Ojemda 25 mg/ml prašak za oralnu suspenziju

Lijek Ojemda je indiciran kao monoterapija u liječenju bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih s pedijatrijskim gliomom niskog stupnja (engl. low-grade glioma, LGG) koji sadrži fuziju ili preuređenje gena BRAF ili mutaciju V600 gena BRAF, u kojih je bolest napredovala nakon jedne sistemske terapije ili više njih (za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2).

Liječenje tovorafenibom treba započeti i nadzirati kvalificirani liječnik s iskustvom u primjeni lijekova

protiv raka.

Odabir bolesnika

Prije uzimanja tovorafeniba bolesnici moraju imati potvrdu o fuziji ili preuređenju gena BRAF ili mutaciji V600 gena BRAF, procijenjenoe in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim proizvodom s oznakom CE i odgovarajućom namjenom. Ako IVD s oznakom CE nije dostupan, potvrdu fuzije ili preuređenja gena BRAF ili mutacije V600 gena BRAF treba procijeniti zamjenskim validiranim testom.

Doziranje

Preporučena doza tovorafeniba na temelju površine tijela (engl. body surface area, BSA) iznosi 380 mg/m² jednom tjedno. Maksimalna preporučena doza iznosi 600 mg jednom tjedno (vidjeti tablicu 1).

Ojemda se može primjenjivati kao oralna suspenzija (vidjeti tablicu 1) ili kao tableta s trenutnim oslobađanjem (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tovorafenib 100 mg filmom obložene tablete). Preporučena doza za bolesnike s površinom tijela manjom od 0,3 m² nije ustanovljena.

*Maksimalna doza po bočici je 300 mg (12 ml).

Trajanje liječenja

Liječenje tovorafenibom treba nastaviti jednom tjedno do progresije bolesti, gubitka kliničke koristi ili neprihvatljive toksičnosti.

Propuštene ili odgođene doze

Ako se propusti doza za 3 dana ili manje, propuštenu dozu treba uzeti što je prije moguće, a sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.

Ako se propusti doza za više od 3 dana, propuštenu dozu treba preskočiti, a sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.

Između doza treba proći najmanje 4 dana.

Povraćanje

Ako dođe do povraćanja odmah nakon uzimanja doze, dozu treba ponoviti.

Prilagodbe doze

Rješavanje nuspojava može zahtijevati smanjenje doze, privremeni prekid liječenja ili trajni prekid

liječenja.

Preporučena smanjenja doze zbog nuspojava za tovorafenib oralnu suspenziju navedena su u tablici 2.

Preporučene prilagodbe doze zbog nuspojava za tovorafenib navedene su u tablici 3.

• Nepodnošljivo, 2. stupanj

• 3. stupanj

• Ako se stanje poboljša do 0.-1. stupnja, nastaviti sa smanjenom dozom.

• Ako se stanje ne poboljša, razmotriti trajni prekid liječenja.

• Prva pojava 4. stupnja bilo koje vrste

• Ako se stanje poboljša do 0.-1. stupnja, nastaviti sa smanjenom dozom.

• Ako se stanje ne poboljša, razmotriti trajni prekid liječenja.

• Ponavljajući 4. stupanj

• Nepodnošljivo, 2. stupanj

• 3. ili 4. stupanj

• Ako se stanje poboljša do 0.-1. stupnja, nastaviti sa smanjenom dozom.

• Ako se stanje ne poboljša, razmotriti trajni prekid liječenja.

• AST ili ALT 3. stupnja

• Bilirubin 3. stupnja

• Ako se laboratorijska abnormalnost riješi u

• Ako se laboratorijska abnormalnost ne riješi u roku od 8 dana, nastaviti s manjom dozom.

• Prva pojava 4. stupnja bilo koje vrste

• Ako se stanje poboljša do 0.-1. stupnja, nastaviti sa smanjenom dozom.

• Ako se stanje ne poboljša, razmotriti trajni prekid liječenja.

• Ponavljajući 4. stupanj

• Nepodnošljivo, 2. stupanj

• 3. stupanj

• Ako se stanje poboljša do 0.-1. stupnja, nastaviti sa smanjenom dozom.

• Ako se stanje ne poboljša, razmotriti trajni prekid liječenja.

