Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, adrenergici u kombinaciji s antikolinergicima, ATK oznaka: R03AL04

Mehanizam djelovanja

Ulunar Breezhaler

Kada se indakaterol i glikopironij primjenjuju zajedno u Ulunar Breezhaleru, pružaju dodatnu djelotvornost zbog svog različitog mehanizma djelovanja koji je usmjeren na različite receptore i puteve da bi se postiglo opuštanje glatkih mišića. Zbog diferencijalne gustoće beta²-adrenoceptora i M3-receptora u središnjim naspram perifernih dišnih puteva, beta²-agonisti trebali bi biti djelotvorniji u opuštanju perifernih dišnih puteva, dok bi antikolinergički spoj mogao biti djelotvorniji u središnjim dišnim putevima. Stoga bi za bronhodilataciju u perifernim i središnjim dišnim putevima ljudskih pluća mogla biti korisna kombinacija beta²-adrenergičkog agonista i muskarinskog antagonista.

Indakaterol

Indakaterol je dugodjelujući beta²-adrenergički agonist za primjenu jedanput na dan. Farmakološki učinci beta²-adrenoceptorskih agonista, što uključuje indakaterol, mogu se barem djelomično pripisati stimulaciji unutarstanične adenil ciklaze, enzima koji katalizira konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklički-3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povišene razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro ispitivanja pokazala su da indakaterol ima višestruko veće agonističko djelovanje na beta²-receptore u usporedbi s beta¹ i beta³-receptorima.

Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator. Indakaterol je djelomičan

agonist ljudskog beta²-adrenergičkog receptora s nanomolarnom snagom.

Premda su beta²-adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta¹-adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta²- adrenergički receptori koji čine 10-50% ukupnih adrenergičkih receptora. Njihova prisutnost u srcu povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta²-adrenergički agonisti mogu imati srčane učinke.

Glikopironij

Glikopironij je inhalacijski dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za održavanje bronhodilatacijskog liječenja KOPB-a jedanput na dan. Parasimpatički živci su glavni bronhokonstriktivni neuralni put u dišnim putevima, a kolinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog prolaza zraka u KOPB-u. Gikopironij djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilkolina na glatke mišićne stanice dišnih puteva, te time širi dišne puteve.

Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptora visokog afiniteta. Dokazana je više od 4 puta veća selektivnost za humane M3 receptore od one za humani M2 receptor u ispitivanjima vezanja radioaktivnog liganda.

Farmakodinamički učinci

Kombinacija indakaterola i glikopironija u Ulunar Breezhaleru pokazala je brzi nastup djelovanja u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Učinak je ostao postojan tijekom cijelog razdoblja doziranja od 24 h.

Srednji bronhodilatacijski učinak izveden iz serijskih mjerenja FEV¹ tijekom 24 h bio je 320 ml nakon 26 tjedana liječenja. Učinak je bio značajno veći za Ulunar Breezhaler kada se uspoređuje sa samim indakaterolom, glikopironijem ili tiotropijem (razlika 110 ml, za svaku usporedbu).

Nije bilo dokaza tahifilaksije na učinak Ulunar Breezhalera tijekom vremena u usporedbi s placebom ili monoterapijama njegovim komponentama.

Učinci na srčanu frekvenciju

Učinci na srčanu frekvenciju u zdravih dobrovoljaca ispitivani su nakon jedne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze Ulunar Breezhalera primijenjene u četiri koraka s razmakom od jedan sat između svakog te uspoređeni s učinkom placeba, indakaterola, glikopironija i salmeterola.

Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvencije u usporedbi s placebom bilo je

+5,69 otkucaja na minutu (90% CI [2,71, 8,66]), najveće smanjenje je bilo -2,51 otkucaja na minutu (90% CI [-5,48, 0,47]). Sveukupno, učinak na srčanu frekvenciju tijekom vremena nije pokazao dosljedan farmakodinamički učinak Ulunar Breezhalera.

Ispitivana je srčana frekvencija u bolesnika s KOPB-om pri supraterapijskim razinama doze. Nije bilo značajnih učinaka Ulunar Breezhalera na srednju srčanu frekvenciju tijekom 24 h te na srčanu frekvenciju određenu nakon 30 minuta, 4 h i 24 h.

