja. U tom slučaju potrebno je odmah prekinuti liječenje lizinoprilom te uspostaviti odgovarajuće liječenje i nadzor da bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpusta bolesnika. Čak i u tim slučajevima kad je prisutno isključivo oticanje jezika, bez respiratornog zatajenja, bolesnicima može biti potreban produljeni nadzor jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljno.

Vrlo rijeko prijavljene su smrti uslijed angioedema povezanog s laringealnim edemom ili edemom jezika. U bolesnika u kojih su zahvaćeni jezik, glotis i larinks postoji vjerojatnost od opstrukcije dišnih putova, osobito u onih bolesnika s operacijom dišnih putova u anamnezi. U takvim slučajevima potrebno je odmah započeti hitno liječenje. To može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje otvorenog dišnog puta. Bolesnik mora biti pod strogim medicinskom nadzorom sve do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Inhibitori enzima pretvorbe angiotenzina uzrokuju veću učestalost angioedema u bolesnika crne rase nego li u ostalih.

Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije povezan s liječenjem ACE inhibitorima mogu imati povećani rizik angioedema prilikom primanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena ACE inhibitora uz sakubitril/valsartan kontraindicirana je uslijed povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započinjati ranije od 36 sati nakon posljednje doze lizinoprila. Liječenje lizinoprilom ne smije se započinjati ranije od 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može uzrokovati povećani rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika sa smetnjama disanja ili bez njih) (vidjeti poglavlje 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju primjene racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimusa, everolimusa,

temsirolimusa) i vildagliptina u bolesnika koji već primaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije u bolesnika na hemodijalizi

Anafilaktoidna reakcija prijavljena je u bolesnika dijaliziranih membranom visokog protoka (npr. AN 69) i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U ovih bolesnika preporučuje se primjena druge vrste membrane za dijalizu ili drugog razreda antihipertenzivnih lijekova.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL-a)

Bolesnici koji primaju ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL-a) dekstran sulfatom rijetko su iskusili anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove su se reakcije izbjegle privremeno prekidajući liječenje ACE inhibitorom prije svake afereze.

Desenzitizacija

Bolesnici koji primaju ACE inhibitore tijekom postupka desenzitizacije (npr. otrovom Hymenoptera) zadobili su anafilaktoidne reakcije. U istih bolesnika te su se reakcije izbjegle kad se liječenje ACE inhibitorima privremeno prekinulo, no ponovno su se pojavile nakon slučajne ponovne primjene lijeka.

Zatajenje jetre

ACE inhibitori bili su vrlo rijetko povezani sa sindromom koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Bolesnici koji primaju lizinopril i razviju žuticu ili značajni porast jetrenih enzima moraju prestati uzimati lizinopril i potrebno ih je odgovarajuće medicinski pratiti.

Neutropenija/agranulocitoza

U bolesnika koji primaju ACE inhibitore prijavljene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija se rijetko pojavljuje u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika. Neutropenija i agranulocitoza reverzibilne su nakon prestanka liječenja ACE inhibitorom. Lizinopril je potrebno primjenjivati s iznimnim oprezom u bolesnika s kolagenskom bolesti krvnih žila, imunosupresivnim liječenjem, liječenjem alopurinolom ili prokainamidom ili kombinacijom ovih komplicirajućih čimbenika, osobito ako postoji oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih bolesnika razvili su ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovarale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se u ovakvih bolesnika primjenjuje lizinopril, preporučuje se periodična kontrola bijelih krvnih stanica i bolesnike treba upozoriti da prijave svaki znak infekcije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Etničke razlike

Inhibitori enzima pretvorbe angiotenzina uzrokuju veću učestalost angioedema u bolesnika crne rase nego li u ostalih.

Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego li u ostalih, vjerojatno uslijed visoke prevalencije stanja niskog renina u hipertenzivnoj populaciji crne rase.

Kašalj

Uz primjenu ACE inhibitora prijavljen je kašalj. Karakteristično je da kašalj nije produktivan, da je trajan i prolazi nakon prekida liječenja. Kašalj induciran ACE inhibitorima mora se uzeti u obzir tijekom diferencijalne dijagnoze kašlja.