• 4. stupanj

• Ako se stanje poboljša do 0.-1. stupnja, nastaviti sa smanjenom dozom.

• Ako se stanje ne poboljša, razmotriti trajni prekid liječenja.

^a Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzija 5.0.

b Za preporučena smanjenja doze vidjeti tablicu 2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blago abnormalnim testovima jetrene funkcije (definirano kao bilirubin ≤ gornja granica normale [GGN] i aspartat aminotransferaza [AST] > GGN ili bilirubin > 1x do 1,5x GGN i bilo koji AST). Tovorafenib nije ispitan u bolesnika s umjereno abnormalnim testovima jetrene funkcije (definirano kao bilirubin > 1,5x do 3x GGN i bilo koji AST) ili teško abnormalnim testovima jetrene funkcije (definirano kao bilirubin > 3x GGN i bilo koji AST) (vidjeti dio 5.2).

Bolesnike s umjereno ili teško abnormalnim testovima jetrene funkcije potrebno je pažljivo nadzirati

tijekom liječenja tovorafenibom.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²

izračunat Schwartzovom jednadžbom ili MDRD jednadžbom) oštećenjem funkcije bubrega. Tovorafenib nije ispitan u bolesnika s teškim (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo s primjenom tovorafeniba u pedijatrijskoj populaciji je ograničeno, osobito u dobnoj skupini od 6 mjeseci do 2 godine. Sigurnost i djelotvornost tovorafeniba u djece mlađe od 6 mjeseci nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Ojemda namijenjen je za peroralnu primjenu.

Ako bolesnik ne može gutati i ima nazogastričnu sondu in situ, prašak za oralnu suspenziju može se

primijeniti putem sonde (vidjeti dio 6.6).

Lijek Ojemda može se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2) i treba ga uzimati prema redovitom rasporedu jednom tjedno.

Lijek Ojemda treba primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika pod nadzorom odraslih.

Ojemda prašak za oralnu suspenziju mora se rekonstituirati prije primjene (vidjeti dio 6.6). Prije prve primjene oralne suspenzije njegovatelje (po potrebi i bolesnike) treba uputiti u pravilnu pripremu, dozu i primjenu lijeka Ojemda.

Detaljne upute o pripremi i primjeni praška za oralnu suspenziju nalaze se u dijelu 6.6 i na kraju upute o lijeku.

Prašak za oralnu suspenziju i filmom obložene tablete mogu se primjenjivati naizmjenično (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tovorafenib 100 mg filmom obložene tablete). Za bolesnike koji ne mogu gutati ili s površinom tijela manjom od 0,9 m² treba osigurati oralnu suspenziju.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Intratumorsko krvarenje

Intratumorsko krvarenje (uključujući pojmove tumorsko krvarenje i intrakranijalno tumorsko krvarenje) zabilježeni su vrlo često u bolesnika liječenih tovorafenibom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike i njegovatelje treba savjetovati o riziku od intratumorskog krvarenja tijekom liječenja tovorafenibom. Rizik od tumorskog krvarenja može biti povećan uz istodobnu primjenu antikoagulansa i antitrombocitne terapije. Potrebno je rutinski pratiti znakove i simptome krvarenja te provesti procjenu

prema kliničkoj indikaciji. Pojavu događaja krvarenja treba zbrinuti privremenim prekidom doziranja ili trajnim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Ostali događaji krvarenja

U bolesnika koji su uzimali tovorafenib događaji krvarenja prijavljeni su vrlo često. Ako dođe do krvarenja, bolesnike treba liječiti prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.8). Bolesnike i njegovatelje treba savjetovati o riziku od krvarenja tijekom liječenja tovorafenibom. Rizik od krvarenja može biti povećan uz istodobnu primjenu antikoagulansa i antitrombocitne terapije. Potrebno je rutinski pratiti znakove i simptome krvarenja te provesti procjenu prema kliničkoj indikaciji. Pojavu događaja krvarenja treba zbrinuti privremenim prekidom doziranja, smanjenjem doziranja ili trajnim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Učinci na rast

U bolesnika liječenih tovorafenibom vrlo su često prijavljena smanjenja brzine rasta (vidjeti dio 4.8). Bolesnike i njegovatelje treba savjetovati o riziku od učinka na rast tijekom liječenja tovorafenibom. Praćenje rasta i razvoja treba provesti prije početka, rutinski tijekom i nakon prekida liječenja tovorafenibom.

