Pepaxti 20 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pepaxti 20 mg
Pepaxti je indiciran, u kombinaciji s deksametazonom, za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili najmanje tri prethodne linije liječenja, čija je bolest refraktorna na najmanje jedan inhibitor proteasoma, jedan imunomodulatorni lijek i jedno anti-CD38 monoklonsko protutijelo, te u kojih je dokazana progresija bolesti tijekom ili nakon posljednje terapije.
U bolesnika s prethodnom autolognom transplantacijom matičnih stanica vrijeme od transplantacije do
progresije trebalo bi biti najmanje 3 godine (vidjeti dio 4.4).
Liječenje lijekom Pepaxti moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju multiplog
mijeloma. Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Pepaxti je 40 mg prvog dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. Za bolesnike tjelesne težine 60 kg ili manje preporučena početna doza iznosi 30 mg prvog dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Preporučuje se nastavak liječenja do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).
Preporučena doza deksametazona iznosi 40 mg peroralno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. Za bolesnike u dobi od 75 godina i starije preporučena doza deksametazona iznosi 20 mg. Za dodatne informacije o primjeni deksametazona vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Prilagodba doze u slučaju nuspojava
Primjena lijeka Pepaxti mora se prekinuti ako je broj neutrofila manji od 1 × 109/l ili ako je broj trombocita manji od 50 × 109/l.
Preporučeno smanjenje doze i prilagodbe doze u slučaju nuspojava lijeka Pepaxti navedeni su u
Tablici 1. odnosno Tablici 2.
Tablica 1.: Preporučeno smanjenje doze u slučaju nuspojava lijeka Pepaxti
| Smanjenje doze | Doza* u bolesnika tjelesne težine veće od 60 kg | Doza* u bolesnika tjelesne težine 60 kg ili manje |
| 40 mg | 30 mg | |
| Prvo | 30 mg | 20 mg |
| Drugo | 20 mg | 15 mg |
| Treće | 15 mg | Trajno prekinuti primjenu lijeka Pepaxti ubolesnika koji ne podnose dozu od 15 mg |
| Naknadno | Trajno prekinuti primjenu lijekaPepaxti u bolesnika koji ne podnose dozu od 15 mg | - |
Primjenjuje se intravenski prvog dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Za prilagodbe doze vidjeti Tablicu 2.
Tablica 2.: Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava lijeka Pepaxti (stupnjevanje nuspojava na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (CTCAE)
v. 5.0)
| Nuspojava | Težina | Prilagodba doze |
| Hematološka nuspojava (vidjeti dio 4.4) | Broj trombocita manji od 50 × 109/l na predviđeni dan doziranja lijeka Pepaxti | |
| Apsolutni broj neutrofila manji od 1 × 109/l na predviđeni dan doziranja lijeka Pepaxti | ||
| Nehematološka nuspojava (vidjeti dio 4.8) | 2. stupanj | dok se nuspojave ne ublaže do barem1. stupnja ili početne vrijednosti.u dozi nižoj za jednu razinu. |
| 3. ili 4. stupanj | u dozi nižoj za jednu razinu. |
-
Prekinuti primjenu lijeka Pepaxti i nadzirati broj trombocita jednom tjedno dok broj trombocita ne bude 50 × 109/l ili veći.
-
Nastaviti s primjenom lijeka Pepaxti u dozi nižoj za jednu razinu.
-
Prekinuti primjenu lijeka Pepaxti i nadzirati broj neutrofila jednom tjedno dok broj neutrofila ne bude 1 × 109/l ili veći.
-
Nastaviti s primjenom lijeka Pepaxti u dozi nižoj za jednu razinu.
-
Razmotriti prekid primjene lijeka Pepaxti
-
Razmotriti nastavak primjene lijeka Pepaxti
-
Prekinuti primjenu lijeka Pepaxti dok se nuspojave ne ublaže do barem 1. stupnja ili početne vrijednosti.
-
Razmotriti nastavak primjene lijeka Pepaxti
Preporučena istodobna primjena lijekova
Treba razmotriti je li potrebno primijeniti profilaktičko istodobno liječenje antimikrobnim lijekovima
kako bi se smanjio rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8).
Antiemetike treba primjenjivati prije i tijekom terapije lijekom Pepaxti prema nahođenju liječnika i u skladu s lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4).
Posebne skupine
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagodba doze za starije bolesnike.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Pepaxti u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) većom od 45 ml/min/1,73 m2. Doza od 30 mg preporučuje se u bolesnika s eGFR-om od 30 do 45 ml/min/1,73 m2. Nema dovoljno podataka u bolesnika s eGFR-om ispod
30 ml/min/1,73 m2 kojima bi se potkrijepilo davanje preporuke o dozi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Pepaxti u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre kojima bi se potkrijepilo davanje preporuke o dozi.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Pepaxti u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Pepaxti je namijenjen za intravensku primjenu.
Pepaxti treba primjenjivati kao infuziju u trajanju od 30 minuta putem perifernog venskog puta ili centralnog venskog pristupa, kao što je periferno umetnuti centralni kateter (engl. peripherally inserted central catheter, PICC) ili tunelirani centralni venski kateter. Ako se primjenjuje perifernim putem, preporučuje se mijenjati odabranu venu za infuziju. U slučaju ekstravazacije, primjenu treba odmah prekinuti i upotrijebiti centralnu vensku liniju.