QT interval

Temeljito ispitivanje QT-a (TQT) u zdravih dobrovoljaca s visokim dozama inhaliranog indakaterola (do dvaput većim od preporučene terapijske doze) nije pokazalo klinički značajan učinak na QT interval. Slično tome, za glikopironij nije bilo uočeno produljenje QT intervala u TQT ispitivanju nakon inhalirane doze koja je bila 8 puta veća od preporučene terapijske doze.

Učinci Ulunar Breezhalera na QTc interval istraživani su u zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije Ulunar Breezhalera u dozi koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze i to u četiri koraka s razmakom od jedan sat između svakog. Navjeća vremenski usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85 ms), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo

je -2,71 ms (90% CI -6,97, 1,54 ms), što upućuje na to da Ulunar Breezhaler nije imao relevantan utjecaj na QT interval, kao što se očekivalo na temelju svojstava njegovih komponenti.

U bolesnika s KOPB-om, supraterapijske doze između 116 mikrograma/86 mikrograma i

464 mikrograma/86 mikrogramaUlunar Breezhalera pokazale su viši udio bolesnika s povećanjima QTcF-a u odnosu na početnu vrijednost između 30 ms i 60 ms (u rasponu od 16,0% do 21,6%, u usporedbi s 1,9% za placebo), ali nije bilo povećanja QTcF-a >60 ms od početne vrijednosti. Najviše razine doze od 464 mikrograma/86 mikrogramaUlunar Breezhalera također su pokazale viši udio apsolutnih vrijednosti QTcF-a >450 ms (12,2% u usporedbi s 5,7% za placebo).

Kalij u serumu i glukoza u krvi

U zdravih dobrovoljaca nakon primjene doze Ulunar Breezhalera koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, učinak na kalij u serumu bio je vrlo mali (najveća razlika –0,14 mmol/l u usporedbi s placebom). Najveći učinak na glukozu u krvi bio je 0,67 mmol/l.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički razvojni program faze III za Ulunar Breezhaler uključivao je šest ispitivanja u koje je bilo uključeno više od 8000 bolesnika: 1) 26-tjedno placebom i aktivno kontrolirano (indakaterol jedanput na dan, glikopironij jedanput na dan, nemaskirani tiotropij jedanput na dan) ispitivanje; 2) 26-tjedno aktivno kontrolirano (flutikazon/salmeterol dvaput na dan) ispitivanje; 3) 64-tjedno aktivno kontrolirano (glikopironij jedanput na dan, nemaskirani tiotropij jedanput na dan) ispitivanje;

4) 52-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje; 5) 3-tjedno placebom i aktivno kontrolirano (tiotropij jedanput na dan) ispitivanje tolerancije fizičkog napora ; i 6) 52-tjedno aktivno kontrolirano (flutikazon/salmeterol dvaput na dan) ispitivanje.

U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni bolesnici koji su imali kliničku dijagnozu umjerenog do teškog KOPB s ≥1 umjerenom ili teškom egzacerbacijom KOPB-a u anamnezi u protekloj godini. U 52-tjedno, aktivno kontrolirano ispitivanje uključeni su bolesnici s umjerenim do vrlo teškim

KOPB-om s ≥1 umjerenom ili teškom egzacerbacijom KOPB-a u anamnezi u protekloj godini.

Učinci na plućnu funkciju

Ulunar Breezhaler pokazao je klinički značajno poboljšanje plućne funkcije (mjereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi, FEV¹) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze III bronhodilatacijski učinci bili su zapaženi u roku od 5 minuta nakon prve doze i održali su se tijekom 24-satnog intervala doziranja od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatacijskog učinka tijekom vremena.

Veličina učinka ovisila je o stupnju reverzibilnosti ograničenja protoka zraka na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući muskarinski antagonist i bronhodilatatora koji je kratkodjelujući beta²-agonist). Bolesnici s najnižim stupnjem reverzibilnosti na početku (<5%) općenito su imali niži bronhodilatacijski odgovor nego bolesnici s većim stupnjem reverzibilnosti na početku (≥5%). U 26 tjedana (primarni ishod), Ulunar Breezhaler povećao je najniži FEV¹ za 80 ml u bolesnika (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) s najnižim stupnjem reverzibilnosti (<5%) (p=0,053) te za 220 ml u onih bolesnika (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190) s višim stupnjem reverzibilnosti na početku (≥5%) u usporedbi s placebom (p<0,001).