Događaji povezani s jetrom

Događaji povezani s jetrom, posebice povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina, prijavljeni su vrlo često u bolesnika liječenih tovorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Praćenje testova funkcije jetre, uključujući razine AST-a, ALT-a, bilirubina treba obaviti prije početka liječenja, 1 mjesec nakon početka liječenja i rutinski tijekom liječenja tovorafenibom. Potrebno je prekinuti primjenu pa nastaviti s istom ili smanjenom dozom nakon poboljšanja ili trajno prekinuti primjenu tovorafeniba na temelju ozbiljnosti (vidjeti dio 4.2).

Kožna toksičnost, uključujući fotoosjetljivost

U bolesnika liječenih tovorafenibom vrlo su često prijavljeni osip, uključujući događaje fotoosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti zbog novih ili pogoršanja postojećih kožnih reakcija. Konzultacije s dermatolozima i uvođenje potporne skrbi treba razmotriti prema kliničkoj indikaciji. Bolesnike i njegovatelje potrebno je savjetovati o riziku od osipa i fotoosjetljivosti tijekom liječenja tovorafenibom. Tijekom liječenja tovorafenibom preporučuje se primjena mjera opreza protiv izlaganja ultraljubičastom zračenju, kao što su uporaba kreme za sunčanje (SPF ≥ 50), sunčanih naočala i/ili zaštitne odjeće. Liječenje treba prekinuti, nastaviti smanjenom dozom ili trajno prekinuti na temelju ozbiljnosti nuspojave (vidjeti dio 4.2 i dio 4.8).

Žene reproduktivne dobi/ kontracepcija u žena i muškaraca

Prije početka liječenja žena reproduktivne dobi potrebno je dati odgovarajuće savjete o učinkovitim metodama kontracepcije. Žene reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu nehormonsku kontracepciju, kao što je mehanička metoda, tijekom terapije i tijekom 28 dana nakon posljednje doze tovorafeniba (vidjeti dio 4.5 i dio 4.6). Bolesnici s partnericama reproduktivne dobi moraju upotrebljavati kondome i učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja tovorafenibom i tijekom 2 tjedna nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6).

Tumori povezani s neurofibromatozom tipa 1 (NF1)

Na temelju nekliničkih podataka iz modela NF1 bez promjena gena BRAF, tovorafenib može potaknuti rast tumora u bolesnika s tumorima povezanima s NF1 (vidjeti dio 5.3). Potrebno je potvrditi dokaze o promjeni gena BRAF prije početka liječenja tovorafenibom.

Udio natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na tovorafenib

Tovorafenib je supstrat metabolizirajućeg enzima CYP2C8.

Snažni ili umjereni inhibitori CYP2C8

Predviđa se da će snažni ili umjereni inhibitori CYP2C8 povećati izloženost tovorafenibu na temelju mehanicističkog razumijevanja njegove eliminacije, što može povećati rizik od nuspojava s tovorafenibom (vidjeti dio 5.2). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tovorafeniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP2C8 (npr. gemfibrozilom).

Snažni ili umjereni induktori CYP2C8

Predviđa se da će snažni ili umjereni induktori CYP2C8 smanjiti izloženost tovorafenibu na temelju mehanicističkog razumijevanja njegove eliminacije, što može smanjiti djelotvornost tovorafeniba (vidjeti dio 5.2). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tovorafeniba sa snažnim ili umjerenim induktorom CYP2C8 (npr. karbamazepinom).

Učinci tovorafeniba na druge lijekove

Supstrati CYP3A

Tovorafenib je induktor CYP3A. Očekuje se da će istodobna primjena tovorafeniba smanjiti izloženost određenim supstratima CYP3A, što može smanjiti učinkovitost tih supstrata (vidjeti dio 5.2). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tovorafeniba s određenim supstratima CYP3A (npr. takrolimusom) gdje minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih terapijskih neuspjeha. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, pratite bolesnike zbog mogućeg gubitka djelotvornosti, osim ako nije drugačije preporučeno u sažetku opisa svojstava lijeka za supstrate CYP3A.