Zdravstveni radnik mora prije primjene rekonstituirati i razrijediti lijek Pepaxti. Infuzija razrijeđene otopine mora započeti u roku od 60 minuta od samog početka rekonstitucije ili je treba staviti u hladnjak u roku od 30 minuta od samog početka rekonstitucije.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Melfalanflufenamid može prouzročiti lokalno oštećenje tkiva. Ako dođe do ekstravazacije, ne smije se
primijeniti infuzijom izravno u perifernu venu (vidjeti dio 4.2). Trombocitopenija
Pepaxti može uzrokovati trombocitopeniju. Trombocitopenija (uključujući smanjenje broja trombocita) često je zabilježena u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Budući da trombocitopenija može povećati rizik od ozbiljnih krvarenja, bolesnicima treba savjetovati da se obrate liječniku ako se pojave znakovi ili simptomi krvarenja i modrica.
Broj trombocita treba pratiti na početku liječenja, tijekom liječenja i prema kliničkoj indikaciji. Bolesnike treba češće nadzirati tijekom prva dva mjeseca liječenja. Pepaxti se ne smije primjenjivati ako je broj trombocita manji od 50 × 109/l. Liječenje treba prekinuti sve dok broj trombocita ne bude 50 × 109/l ili veći (bez nedavnih transfuzija), a liječenje treba nastaviti u dozi nižoj za jednu razinu. Dozu i/ili raspored doza treba prilagoditi na temelju znakova i simptoma krvarenja (vidjeti dio 4.2). Liječenje trombocitopenije transfuzijama i/ili drugim terapijama potrebno je razmotriti prema kliničkoj indikaciji.
Neutropenija
Pepaxti može uzrokovati neutropeniju. Neutropenija (uključujući smanjenje broja neutrofila) često je zabilježena u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Budući da neutropenija može povećati rizik od infekcija, bolesnicima treba savjetovati da se obrate liječniku ako se pojave znakovi ili simptomi infekcije.
Broj neutrofila treba pratiti na početku liječenja, tijekom liječenja i prema kliničkoj indikaciji. Bolesnike treba češće nadzirati tijekom prva dva mjeseca liječenja. Pepaxti se ne smije primjenjivati
ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1 × 109/l. Liječenje treba prekinuti sve dok apsolutni broj neutrofila ne bude 1 × 109/l ili veći, a liječenje treba nastaviti u dozi nižoj za jednu razinu. Dozu i/ili raspored doza treba prilagoditi na temelju znakova i simptoma infekcije (vidjeti dio 4.2). Liječenje neutropeničnih bolesnika hematopoetskim faktorima rasta i/ili profilaktičkim antimikrobnim lijekovima potrebno je razmotriti prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.2).
Anemija
Anemija je često zabilježena u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Broj crvenih krvnih stanica treba pratiti na početku liječenja, tijekom liječenja i prema kliničkoj indikaciji. Bolesnike treba češće nadzirati tijekom prva dva mjeseca liječenja. Liječenje anemije transfuzijama i/ili eritropoetinom potrebno je razmotriti prema kliničkoj indikaciji.
Infekcije
Pepaxti može uzrokovati infekcije, uključujući infekcije ≥ 3. stupnja, kao što su upala pluća i infekcija gornjeg dišnog sustava (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi infekcije. Liječenje infekcija antimikrobnim lijekovima potrebno je razmotriti prema kliničkoj indikaciji.
Gastrointestinalni događaji
Mučnina i proljev vrlo su česti, a povraćanje je često tijekom liječenja lijekom Pepaxti (vidjeti
dio 4.8). Profilaksu antiemeticima treba razmotriti prije i tijekom infuzije melfalanflufenamida (vidjeti dio 4.2).
Tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji zabilježeni su u bolesnika koji su primali lijek Pepaxti u kombinaciji s deksametazonom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, potrebno je pomno nadzirati. Odluku o poduzimanju profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene osnovnih čimbenika rizika za pojedinog bolesnika, uključujući pojavu trombocitopenije. U visokorizičnih bolesnika može se razmotriti antitrombotska profilaksa.
Mutagenost
Melfalan, metabolit melfalanflufenamida, mutagen je u životinja, a u bolesnika koji se liječe melfalanom primijećene su kromosomske aberacije.
Kancerogenost
Akutna mijeloična leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi (MDS)
AML i MDS pojavili su se u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali lijek Pepaxti (vidjeti dio 4.8). Leukemogeni rizik mora se uzeti u obzir u odnosu na potencijalnu terapijsku korist pri razmatranju primjene melfalanflufenamida. Bolesnike treba pomno nadzirati prije i tijekom liječenja kako bi se uočila pojava AML-a i MDS-a.