Najniži i vršni FEV¹:

Ulunar Breezhaler je povećao najniži FEV¹ nakon doze za 200 ml u usporedbi s placebom u primarnom ishodu u 26. tjednu (p<0,001) i pokazao statistički značajno povećanje u usporedbi sa svakom terapijskom skupinom koja je primala monoterapiju jednom od komponenti (indakaterolom i glikopironijem), kao i u terapijskoj skupini koja je primala tiotropij, kako je prikazano u tablici u nastavku.

Srednji FEV¹ prije primjene doze (prosjek vrijednosti izmjerenih -45 i -15 minuta prije jutarnje doze ispitivanog lijeka) bio je statistički značajan u korist Ulunar Breezhalera u 26. tjednu u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 100 ml, p<0,001), u 52. tjednu u usporedbi s placebom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 189 ml, p<0,001) i na svim posjetima do 64. tjedna u usporedbi s glikopironijem (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 70-80 ml, p<0,001) i tiotropijem (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 60-80 ml, p <0,001). U 52-tjednom, aktivno kontroliranom ispitivanju, srednji FEV¹ prije primjene doze bio je statistički značajan u korist Ulunar Breezhalera na svim posjetima do

52. tjedna u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 62-86 ml, p<0,001). U 26. tjednu Ulunar Breezhaler proizveo je statistički značajno poboljšanje vršnog FEV¹ u usporedbi s placebom u prva 4 sata nakon doze (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 330 ml) (p<0,001).

FEV¹AUC:

Ulunar Breezhaler povećao je FEV¹ AUC⁰-¹² nakon doze (primarni ishod) za 140 ml u 26. tjednu

(p<0,001) u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom.

Simptomatski ishodi

Nedostatak zraka:

Ulunar Breezhaler statistički je značajno smanjio nedostatak zraka kako je ocijenjeno prijelaznim indeksom dispneje (eng. Transitional Dyspnoea Index, TDI); pokazao je statistički značajno poboljšanje u TDI fokalnom rezultatu u 26. tjednu u usporedbi s placebom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 1,09, p<0,001), tiotropijem (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 0,51, p=0,007) i flutikazonom/salmeterolom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 0,76, p=0,003). Poboljšanja naspram indakaterola i glikopironija iznosila su 0,26 odnosno 0,21.

Statistički značajno viši postotak bolesnika koji su primali Ulunar Breezhaler odgovorio je s poboljšanjem od 1 boda ili više u TDI fokalnom rezultatu u 26. tjednu u usporedbi s placebom (68,1% naspram 57,5%, p=0,004). Veći udio bolesnika pokazao je klinički značajan odgovor u 26. tjednu uz Ulunar Breezhaler u usporedbi s tiotropijem (68,1% Ulunar Breezhaler naspram 59,2% tiotropij, p=0,016) i flutikazonom/salmeterolom (65,1% Ulunar Breezhaler naspram 55,5% flutikazon/salmeterol, p=0,088).

Kvaliteta života povezana sa zdravljem:

Ulunar Breezhaler pokazao je također statistički značajan učinak na kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjerenu pomoću Respiratornog upitnika bolnice sv. Juraj (eng. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) na što upućuje smanjenje u ukupnom rezultatu na SGRQ-u u 26. tjedanu u usporedbi s placebom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih

kvadrata -3,01, p=0,002) i tiotropijem (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata -2,13, p=0,009) i smanjenje naspram indakaterola i glikopironija bila su -1,09 odnosno -1,18. U 64 tjednu smanjenje u usporedbi s tiotropijem je bilo statistički značajno (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata -2,69, p<0,001). U 52. tjednu, smanjenje u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom bilo je statistički značajno (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 1,3, p=0,003).

Viši postotak bolesnika koji su primali Ulunar Breezhaler odgovorio je s klinički značajnim poboljšanjem rezultata SGRQ-a (definiranim kao smanjenje od najmanje 4 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) u 26. tjednu u usporedbi s placebom (63,7% odnosno 56,6%, p=0,088) i tiotropijem (63,7% Ulunar Breezhaler naspram 56,4% tiotropij, p=0,047), u 64 tjednu u usporedbi s glikopironijem i tiotropijem (57,3% Ulunar Breezhaler naspram 51,8% glikopironij, p=0,055; naspram 50,8% tiotropij, p=0,051) i u 52. tjednu u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom (49,2% Ulunar Breezhaler naspram 43,7% flutikazon/salmeterol, omjer izgleda: 1,30, p<0,001).