Kirurški zahvati/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većem kirurškom zahvatu ili tijekom anestezije lijekovima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može sekundarno blokirati stvaranje angiotenzina II uslijed kompenzacijskog oslobađanja renina.

Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posljedica tog mehanizma, ona se može ispraviti povećanjem volumena tekućina.

Kalij u serumu

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, hiperkalijemija se može javiti u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom ili bolesnika s dijabetesom i/ili u bolesnika koji istodobno uzimaju nadomjeske kalija (uključujući zamjene za sol), diuretike koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid) i druge lijekove koji povećavaju razine kalija u serumu (npr. heparin, trimetoprim i kotrimoksazol poznat i pod nazivom trimetoprim/sulfametoksazol) te posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. U bolesnika koji primaju ACE inhibitore diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se oprezno primjenjivati te je potrebno je nadzirati kalij u serumu i bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.5).

Dijabetes

U bolesnika koji uzimaju oralne antidijabetike ili inzulin, tijekom prvog mjeseca primjene ACE inhibitora mora se provoditi pažljiva kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5).

Litij

Općenito se ne preporučuje istodobna primjena lizinoprila i litija (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smije se započeti s primjenom ACE inhibitora. Osim ako je za zdravlje bolesnica presudno kontinuirano liječenje ACE inhibitorom, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju ga zamijeniti alternativnim antihipertenzivnim liječenjem koje ima utvrđen sigurnosni profil primjene u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti. Po potrebi treba započeti zamjensko liječenje (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Vezano uz amlodipin

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u liječenju bolesnika s hipertenzivnom krizom nisu utvrđene.

Zatajenje srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA klase III i IV) zabilježena je povećana učestalost plućnog edema u skupini bolesnika koji su primali amlodipin u odnosu na placebo skupinu (vidjeti dio 5.1).

Blokatori kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, trebaju se oprezno primjenjivati u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer može doći do povećanja rizika od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre produžen je poluvijek amlodipina, a AUC (engl. area under the curve, površina ispod krivulje) vrijednosti su povišene; preporučene doze nisu utvrđene. Stoga je liječenje amlodipinom potrebno započeti u donjem dijelu raspona doze uz oprez i pri početnom liječenju i pri povećavanju doze. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre može biti potrebna spora titracija doze i pažljiv nadzor.

Starije osobe

U starijih bolesnika povećanje doze potrebno je provesti uz krajnji oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U ovih bolesnika amlodipin se može primjenjivati u uobičajenim dozama. Promjene koncentracija

amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega. Amlodipin se ne dijalizira.

Skopryl Combo sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije vezane uz lizinopril

Antihipertenzivi

Istodobna primjena lizinoprila s drugim antihipertenzivima (npr. gliceril trinitratom i ostalim nitratima ili drugim vazodilatatorima) može pojačati hipotenzivni učinak lizinoprila.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora s mTOR inhibitorima (npr. siorlimusom, everolimusom, temsirolimusom) ili inhibitorima neutralne endopeptidaze (NEP) (npr. racekadotril) ili aktivatorima tkivnog plazminogena ili vildagliptinom može uzrokovati povećani rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Diuretici

Kada se bolesnicima koji uzimaju lizinopril u terapiju doda diuretik, antihipertenzivni učinak je obično aditivan. Bolesnici koji su već na diureticima i osobito oni u kojih je liječenje diuretikom nedavno uvedeno mogu povremeno doživjeti pretjerano sniženje krvnog tlaka kad se doda lizinopril.

Mogućnost simptomatske hipotenzije uz lizinopril može se umanjiti prekidom liječenja diuretikom prije započinjanja liječenja lizinoprilom (vidjeti dio 4.4 i 4.2).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij

Iako kalij u serumu obično ostaje unutar granica normalnih vrijednosti, u nekih bolesnika liječenih lizinoprilom može doći do hiperkalijemije. Diuretici koji štete kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij mogu uzrokovati značajno povećanje kalija u serumu, osobito u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Potreban je oprez i kad se lizinopril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povećavaju kalij u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da djeluju poput diuretika koji štede kalij kao što je amilorid. Stoga se ne preporučuje kombinacija lizinoprila s gore navedenim lijekovima. Ako je indicirana istodobna primjena, moraju se primjenjivati uz oprez i učestali nadzor kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ako se lizinopril primjenjuje uz diuretik koji troši kalij, hipokalemija inducirana diuretikom može se ublažiti.