Druga primarna maligna bolest (SPM)
Uporaba alkilirajućih sredstava povezana je s razvojem SPM-a (engl. second primary malignancy), a prijavljeni su i SPM-ovi nakon primjene lijeka Pepaxti, vidjeti dio 4.8. Primjena melfalana, koji je metabolit melfalanflufenamida, u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom, a u manjoj mjeri u kombinaciji s talidomidom i prednizonom, povezana je s povećanim rizikom od solidnih SPM-ova u starijih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Melfalanflufenamid nije indiciran u kombinaciji s lenalidomidom ili talidomidom. Bolesnike treba pomno nadzirati prije i tijekom liječenja kako bi se uočila pojava SPM-a.
Prethodna autologna transplantacija matičnih stanica
Pepaxti se ne preporučuje u bolesnika u kojih je došlo do progresije unutar 36 mjeseci nakon ASCT-a (autologous stem cell transplant, engl. ASCT) (vidjeti dio 4.1). To se temelji na rezultatima ispitivanja OP-103 (OCEAN), randomiziranog ispitivanja 3. faze u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom nakon 2 do 4 linije prethodnog liječenja i onih refraktornih na liječenje lenalidomidom i posljednju liniju liječenja. Post-hoc analize pokazale su da su bolesnici koji su primali melfalanflufenamid/deksametazon, u kojih je došlo do progresije u manje od 36 mjeseci nakon ASCT-a, imali kraće vrijeme preživljenja u odnosu na usporednu skupinu bolesnika koji su primali pomalidomid/deksametazon, uz medijan OS-a od 15,7 mjeseci (95 % CI: 11,9; 20,5, n=101) u odnosu na 28,7 mjeseci (95 % CI: 20,2; 34,1; n=101). Za bolesnike koji nisu imali prethodni ASCT ili u kojih je došlo do progresije više od 36 mjeseci nakon ASCT-a, medijan OS-a iznosio je 23,6 mjeseci (95 % CI: 18,9; 28,0, n=145) za one koji su primali melfalanflufenamid/deksametazon u odnosu na
19,8 mjeseci (95 % CI: 12,6; 26,5; n=148) za bolesnike u skupini koja je primala
pomalidomid/deksametazon.
Liječenje mijeloablativnim kondicioniranjem
Djelotvornost i sigurnost lijeka Pepaxti pri dozama potrebnima za mijeloablaciju nisu ispitane u ljudi. Pepaxti se ne smije primjenjivati za terapiju kondicioniranja prije transplantacije matičnih stanica.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega mogu imati izraženu supresiju koštane srži, te se bolesnike mora pažljivo nadzirati. Nema dovoljno podataka u bolesnika s eGFR-om ispod
30 ml/min/1,73 m2 koji bi potkrijepili preporuku o dozi (vidjeti dio 4.2).
Atenuirana živa cjepiva
Opisan je rizik od teške bolesti koja može dovesti do smrtnog ishoda s metabolitom melfalanom u bolesnika koji primaju atenuirana živa cjepiva. Rizik je povećan u bolesnika koji su već imunosuprimirani zbog osnovne bolesti. Moraju se upotrebljavati inaktivirana cjepiva ili cjepiva koja se temelje na mRNA ako takvo cjepivo postoji.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s melfalanlufenamidom. Na temelju dostupnih in vitro i kliničkih podataka postoji mali rizik od farmakokinetičkih ili farmakodinamičkih interakcija lijekova za melfalanflufenamid (vidjeti dio 5.2).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Kao i kod svih citotoksičnih terapija, muški i ženski bolesnici koji koriste melfalanflufenamid trebali bi upotrebljavati učinkovite i pouzdane metode kontracepcije do šest mjeseci nakon prestanka liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni melfalanflufenamida u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama s metabolitom melfalana, melfalanflufenamidom, pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog genotoksičnih svojstava i strukturne sličnosti melfalanflufenamida s poznatim teratogenim spojevima, moguće je da melfalanflufenamid može izazvati kongenitalne anomalije u potomaka liječenih bolesnika. Melfalanflufenamid ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje melfalanflufenamidom.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se melfalanflufenamid ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog svojih genotoksičnih svojstava, melfalanflufenamid kontraindiciran je tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Očekuje se da će melfalanflufenamid, kao i drugi lijekovi s alkilirajućim svojstvima, potisnuti funkciju jajnika u žena u predmenopauzi, što će dovesti do amenoreje u velikog broja bolesnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da melfalanflufenamid može imati štetne učinke na spermatogenezu (vidjeti dio 5.3). Stoga je moguće da melfalanflufenamid može uzrokovati privremene ili trajne štetne učinke na plodnost muškaraca. Preporučuje se krioprezervacija sjemena prije početka liječenja.
Pepaxti umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moguće je da bi određene nuspojave melfalanflufenamida, kao što su omaglica i mučnina, mogle utjecati na tu sposobnost.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lijeka Pepaxti u kombinaciji s deksametazonom ocijenjena je u 491 bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući 147 bolesnika s bolešću refraktornom na tri skupine lijekova, koji su primili najmanje tri prethodne linije liječenja. Najčešće nuspojave jesu trombocitopenija (83 %), neutropenija (72 %), anemija (66 %), mučnina (21 %), proljev (19 %) i vrućica (19 %). Najčešće ozbiljne nuspojave jesu upala pluća (11 %), trombocitopenija (5 %) i infekcija dišnog sustava (4 %).