Istodobna primjena tovorafeniba s hormonskim kontraceptivima (supstratima CYP3A) može hormonske kontraceptive učiniti neučinkovitima (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu hormonskih kontraceptiva s tovorafenibom. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, mora se upotrebljavati dodatna učinkovita nehormonska kontracepcijska metoda tijekom istodobne primjene i tijekom 28 dana nakon prekida primjene tovorafeniba.

Supstrati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

In vitro podaci ukazuju na to da tovorafenib može potencijalno inducirati CYP1A2 i CYP2B6 te inhibirati CYP2C8 i CYP2C9. Klinička relevantnost tih nalaza nije poznata. Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika kod istodobne primjene tovorafeniba s lijekovima koji se metaboliziraju putem ovih enzima.

Supstrati prijenosnika

In vitro podaci ukazuju na to da tovorafenib može potencijalno inhibirati BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i MATE1. Klinička relevantnost tih nalaza nije poznata. Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika kod istodobne primjene tovorafeniba s lijekovima koji su supstrati ovih prijenosnika.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca

Žene reproduktivne dobi trebaju obaviti test trudnoće prije početka liječenja tovorafenibom.

Žene reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i

tijekom 28 dana nakon prekida liječenja tovorafenibom. Tovorafenib može smanjiti djelotvornost

hormonskih kontraceptiva te je potrebno upotrebljavati učinkovitu nehormonsku kontracepciju, poput mehaničke metode (vidjeti dio 4.5). Bolesnici s partnericama reproduktivne dobi moraju upotrebljavati kondome i učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja tovorafenibom i tijekom 2 tjedna nakon posljednje doze.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tovorafeniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Tovorafenib se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako moguća korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Trudnice treba upozoriti na mogući rizik za fetus. Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja tovorafeniba, bolesnicu treba obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tovorafenib u majčino mlijeko. Rizik za dojenče ne može se isključiti, stoga dojenje treba prekinuti tijekom liječenja tovorafenibom i tijekom dodatna 2 tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o učincima tovorafeniba na plodnost u ljudi. Na temelju nalaza u životinja, tovorafenib može utjecati na plodnost u mužjaka i ženki reproduktivnog potencijala i možda nije reverzibilan (vidjeti dio 5.3).

Tovorafenib može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri procjeni sposobnosti bolesnika za obavljanje zadataka koji zahtijevaju prosudbu, motoričke ili kognitivne vještine, treba imati na umu kliničko stanje bolesnika te profil nuspojava tovorafeniba. Bolesnike je potrebno upozoriti na mogućnost da tovorafenib izazove umor, što može utjecati na te aktivnosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil tovorafeniba temelji se na objedinjenim podacima 137 bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih s relapsnim ili refraktornim pedijatrijskim LGG-om s promjenama gena BRAF u jednom kliničkom ispitivanju (FIREFLY-1, skupine 1 i 2). Medijan trajanja liječenja iznosio je 22,5 mjeseci (raspon: 0,7 mjeseci do 32,1 mjeseca). Karakteristike populacije za analizu sigurnosti sastojale su se od bolesnika s medijanom dobi od 9 godina (raspon: 1 do 24 godine); 3 (2 %) bolesnika bila su u dobi od 6 mjeseci do < 2 godine, 93 (68 %) bolesnika bila su u dobi od 2 godine do < 12 godina, dok je

41 (30 %) bolesnik bio u dobi od >12 godina.

Najčešće nuspojave lijeka prema pojedinačnim MedDRA preferiranim terminima bile su promjene boje kose (77,4 %), povišena kreatin fosfokinaza u krvi (62,0 %), umor (60,6 %), anemija (60,6 %), povraćanje (56,2 %), hipofosfatemija (52,6 %), glavobolja (52,6 %), makulo-papularni osip (50,4 %), pireksija (46,7 %), usporenje rasta (43,1 %), suha koža (40,9 %), povišena aspartat aminotransferaza (38,0 %), povišena laktat dehidrogenaza u krvi (38,0 %), mučnina (37,2 %), konstipacija (36,5 %), infekcija gornjih dišnih putova (35,8 %), akneiformni dermatitis (34,3 %), epistaksa (32,1 %), smanjen apetit (29,9 %) i paronihija (29,9 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su usporenje rasta (6,6 %), povraćanje (6,6 %) i tumorsko krvarenje (5,1 %).