Ciklosporin: Uslijed istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do hiperkalijemije. Preporučuje se nadziranje kalija u serumu.

Heparin: Uslijed istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može doći do hiperkalijemije. Preporučuje se nadziranje kalija u serumu.

Litij

Tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi prolaznog povećanja koncentracije litija u serumu i posljedične toksičnosti. Istodobna primjena tijazidskih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litija te tako pogoršati njegovu već pojačanu toksičnost izazvanu primjenom

ACE inhibitora.

Istodobna primjena lizinoprila i litija se ne preporučuje, međutim, ako je kombinacija neophodna, potrebna je pažljiva kontrola razine litija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi, uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi od ≥ 3 g/dan

Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a (npr. acetilsalicilne kiseline u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitora i neselektivnih NSAIL-a) može smanjiti antihipertenzivni učinak. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije - uključujući akutno zatajenje bubrega - te povećanje razine kalija u serumu, posebno u bolesnika s već postojećom bubrežnom disfunkcijom. Ovi učinci obično su reverzibilni. Primjena ove kombinacije zahtijeva oprez, osobito u starijih bolesnika. U skladu s tim, preporučuje se nadzor bubrežne funkcije i odgovarajuća hidracija bolesnika na početku i povremeno tijekom liječenja.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije, uključujući napadaje vrućine uz crvenilo lica, mučninu, omaglicu i hipotenziju, koji mogu biti vrlo teški) nakon injekcije zlata (npr. natrijev aurotiomalat) češće su zabilježene u bolesnika koji istodobno primaju liječenje ACE inhibitorima.

Triciklički antidepresivi / antipsihotici / anestetici

Istodobna primjena nekih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može uzrokovati daljnje spuštanje vrijednosti krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološka ispitivanja pokazala su da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (inzulina ili oralnih hipoglikemika) može dovesti do jačeg učinka snižavanja razine glukoze u krvi s rizikom od hipoglikemije. Veća vjerojatnost za pojavu ovog učinka je tijekom prvih tjedana kombiniranog liječenja te u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati

Lizinopril se može primjenjivati istodobno s acetilsalicilnom kiselinom (pri kardiološkim dozama), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima.

Interakcije vezane uz amlodipin

Učinci drugih lijekova na amlodipin CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjereno jakim CYP3A4 inhibitorima (inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, makrolidima poput eritromicina ili klaritromicina, verapamilom ili diltiazemom) može značajno povećati izloženost amlodipinu, što može dovesti do povećanog rizika od hipotenzije. Ove farmakokinetske promjene mogu biti od veće kliničke važnosti u starijih osoba. Preporučuje se klinički nadzor bolesnika i prema tome može biti potrebna prilagodba doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećani rizik od hipotenzije u bolesnika koji se istodobno liječe klaritromicinom i amlodipinom. Preporučuje se strogo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

CYP3A4 induktori

Istodobna primjena poznatih CYP3A4 induktora može promijeniti koncentracije amlodipina u plazmi. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti prilagodbu doze tijekom i nakon istodobne primjene, osobito s jakim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicinom, gospinom travom [Hypericum perforatum]).

Ne preporučuje se istodobna primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer može doći do

povećanja bioraspoloživosti u nekih bolesnika, što može dovesti do pojačanog učinka na sniženje krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija)

U životinja su uočeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni urušaj povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenske primjene dantrolena. Zbog rizika od pojave hiperkalijemije, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala poput amlodipina u bolesnika podložnih malignoj hipertermiji i u liječenju maligne hipertermije.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Antihipertenzivni učinak amlodipina može pojačati učinak snižavanja krvnog tlaka drugih lijekova s antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Međutim, farmakokinetski mehanizam ove interakcije još nije u potpunosti poznat. Da bi se izbjegla toksičnost takrolimusa u bolesnika koji primaju amlodipin tijekom liječenja takrolimusom, potrebno je nadzirati razinu takrolimusa u krvi i po potrebi prilagoditi njegovu dozu.