Tablični popis nuspojava
U Tablici 3. sažete su nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali lijek Pepaxti. Podaci odražavaju izloženost lijeku Pepaxti u monoterapiji u 13 bolesnika ili u kombinaciji s deksametazonom u 478 bolesnika.
Nuspojave su opisane MedDRA pojmovima.
Učestalosti nuspojava su određene kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 3.: Nuspojave prijavljene u bolesnika s multiplim mijelomom koji su liječeni lijekom Pepaxti u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Ukupna učestalost | Učestalost 3./4. stupnja |
| Infekcije i infestacije | septički šok | manje često | manje često |
| sepsa1 | često | često | |
| upala pluća2 | vrlo često | često | |
| infekcija dišnog sustava3 | vrlo često | često | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | mijelodisplastični sindrom (MDS) | manje često | manje često |
| akutna mijeloičnaleukemija (AML) | manje često | manje često | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | febrilna neutropenija | često | često |
| trombocitopenija4 | vrlo često | vrlo često | |
| neutropenija5 | vrlo često | vrlo često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Ukupna učestalost | Učestalost 3./4. stupnja |
| anemija | vrlo često | vrlo često | |
| leukopenija | često | često | |
| limfopenija | često | često | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | često | manje često |
| hipokalijemija | često | često | |
| hiperuricemija | često | manje često | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | često | manje često |
| omaglica | često | manje često | |
| Krvožilni poremećaji | duboka venska tromboza | često | manje često |
| hematom | često | - | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | plućna embolija | manje često | manje često |
| dispneja | vrlo često | manje često | |
| dispneja pri naprezanju | često | - | |
| kašalj | vrlo često | manje često | |
| epistaksa | često | manje često | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često | često |
| mučnina | vrlo često | manje često | |
| povraćanje | često | manje često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrućica | vrlo često | često |
| umor | vrlo često | često | |
| astenija | vrlo često | često |
1 Sepsa uključuje sepsu, sepsu uzrokovanu bakterijom escherichia, bakterijsku sepsu i urosepsu
2 Upala pluća obuhvaća upalu pluća, upalu pluća uzrokovanu gljivicom Pneumocistis jirovecii, upalu pluća u sklopu bolesti COVID-19, upalu pluća uzrokovanu virusom gripe i virusnu upalu pluća
3 Infekcija dišnog sustava uključuje infekciju dišnog sustava, virusnu infekciju dišnog sustava, infekciju gornjeg dišnog sustava, virusnu infekciju gornjeg dišnog sustava, bronhitis, virusni bronhitis i infekciju donjeg dišnog sustava
4 Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita
5 Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila
Opis odabranih nuspojava
Trombocitopenija
Trombocitopenija je zabilježena u 83 % bolesnika, a trombocitopenija 3./4. stupnja zabilježena je u 74 % bolesnika liječenih lijekom Pepaxti. Trombocitopeniju 3./4. stupnja razvilo je 33 % bolesnika tijekom prvog ciklusa liječenja. Medijan vremena do nastupa trombocitopenije 3. ili 4. stupnja iznosio
je 43 dana od prve doze. Trombocitopenija 3./4. stupnja rezultirala je odgodom doze u 41 % slučajeva, smanjenjem doze u 23 % slučajeva i prekidom primjene lijeka Pepaxti u 12 % slučajeva.
Krvarenje
Krvarenje bilo kojeg stupnja zabilježeno je u 21 % bolesnika. Krvarenje 3. stupnja zabilježeno je u
2 %, a krvarenje 4. stupnja zabilježeno je u < 1 % bolesnika. Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa, koja je zahvatila 6 % bolesnika, i nespecificirani hematom, koji je zahvatio 2 % bolesnika. U 14 % bolesnika zabilježena su krvarenja koja su počela u ciklusu istodobno s trombocitopenijom
-
/4. stupnja.
Neutropenija
Neutropenija je zabilježena u 72 % bolesnika, a neutropenija 3./4. stupnja zabilježena je u 66 % bolesnika liječenih lijekom Pepaxti. Neutropeniju 3./4. stupnja razvilo je 38 % bolesnika tijekom prvog ciklusa liječenja. Medijan vremena do nastupa neutropenije 3. ili 4. stupnja iznosio je 22 dana od prve doze.
Neutropenija 3./4. stupnja rezultirala je odgodom doze u 26 % slučajeva, smanjenjem doze u 9 %
slučajeva i prekidom primjene lijeka Pepaxti u 4 % slučajeva.
U 21 % bolesnika pojavile su se infekcije u ciklusu istodobno s neutropenijom 3./4. stupnja. Klinički značajne infekcije (3. ili višeg stupnja) zabilježene su u 8 % bolesnika istodobno s neutropenijom 3. i
-
stupnja. Febrilna neutropenija zabilježena je u 4 % bolesnika.
Infekcije
Svi bolesnici u ciljnoj populaciji imaju rizik od razvoja infekcija zbog stanja imunodeficijencije. Mijelosupresija i imunosupresivni učinci prouzročeni melfalanflufenamidom mogu olakšati razvoj infekcija koje u najtežim manifestacijama mogu imati smrtni ishod. Može biti korisno donijeti profilaktičke mjere kao što je primjena antimikrobnih lijekova (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika koji su primali lijek Pepaxti 52 % bolesnika iskusilo je neku vrstu infekcije. Najčešće vrste infekcija jesu upala pluća i druge infekcije dišnog sustava.