Najčešće prijavljena nuspojava koja je dovela do smanjenja doze tovorafeniba u > 5 % bolesnika bila je makulo-papularni osip (5,1 %). Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do privremenog

prekida doziranja tovorafeniba u > 5 % bolesnika bile su pireksija (13,9 %), makulo-papularni osip (10,2 %), povraćanje (10,2 %), umor (5,8 %), mučnina (5,1 %), glavobolja (5,1 %) i povišena alanin aminotransferaza (5,1 %).

Nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja tovorafenibom u više od jednog bolesnika bile

su usporenje rasta (2,9 %) i tumorsko krvarenje (2,9 %).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih monoterapijom tovorafenibom u ispitivanju FIREFLY-1 (n=137) navedene su u tablici 4. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 i < 1/10). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Opis odabranih nuspojava

Intratumorsko krvarenje

U ispitivanju FIREFLY-1, intratumorsko krvarenje (uključujući pojmove tumorsko krvarenje i intrakranijalno tumorsko krvarenje) uočeno je u 13,9 % bolesnika; 3,6 % bolesnika prijavilo je događaje stupnja ≥ 3, dok je 0,7 % bolesnika prijavilo događaj 5. stupnja. Tovorafenib je trajno prekinut zbog intratumorskog krvarenja u 2,9 % bolesnika. Prosječno vrijeme do nastupa događaja od početka liječenja tovorafenibom iznosilo je 239,2 dana (medijan: 206 dana; raspon: 23 - 671 dana), dok je prosječno trajanje početne pojave intratumorskog krvarenja bilo 30,8 dana (medijan: 19,5 dana; raspon: 1 dan do 88 dana).

Ostali događaji krvarenja

U ispitivanju FIREFLY-1, drugi događaji krvarenja zabilježeni su u 40,1 % pedijatrijskih bolesnika, a događaji stupnja ≥ 3 pojavili su se u njih 2,2 %. Najčešći događaj krvarenja (epistaksa) prijavljen je u 32,1 % bolesnika te je većina bila 1. stupnja. Jedan bolesnik imao je epistaksu 3. stupnja. Prosječno vrijeme do nastupa događaja od početka liječenja tovorafenibom iznosilo je 124,5 dana

(medijan: 77 dana; raspon: 4 dana - 617 dana), dok je prosječno trajanje početne pojave krvarenja bilo

78,1 dan (medijan: 9 dana; raspon: 1 dan - 428 dana).

Usporenje rasta

Bolesnici liječeni tovorafenibom do 24 mjeseca pokazali su smanjenje Z-vrijednosti za visinu u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s normativnim podacima koji se podudaraju s dobi i spolom, iako se može očekivati da djeca s pedijatrijskim LGG-om imaju promijenjene stope rasta u usporedbi s djecom bez raka. U ispitivanju FIREFLY-1, usporenje rasta prijavljeno je u 44,5 % bolesnika u dobi od 18 godina ili mlađih. Usporenje rasta rezultiralo je prekidom doziranja u 5,1 % bolesnika i smanjenjem doze u 2,2 % bolesnika. Među bolesnicima u kojih je došlo do usporenja rasta koji su podvrgnuti rendgenskim snimkama šake radi procjene starosti kostiju nije bilo dokaza o prijevremenom zatvaranju epifiznih ploča rasta ili napredovanju starosti kostiju. Usporenje rasta rezultiralo je trajnim prekidom u 2,9 % bolesnika. Bolesnici praćeni nakon privremenog prekida liječenja tovorafenibom pokazali su oporavak brzine rasta i povećanje Z-vrijednosti.