mTOR (ciljna molekula rapamicina u sisavaca, engl. mammalian target of rapamycin) inhibitori

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus supstrati su enzima CYP3A. Amlodipin je slabi CYP3A inhibitor. Istodobna primjena amlodipina s mTOR inhibitorima može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

Ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina nisu provedena u zdravih dobrovoljaca ili u drugih skupina bolesnika, osim u bolesnika s presatkom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0 % – 40 %) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s presatkom bubrega koji se liječe amlodipinon te po potrebi smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77 % u usporedbi sa simvastatinom u monoterapiji. Doza simvastatina u bolesnika koji se liječe amlodipinom mora se ograničiti na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Trudnoća

Iz odgovarajuće kontroliranih kliničkih ispitivanja ne postoje dostupna iskustva o primjeni lizinoprila i amlodipina u trudnica. Međutim, primjena obje djelatne tvari tijekom trudnoće se ili ne preporučuje ili je kontraindicirana (za pojedinosti specifične za djelatnu tvar, vidi dalje).

Kad se ustanovi trudnoća, liječenje lijekom Skopryl Combo treba odmah prekinuti. Po potrebi treba započeti zamjensko liječenje (vidjeti dio 4.4.).

Tijekom trudnoće ne smije se započeti s primjenom lijeka Skopryl Combo. Osim ako je za zdravlje bolesnica presudno kontinuirano liječenje lijekom Skopryl Combo, bolesnice koje planiraju trudnoću

moraju ga zamijeniti alternativnim antihipertenzivnim liječenjem koje ima utvrđen sigurnosni profil primjene u trudnoći.

Vezano uz lizinopril

Nema konačnih epidemioloških podataka vezanih uz rizik za teratogenost nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće, no ne može se isključiti malen porast rizika. Osim ako je za zdravlje bolesnica presudno kontinuirano liječenje ACE inhibitorom, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju ga zamijeniti alternativnim antihipertenzivnim liječenjem koje ima utvrđen sigurnosni profil primjene u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti te po potrebi započeti zamjensko liječenje.

Poznato je da dugotrajna izloženost liječenju ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće uzrokuje fetotoksičnost u ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lubanje) te neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3). Ako izloženost ACE-inhibitoru nastupi nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lubanje. Djecu čije su majke uzimale ACE inhibitore potrebno je pažljivo motriti zbog mogućnosti razvoja hipotenzije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Vezano uz amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina tijekom trudnoće u ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnica preporučuje se samo ako nema sigurnije alternativne terapije i kada osnovna bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Ne postoje dostupne informacije o primjeni lizinoprila tijekom dojenja.

Amlodipin se izlučuje u mlijeko dojilja. Prema procjenama, doza koju primi dojenče je unutar 3 – 7 % interkvartilnog raspona majčine doze, no nije veća od 15 %. Učinci amlodipina na dojenče nisu poznati. Ne preporučuje se primjena lijeka Skopryl Combo tijekom dojenja i prednost se daje alternativnom liječenju s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom tijekom dojenja, osobito tijekom dojenja novorođenčeta ili prematurusa.

Plodnost

Iz odgovarajuće kontroliranih kliničkih ispitivanja ne postoje dostupna iskustva o učinku lizinoprila i amlodipina na plodnost.

Vezano uz amlodipin

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno djelovanje amlodipina na plodnost nisu dovoljni. U jednom ispitivanju na štakorima, zabilježene su nuspojave povezane s plodnošću mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Vezano uz lizinopril

Tijekom upravljanja vozilima ili strojevima potrebno je uzeti u obzir da je moguća povremena pojava omaglice ili umora.

Vezano uz amlodipin

Amlodipin može slabo ili umjereno utjecati na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. U bolesnika koji pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, sposobnost reagiranja može biti narušena. Preporučuje se oprez, osobito na početku liječenja.

Na temelju navedenog, lijek Skopryl Combo može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima (osobito tijekom ranog stadija liječenja).

Tijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja (n = 195) učestalost nuspojava u bolesnika koji primaju obje djelatne tvari istodobno nije bila veća od bolesnika na monoterapiji. Nuspojave su bile u skladu s ranije prijavljenim nuspojavama uz amlodipin i/ili lizinopril. Nuspojave su obično bile blage, prolazne i rijetko su zahtijevale prekid liječenja. Najčešće nuspojave uz kombinaciju bile su glavobolja (8 %), kašalj (5 %) i omaglica (3 %).

Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), česte ( ≥ 1/100 i < 1/10), manje česte (≥ 1/1 000 i

< 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetke (< 1/10 000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su prikazane padajućim redom prema ozbiljnosti.

Sljedeće su nuspojave prijavljene tijekom monoterapije lizinoprilom i amlodipinom:

* Prijavljen je kompleks simptoma koji može uključivati jedno ili više od navedenog: mogu se javiti vrućica, vaskulitis, mialgija, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povećana brzina sedimentacije crvenih krvnih zrnaca (SE), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.

** Većinom u skladu s kolestazom

Podaci o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja pokazali su da se lizinopril općenito dobro podnosi u pedijatrijskoj populaciji s hipertenzijom i da lizinopril ima sličan sigurnosni profil kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Skopryl Combo tablete u ljudi.

Povezano uz predoziranje lizinoprilom

Dostupni podaci o predoziranju u ljudi su ograničeni. Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje predoziranja je intravenska infuzija fiziološke otopine. Ako nastupi hipotenzija, bolesnik se mora postaviti u položaj za šok. Ako je dostupna, može se razmotriti primjena infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih katekolamina. Ako je od unosa proteklo kratko vrijeme, poduzmite mjere za uklanjanje lizinoprila (npr. povraćanje, ispiranje želuca, primjena adsorbensa i natrijevog sulfata).

Lizinopril se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Za bradikardiju otpornu na liječenje indicirana je primjena srčanog elektrostimulatora (engl. pacemaker). Potrebno je često nadzirati vitalne znakove, elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.

Povezano s predoziranjem amlodipinom

Podaci o namjernim predoziranjima u ljudi su ograničeni.

Simptomi

Iz dostupnih podataka može se zaključiti da bi predoziranje moglo uzrokovati prekomjernu perifernu vazodilataciju te možda i refleksnu tahikardiju. Prijavljena je značajna i vjerojatno produljena sustavna hipotenzija sve do šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Klinički značajna hipotenzija uslijed predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivno kardiovaskularno potporno liječenje, uključujući učestale kontrole srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i nadzor nad volumenom tekućine u cirkulaciji i tekućine izlučene urinom.

Vazokonstriktori mogu pomoći u obnavljanju tonusa krvnih žila i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njihovu primjenu. Intravenska primjena kalcijeva glukonata može pomoći u poništavanju učinaka blokatora kalcijevih kanala.

U nekim slučajevima može biti korisno ispiranje želuca. Primjena aktivnog ugljena u zdravih dobrovoljaca do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina dokazano je smanjila brzinu apsorpcije amlodipina.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, dijaliza vjerojatno nije korisna.

Predoziranje lijekom Skopryl Combo može uzrokovati prekomjernu perifernu vazodilataciju sa značajnom hipotenzijom, cirkulatornim šokom, poremećajima elektrolita, zatajenjem bubrega, hiperventilacijom, tahikardijom, palpitacijama, bradikardijom omaglicom, anksioznosti i kašljem. Preporučuje se simptomatsko liječenje (postavljanje bolesnika u ležeći položaj, nadzor - te po potrebi potpora - srčane i respiratorne funkcije, krvnog tlaka, ravnoteže tekućina i elektrolita te koncentracija kreatinina). U slučaju ozbiljne hipotenzije potrebno je podići donje ekstremitete i ako intravenska primjena tekućina ne dovede do zadovoljavajućeg odgovora, može biti potrebno dodatno potporno liječenje uz primjenu perifernih vazopresora, osim ako to nije kontraindicirano. Ako je dostupna, može se razmotriti primjena infuzije angiotenzina II. Intravenska primjena kalcijeva glukonata može pomoći u poništavanju učinaka blokatora kalcijevih kanala.

Lizinopril se može ukloniti iz sustavne cirkulacije hemodijalizom. Potrebno je izbjegavati primjenu poliakrilonitrilnih membrana visokog protoka tijekom dijalize.