Anemija
Anemija je zabilježena u 66 % bolesnika, anemija 3. stupnja zabilježena je u 41 % bolesnika, a
anemija 4. stupnja u 1 % bolesnika liječenih lijekom Pepaxti.
Druga primarna maligna bolest
Alkilirajući lijekovi povezani su s razvojem MDS-a, AML-a i drugih primarnih malignih bolesti. Razvoj MDS-a i AML-a u bolesnika koji su primali lijek Pepaxti u kliničkim ispitivanjima bio je manje čest. Zabilježen je i mali broj ostalih drugih primarnih malignih bolesti, od kojih su najčešće karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja, vrlo je vjerojatno da će doći do gastrointestinalnih događaja kao što su mučnina i povraćanje te hematoloških događaja uzrokovanih supresijom koštane srži. Bolesnike je potrebno nadzirati kako bi se uočili bilo kakvi znakovi ili simptomi nuspojava, uključujući kompletnu krvnu sliku svaki tjedan tijekom najmanje četiri tjedna, a po potrebi je potrebno uvesti odgovarajuće potporno liječenje, kao što su transfuzija krvi, antimikrobni lijekovi i/ili hematopoetski faktori rasta. Ne postoji poseban antidot za melfalanflufenamid.
Farmakološka svojstva - Pepaxti 20 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, analozi dušikovog plikavca, ATK oznaka: L01AA10
Mehanizam djelovanja
Melfalanflufenamid je peptid konjugiran s alkilirajućim lijekom. Lijek se sastoji od dipeptida i alkilirajućeg dijela koji čini skupina analoga dušikovog plikavca. Lipofilni intaktni konjugat peptida brzo se distribuira pasivnim transportom u stanice u kojima se veže na i katalizira esterazama i peptidazama u metabolit melfalan. Slično drugim lijekovima s dušikovim plikavcem, unakrsno vezivanje DNA-a uključeno je u antitumorsku aktivnost melfalanflufenamida. U staničnim testovima, melfalanflufenamid inhibirao je proliferaciju i inducirao apoptozu hematopoetskih stanica tumora.
Zadržana citotoksična aktivnost dokazana je u stanicama multiplog mijeloma kod kojih nije postojala
ili je narušena funkcionalnost p53. Melfalanflufenamid pokazao je sinergijsku citotoksičnost s deksametazonom u staničnim linijama multiplog mijeloma neovisno o tome jesu li rezistentne na melfalan.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
Pri odobrenoj dozi melfalanflufenamid ne utječe na parametre EKG-a, PR interval, QRS interval ili
QTc interval, ni u kakvoj klinički relevantnoj mjeri.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost melfalanflufenamida u kombinaciji s deksametazonom ocijenjene su u okviru multicentričnog ispitivanja HORIZON s jednom skupinom koja je obuhvaćala 157 bolesnika s relapsno-refraktornim multiplim mijelomom (RRMM). Ukupno je 157 bolesnika primilo melfalanflufenamid u dozi od 40 mg prvog dana, a deksametazon u dozi od 40 mg (20 mg za bolesnike u dobi ≥ 75 godina) 1., 8., 15. i 22. dana svakog ciklusa od 28 dana. Bolesnici su liječeni do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U 110 bolesnika multipli mijelom bio je refraktoran na najmanje jedan inhibitor proteasoma, najmanje jedan imunomodulatorni lijek i
anti-CD38 monoklonsko protutijelo, tj. bolesnici su bili refraktorni na tri skupine lijekova (engl. triple- class refractory, TCR) i primili su najmanje tri prethodne linije liječenja. Primarno refraktorni bolesnici isključeni su iz ispitivanja.
Medijan trajanja liječenja melfalanflufenamidom u TCR populaciji bolesnika (n=110) iznosio je
3,0 mjeseci (raspon od 1,0 do 28,0 mjeseci).
Od 110 TCR bolesnika s ≥3 linija liječenja, obuhvaćenih ispitivanjem HORIZON, 52 bolesnika nije imalo ASCT ili je u njih došlo do progresije više od 36 mjeseci nakon ASCT-a, a u 58 bolesnika došlo je do progresije unutar 36 mjeseci od ASCT-a. Karakteristike bolesti i rezultati djelotvornosti u TCR bolesnika koji su primili najmanje tri prethodne linije liječenja i koji nisu imali ASCT ili u kojih je došlo do progresije više od 36 mjeseci nakon ASCT-a prikazani su u Tablici 4. i Tablici 5.
Glavno mjera ishoda djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora (ORR) koju su ispitivači procijenili u skladu s kriterijima IMWG-a.