Događaji povezani s jetrom

U ispitivanju FIREFLY-1, povišen ALT zabilježen je u 24,8 % bolesnika koji su uzimali tovorafenib. Povišen AST pojavio se u 38 % bolesnika koji su uzimali tovorafenib. Povišenja ALT-a i AST-a stupnja ≥ 3 opažena su u 5,8 %, odnosno 2,9 % bolesnika. Uz to je povišen bilirubin prijavljen u 14,6

% bolesnika. Prosječno vrijeme do nastupa povišenog ALT-a bilo je 215,3 dana (raspon: 1 –

672 dana), povišenog AST-a bilo je 123,4 dana (raspon: 12 – 813 dana), a povišenog bilirubina bilo je 79,6 dana (raspon: 13 - 645 dana). Povišeni ALT koji je doveo do privremenog prekida doziranja zabilježen je u 5,1 % bolesnika, a do smanjenja doze u 1,5 % bolesnika, dok je povišeni AST doveo do prekida doziranja u 2,9 % bolesnika te do smanjenja doze u 0,7 % bolesnika. Povišen bilirubin koji je doveo do privremenog prekida doziranja zabilježen je u 0,7 % bolesnika, bez potrebe za smanjenjem doze u bilo kojeg bolesnika.

Povišena kreatinin fosfokinaza u krvi

U ispitivanju FIREFLY-1, 62 % bolesnika prijavilo je povišenje razine kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK) u krvi. Njih 12,4 % prijavili su događaje stupnja ≥ 3. Nijedan događaj nije bio ozbiljan. Od bolesnika koji su prijavili povećanje CPK-a, većina (61,2 %) je prijavila povećanje unutar prva 4 tjedna od početka liječenja tovorafenibom. Neki su bolesnici imali više epizoda. Povećan CPK doveo je do privremenog prekida doziranja u 3,6 % bolesnika. Prosječno vrijeme do nastupa događaja od početka liječenja tovorafenibom iznosilo je 98,5 dana (medijan:

29 dana; raspon: 4 dana do 701 dana). Srednje trajanje početne pojave događaja iznosilo je 238,4 dana (medijan: 122 dana; raspon: 8 dana - 926 dana).

Anemija

U ispitivanju FIREFLY-1, anemija je prijavljena u 61,3 % bolesnika. Njih 13,1 % prijavili su anemiju stupnja ≥ 3. Većina tih bolesnika (54,8 %) prijavili su događaj anemije unutar 60 dana od početka liječenja tovorafenibom. U jednog je bolesnika došlo do ozbiljnog događaja. Nijedan bolesnik nije

trajno prekinuo liječenje zbog anemije; 2,2 % bolesnika prijavilo je anemiju koja je zahtijevala privremeni prekid doziranja ili prilagodbu doze. Prosječno vrijeme do nastupa događaja od početka liječenja tovorafenibom iznosilo je 107,4 dana (medijan: 57 dana; raspon: 8 - 737 dana). Srednje trajanje početne pojave anemije iznosilo je 207,1 dan (medijan 89,5 dana; raspon: 1 dan - 826 dana).

Kožna toksičnost, uključujući fotoosjetljivost

U ispitivanju FIREFLY-1, osip se pojavio u 83,2 % bolesnika. Događaji su većinom bili blagi te je 12,4 % bolesnika prijavilo događaje stupnja ≥ 3. Osip je doveo do privremenog prekida doziranja u 16,1 % bolesnika i smanjenja doze u 8,8 % bolesnika, dok je 1 (0,7 %) bolesnik trajno prekinuo liječenje zbog pruritičnog osipa. Prosječno vrijeme do nastupa osipa od početka liječenja tovorafenibom iznosilo je 87,6 dana (medijan: 14,5 dana; raspon: 1 dan - 617 dana), dok je prosječno trajanje početne pojave osipa iznosilo 103 dana (medijan: 43 dana; raspon: 1 dan - 777 dana).

Fotoosjetljivost se pojavila u 14,6 % bolesnika, uključujući jedan događaj 3. stupnja u jednog bolesnika (0,7 %), što je rezultiralo privremenim prekidom doziranja u jednog bolesnika (0,7 %).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju lijekom tovorafenib. Ako dođe do predoziranja, potrebno je prekinuti primjenu tovorafeniba i po potrebi suportivno liječiti bolesnika uz odgovarajući nadzor. Budući da se tovorafenib u velikoj mjeri veže za proteine plazme, hemodijaliza vjerojatno neće biti učinkovita u liječenju predoziranja tovorafenibom.