Tablica 4.: Karakteristike bolesti u bolesnika refraktornih na tri skupine lijekova koji su primili najmanje tri prethodne linije liječenja i koji nisu imali ASCT ili u kojih je došlo do progresije više od 36 mjeseci nakon ASCT-a u ispitivanju HORIZON
| Parametar | Ispitivanje HORIZON(n=52) |
| Medijan godina od dijagnoze do početka liječenja (raspon) | 7,4 (0,7 – 24,6) |
| Režimi prethodnog liječenja, medijan (raspon) | 5 (3 – 10) |
| Dob, medijan (raspon)Bolesnici u dobi od < 65 godina, n (%) Bolesnici u dobi od 65 – 74 godine, n (%)Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, n (%) | 70 (42 – 86)18 (35 %)18 (35 %)16 (31 %) |
| Dokumentirano refraktorno stanje, n (%)Lenalidomid Pomalidomid Bortezomib CarfilzomibDaratumumab | 47 (90 %)49 (94 %)37 (71 %)26 (50 %)49 (94 %) |
| Refraktorni na alkilatorIzloženi melfalanuRefraktorni na melfalan | 32 (62 %)30 (58 %)11 (21 %) |
| Prethodna transplantacija matičnih stanica, n (%) | 19 (37 %) |
| ECOG na početku liječenja, n (%)0/1 | 9 (17 %)/34 (65 %) |
| Parametar | Ispitivanje HORIZON (n=52) |
| 2/3 | 8 (15 %)/1 (2 %) |
| Stupanj na početku liječenja prema Međunarodnom sustavu stupnjevanja, n (%)I II IIINedostaje/nije poznato | 15 (29 %)15 (29 %)19 (37 %)3 (6 %) |
| Visokorizična citogenetikaa, n (%) | 21 (40 %) |
| Ekstramedularna bolest (EMD), n (%) | 22 (42 %) |
a del(17p), t(4;14), t(14;16), dobitak (1q) i t(14;20)
Tablica 5.: Rezultati djelotvornosti u bolesnika refraktornih na tri skupine lijekova koji su primili najmanje tri prethodne linije liječenja i koji nisu imali ASCT ili u kojih je došlo do progresije više od 36 mjeseci nakon ASCT-a u ispitivanju HORIZON
| Ispitivanje HORIZON, n=52 | |
| Odgovor | Procijenio ispitivač |
| Ukupna stopa odgovora (ORR)a, 95 % CI (%) | 28,8 % (17,1 %, 43,1 %) |
| Strogi potpuni odgovor (sCR) | 0 |
| Potpuni odgovor (CR) | 0 |
| Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) | 5 (9,6 %) |
| Djelomičan odgovor (PR) | 10 (19,2 %) |
| Trajanje odgovora (DOR) | |
| Medijan, 95 % CI (u mjesecima) | 7,6 (3,0-12,3) |
| Vrijeme potrebno za odgovor, medijanraspona (u mjesecima) | 2,3 (1,0-10,5) |
a Uključuje sCR + CR + VGPR + PR.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pepaxti u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon primjene lijeka Pepaxti u dozi od 40 mg, tijekom 30-minutne infuzije postignute su vršne koncentracije melfalanflufenamida u plazmi u prosjeku od 159 ng/ml (CV % 39). Vršne koncentracije aktivnog metabolita melfalana u plazmi postignute su 4 do 15 minuta nakon završetka infuzije lijeka Pepaxti u dozi od 40 mg. Nakon primjene lijeka Pepaxti u dozi od 40 mg srednja vrijednost (CV%) Cmax iznosila je 432 ng/ml (30 %), a AUC0-INF iznosio je 873 ng/ml·hr (28 %) za metabolit melfalan nakon jedne doze. Srednja vrijednost (CV%) Cmax iznosila je 419 ng/ml (33 %), a AUC0-INF bio je
815 ng/ml·hr (29 %) za metabolit melfalan u stanju dinamičke ravnoteže. Usporedba farmakokinetičkih parametara metabolita melfalana pokazala je da je 90 %-tni CI omjera prilagođenih geometrijskih sredina kod periferne i centralne intravenske infuzije bio između 0,8 i 1,25 za Cmax, AUC(0-t) i AUC(0-∞), što dokazuje bioekvivalenciju periferne i centralne venske infuzije melfalanflufenamida.
Vrijednosti AUC za melfalanflufenamid i metabolit melfalan povećavaju se približno proporcionalno povećanju doze za raspon doza od 25 do 130 mg.
Distribucija
In vivo, nestanak melfalanflufenamida iz plazme brz je i pripisuje se distribuciji u periferna tkiva.
Srednja vrijednost (CV%) volumena distribucije bila je 35 l (71 %) za melfalanflufenamid, a srednja vrijednost prividnog volumena distribucije iznosi 76 l (32 %) za metabolit melfalan nakon jedne doze melfalanaflufenamida.
Biotransformacija
Melfalanflufenamid metabolizira se u tkivima u metabolit desetil-melfalanflufenamid i u metabolit melfalan. U plazmi ne dolazi do značajnog metabolizma melfalanflufenamida u metabolit melfalan. Melfalan se metabolizira prvenstveno spontanom hidrolizom u monohidroksi-melfalan i dihidroksi- melfalan.
Eliminacija
Nakon završetka infuzije lijeka Pepaxti u dozi od 40 mg srednja vrijednost (CV%) poluvijeka eliminacije melfalanflufenamida iznosi 2,1 minutu (34 %). Srednja vrijednost (CV%) poluvijeka eliminacije metabolita melfalana je 70 minuta (21 %). Srednja vrijednost (CV%) klirensa melfalanflufenamida je 692 l/hr (49 %) odnosno metabolita melfalana 23 l/hr (23 %) pri preporučenoj dozi lijeka Pepaxti od 40 mg.
Procijenjeno je da je izlučivanje neizmijenjenog melfalanflufenamida putem bubrega i jetre zanemarivo jer ukupni klirens melfalanflufenamida iz plazme uvelike premašuje stopu glomerularne filtracije u bubrezima (GFR) i protok krvi u jetri.
Posebne populacije
Stariji bolesnici (> 65 godina)
Na temelju populacijske analize farmakokinetike, nisu primijećene razlike u farmakokinetici
metabolita melfalana na temelju dobi ili spola.
Oštećenje funkcije bubrega
Melfalan, metabolit melfalanflufenamida djelomično se izlučuje putem bubrega. U bolesnika liječenih melfalanflufenamidom u ispitivanju OP-103, 72 bolesnika imalo je normalnu funkciju bubrega, 112 bolesnika imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 43 bolesnika imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega.
Na temelju populacijske analize farmakokinetike, AUC melfalana bio je u prosjeku 6 % viši u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 18 % viši u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega s eGFR-om od 45-60 ml/min/1,73 m2 te 32 % viši u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega s eGFR-om od 30-45 ml/min/1,73 m2 u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom bubrega. Veći učinak lijeka Pepaxti na razine trombocita opažen je u bolesnika s nižim razinama eGFR-a. Doza lijeka Pepaxti od 30 mg preporučuje se u bolesnika s eGFR-om od 30 do 45 ml/min/1,73 m2. Nema dovoljno podataka u bolesnika s eGFR-om ispod 30 ml/min/1,73 m2 kojima bi se potkrijepila preporuka o dozi.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu primijećene razlike u farmakokinetici metabolita melfalana u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin između 1 i 1,5 × GGN i bilo koja razina AST-a). Učinak umjerenog do teškog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 × GGN i bilo koja razina AST-a) na farmakokinetiku nije poznat.
Tjelesna težina
Veća izloženost metabolitu melfalanu primijećena je u bolesnika s manjom tjelesnom težinom. Pri tjelesnoj težini od 60 kg Cmax u prosjeku je bio 36 % viši, a AUC u prosjeku 31 % viši u usporedbi s tjelesnom težinom od 95 kg. Veća incidencija trombocitopenije i neutropenije zabilježena je u bolesnika s manjom tjelesnom težinom. U bolesnika tjelesne težine od 60 kg ili manje preporučena doza lijeka Pepaxti je 30 mg.
Farmaceutski podaci - Pepaxti 20 mg
Neotvorena bočica
4 godine
Razrijeđena otopina
S mikrobiološkog stajališta lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, razrijeđena otopina se do primjene može čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) do najviše 6 sati. Ne zamrzavati. Ako je bila u hladnjaku, ostavite razrijeđenu otopinu da postigne sobnu temperaturu (20°C – 25°C) najviše 30 minuta prije primjene.
Razrijeđena otopina za infuziju može se čuvati na sobnoj temperaturi do 1,5 sati (uključujući vrijeme
infuzije).
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od stakla tipa 1, od 50 ml, zatvorena čepom od klorobutilne gume i aluminijskim zatvaračem, s plastičnim odstranjivim poklopcem, koja sadrži 20 mg praška. Pakiranje od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Lijek Pepaxti treba pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine.
Dodatna otapala potrebna za pripremu
5 %-tna otopina glukoze za injekciju/infuziju (sobna temperatura).
Vrećica s 250 ml hladne (2°C – 8°C) otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) (čuvati u hladnjaku najmanje 4 sata).
Tablica 6. Volumeni razrjeđivanja po dozi lijeka Pepaxti
| Opis volumena | Doza lijeka Pepaxti | |||
| 40 mg(2 bočice) | 30 mg(1,5 bočica) | 20 mg(1 bočica) | 15 mg(0,75 bočice) | |
| Volumen rekonstituirane otopine lijeka Pepaxti potreban za konačni lijek | 80 ml | 60 ml | 40 ml | 30 ml |
| Konačni ukupni volumen infuzijske vrećice nakon razrjeđivanja | 250 ml | 230 ml | 210 ml | 200 ml |
| Koncentracija lijeka Pepaxti nakonrazrjeđivanja | 0,16 mg/ml | 0,13 mg/ml | 0,10 mg/ml | 0,08 mg/ml |
Koraci pripreme
Prije početka pripreme pročitajte cjelovite upute.
Koraci od 3. do 5. moraju se provesti u roku od 30 minuta.
| Koraci rekonstitucije i razrjeđivanja |
| 1. korakOdredite broj bočica potrebnih za dozu prema Tablici 6. „Volumeni razrjeđivanja po dozi lijeka Pepaxti”. Bočicu(e) lijeka držite na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta. |
| 2. korakSnažno protresite bočicu(e) ručno ili u tresilici kako biste liofilizirani kolačić razmrvili u prašak. |
| Koraci od 3. do 5. moraju se provesti u roku od 30 minuta. |
| 3. korakZa dozu lijeka Pepaxti Za dozu lijeka Pepaxti Za dozu lijeka Pepaxti Za dozu lijekaod 40 mg od 30 mg od 20 mg Pepaxti od 15 mg U aseptičkim uvjetima U aseptičkim uvjetima U aseptičkim uvjetima U aseptičkim rekonstituirajte svaku rekonstituirajte svaku rekonstituirajte 1 uvjetimaod dvije bočice s od dvije bočice s bočicu s 40 ml 5 %- rekonstituirajte 1 40 ml 5 %-tne otopine 40 ml 5 %-tne otopine tne otopine glukoze za bočicu s 40 ml 5 %- glukoze za infuziju glukoze za infuziju infuziju kako bi se tne otopine glukozekako bi se dobila kako bi se dobila dobila konačna za infuziju kako bi se konačna koncentracija konačna koncentracija koncentracija od dobila konačnaod 0,5 mg/ml. od 0,5 mg/ml. 0,5 mg/ml. koncentracija od0,5 mg/ml.Osigurajte da 5 %-tna otopina glukoze za infuziju bude na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C). Snažno protresite bočicu(e) dok otopina ne postane bistra.Ostavite bočicu(e) da stoji kako bi se mjehurići zraka mogli raspršiti i kako biste se uvjerili da je otopina bistra. |
| Za dozu lijeka Pepaxtiod 40 mg | Za dozu lijeka Pepaxtiod 30 mg | Za dozu lijekaPepaxti od 20 mg | Za dozu lijekaPepaxti od 15 mg |
| Izvucite 80 ml rekonstituirane otopine iz bočica lijeka Pepaxti i prenesite u intravensku (i.v.) otopinu za injekciju koja sadrži natrijev klorid od 9 mg/ml (0,9 %) kako biste dobili konačnu koncentraciju od0,16 mg/ml. | Izvucite 60 ml rekonstituirane otopine iz bočica lijeka Pepaxti i prenesite u intravensku (i.v.) otopinu za injekciju koja sadrži natrijev klorid od 9 mg/ml(0,9 %) kako biste dobili konačnu koncentraciju od 0,13 mg/ml. | Izvucite 40 ml rekonstituirane otopine iz bočice lijeka Pepaxti i prenesite u intravensku (i.v.) otopinu za injekciju koja sadrži natrijev klorid od 9 mg/ml (0,9 %) kako biste dobili konačnu koncentraciju od0,10 mg/ml. | Izvucite 30 ml rekonstituirane otopine iz bočice lijeka Pepaxti i prenesite u intravensku (i.v.) otopinu za injekciju koja sadrži natrijev klorid od 9 mg/ml (0,9 %) kako biste dobili konačnu koncentraciju od0,08 mg/ml. |
5. korak
Bacite neiskorišteni dio koji preostane u bočici (bočicama).
Pažljivo preokrenite vrećicu kako biste promiješali otopinu. Nemojte tresti. Provjerite je li otopina bistra i bezbojna do blijedožuta. Otopinu nemojte upotrijebiti ako uočite da je promijenila boju ili da sadrži čestice.
4. korak
Izvucite 80 ml iz ohlađene (2°C – 8°C) vrećice s 250 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %). Bacite izvučenih 80 ml.
Rokovi čuvanja
Pepaxti se razgrađuje u otopini, osobito na sobnoj temperaturi, a rokovi čuvanja za razrijeđenu otopinu ne smiju se prekoračiti.
| Za neposrednu primjenu |
| Infuzija razrijeđene otopine mora započeti u roku od 60 minuta od početka rekonstitucije (3.korak). |
| Za odgođenu primjenu |
| Ako se ne upotrijebi odmah, razrijeđenu otopinu treba staviti u hladnjak (2°C – 8°C) u roku od 30 minuta nakon početne rekonstitucije (3. korak) i čuvati do 6 sati. |
Primjena
Prije primjene potrebno je vizualno provjeriti parenteralne lijekove kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nije došlo do promjene boje. Nemojte primjenjivati ako uočite neprozirne čestice, promjenu boje ili strane čestice.
| Koraci primjene |
| 6. korakPrimijenite lijek Pepaxti kao intravensku infuziju u trajanju od 30 minuta putem perifernog venskog puta ili centralnog venskog pristupa, primjerice PICC-a ili tuneliranog centralnog venskog katetera.Ako je infuzijska vrećica bila čuvana u hladnjaku, pričekajte da postigne sobnu temperaturu(20°C – 25°C). Infuziju započnite u roku od 30 minuta nakon što ste razrijeđenu otopinu izvadili iz hladnjaka. |
| 7. korakNakon infuzije lijeka Pepaxti isperite kateter otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml |
| (0,9 %). |
Zbrinjavanje
Pepaxti je citotoksičan lijek samo za jednokratnu uporabu. Zdravstveni radnici ili medicinsko osoblje moraju slijediti postupak za sigurno rukovanje analozima dušikova plikavca i njihovo zbrinjavanje te moraju poštovati trenutačne preporuke za citotoksične lijekove. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.