Svakodnevne aktivnosti

Ulunar Breezhaler pokazao je statistički superiorno poboljšanje u odnosu na tiotropij u postotku „dana kada mogu obavljati uobičajene svakodnevne aktivnosti“ tijekom 26 tjedana (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 8,45%, p<0,001). U 64. tjednu, Ulunar Breezhaler je pokazao numeričko poboljšanje u odnosu na glikopironij (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 1,95%; p=0,175) i statističko poboljšanje u odnosu na tiotropij (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 4,96%; p=0,001).

Egzacerbacije KOPB-a

U 64-tjednom ispitivanju u kojem su se uspoređivali Ulunar Breezhaler (n=729), glikopironij (n=739) i tiotropij (n=737), Ulunar Breezhaler smanjio je godišnju stopu umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a za 12% u usporedbi s glikopironijem (p=0,038) te za 10% u usporedbi s tiotropijem (p=0,096). Broj umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a po bolesniku-godini bio je 0,94 za Ulunar Breezhaler (812 događaja), 1,07 za glikopironij (900 događaja) i 1,06 za tiotropij (898 događaja).

Ulunar Breezhaler također je statistički značajno smanjio godišnju stopu svih egzacerbacija KOPB-a (blagih, umjerenih ili teških) za 15% u usporedbi s glikopironijem (p=0,001) i za 14% u usporedbi s tiotropijem (p=0,002). Broj svih egzacerbacija KOPB-a/bolesnik-godine bio je 3,34 za Ulunar Breezhaler (2893 događaja), 3,92 za glikopironij (3294 događaja) i 3,89 za tiotropij (3301 događaja).

U 52-tjednom ispitivanju kojim se uspoređivao Ulunar Breezhaler (n=1675) s flutikazonom/salmeterolom (n=1679), Ulunar Breezhaler ispunio je primarni cilj ispitivanja, neinferiornost s obzirom na stopu svih egzacerbacija KOPB-a (blagih, umjerenih ili teških) u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom. Broj svih egzacerbacija KOPB-a/bolesnik-godine bio je 3,59 za Ulunar Breezhaler (4531 događaj) i 4,03 za flutikazon/salmeterol (4969 događaja). Ulunar Breezhaler nadalje je pokazao superiornost u smanjivanju godišnje stope svih egzacerbacija za 11% naspram flutikazona/salmeterola (p=0,003).

U usporedbi s flutikazonom/salmeterolom, Ulunar Breezhaler smanjio je godišnju stopu umjerenih, kao i teških egzacerbacija za 17% (p<0,001), a teških egzacerbacija (koje zahtijevaju hospitalizaciju) za 13% (nije statistički značajno, p=0,231). Broj umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a/bolesnik-

godine bio je 0,98 za Ulunar Breezhaler (1265 događaja) i 1,19 za flutikazon/salmeterol

(1452 događaja). Ulunar Breezhaler produljio je vrijeme do prve umjerene ili teške egzacerbacije uz smanjenje rizika od egzacerbacije za 22% (p<0,001), te produljio vrijeme do prve teške egzacerbacije, uz smanjenja rizika od egzacerbacije za 19% (p=0,046).

Incidencija upale pluća bila je 3,2% u terapijskoj skupini s Ulunar Breezhalerom u usporedbi s 4,8% u terapijskoj skupini s flutikazonom/salmeterolom (p=0,017). Vrijeme do prve upale pluća produljeno je s Ulunar Breezhalerom u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom (p=0,013).

U drugom ispitivanju u kojem se uspoređivao Ulunar Breezhaler (n=258) s flutikazonom/salmeterolom (n=264) tijekom 26 tjedana, broj umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a/bolesnik-godine bio je 0,15 odnosno 0,18 (18 događaja naspram 22 događaja), (p=0,512), a broj svih egzacerbacija KOPB-a/bolesnik-godine (blagih, umjerenih ili teških) bio je 0,72 naspram 0,94 (86 događaja naspram 113 događaja), (p=0,098).

Primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma

Tijekom 26 tjedana Ulunar Breezhaler statistički značajno je smanjio primjenu lijeka za hitno

ublažavanja simptoma (salbutamola) za 0,96 udisaja dnevno (p<0,001) u usporedbi s placebom,

0,54 udisaja dnevno (p<0,001) u usporedbi s tiotropijem i 0,39 udisaja dnevno (p=0,019) u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom. Tijekom 64 tjedna to je smanjenje bilo 0,76 udisaja dnevno (p<0,001) u usporedbi s tiotropijem. Tijekom 52 tjedna, Ulunar Breezhaler smanjio je primjenu lijeka za hitno ublažavanja simptoma za 0,25 udisaja dnevno u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom (p<0,001).

Tolerancija napora

Ulunar Breezhaler, primijenjen ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i povećao vrijeme tijekom kojeg se može održavati napor od prve doze nadalje. Prvoga dana liječenja inspiratorni kapacitet pod naporom bio je značajno poboljšan (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 250 ml, p<0,001) u usporedbi s placebom. Nakon tri tjedna liječenja, poboljšanje inspiratornog kapaciteta s Ulunar Breezhalerom bilo je veće (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 320 ml, p<0,001), a vrijeme izdržavanja napora povećalo se (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 59,5 sekundi, p=0,006) u usporedbi s placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ulunar Breezhalera u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Ulunar Breezhaler

Nakon inhalacije Ulunar Breezhalera medijan vremena do postizanja vršne koncentracije indakaterola odnosno glikopironija u plazmi bilo je otprilike 15 minuta odnosno 5 minuta.

Na temelju podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza indakaterola isporučena u pluća biti slična za Ulunar Breezhaler i za monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u stanju dinamičke ravnoteže nakon inhalacije Ulunar Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.

Nakon inhalacije Ulunar Breezhalera apsolutna bioraspoloživost indakaterola procijenjena je na

raspon od 61 do 85% isporučene doze, i za glikopironij oko 47% isporučene doze.

Izloženost glikopironiju u stanju dnamičke ravnoteže nakon inhalacije Ulunar Breezhalera bila je

slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije glikopironijem.

Indakaterol

Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija indakaterola bilo je postignuto unutar 12 do 15 dana nakon primjene jedanput na dan. Srednja vrijednost omjera nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24- satnog razdoblja doziranja 14. dana ili 15. dana u usporedbi s 1. danom bio je u rasponu od 2.9 do 3.8 za doze između 60 mikrogramai 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jedanput na dan.

Glikopironij

U bolesnika s KOPB-om, farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže glikopironija bilo je postignuto unutar tjedan dana od početka liječenja. Srednje vrijednosti vršne i najniže koncentracije glikopironija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže uz preporučeni režim doziranja jedanput na dan bile su 166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironiju u stanju dinamičke ravnoteže (AUC tijekom intervala doziranja od 24 sata) bila je oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.

Distribucija

Indakaterol

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tijekom završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje na ljudske proteine seruma i plazme bilo je oko 95%.

Glikopironij

Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironija u stanju dinamičke ravnoteže bio je 83 litre, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je gotovo 20 puta veći, što odražava puno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezanje glikopironija za ljudske proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.

Biotransformacija

Indakaterol

Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi najveća komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog AUC-a tijekom 24 sata. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol bili su drugi važni metaboliti. Dijastereomer hidroksiliranog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilirani produkti bili su sljedeći identificirani metaboliti.

In vitro, UGT1A1 izoform uvelike doprinosi klirensu indakaterola putem metabolizma. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na populacijama s različitim genotipovima UGT1A1, UGT1A1 genotip ne utječe značajno na sistemsku izloženost indakaterolu.

Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za P-gp pumpu za izbacivanje.

Glikopironij

In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su dosljedne metaboličke puteve za glikopironijev bromid između životinja i ljudi. Uočena je hidroksilacija koja je rezultirala raznim mono- i bis-hidroksiliranim metabolitima te direktna hidroliza koja je rezultirala stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz djelića doze inhaliranog glikopironijevog bromida koji se proguta. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironija bili su pronađeni u mokraći ljudi nakon opetovane inhalacije, što je predstavljalo oko 3% isporučene doze.

Više CYP izoenzima doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironija. Mala je vjerojatnost da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironija rezultirati relevantnom promjenom u sistemskoj izloženosti djelatnoj tvari.

In vitro ispitivanja inhibicije pokazala su da glikopironijev bromid nema relevantnu sposobnost

inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5,

transportnih proteina MDR1, MRP2 ili MXR za izbacivanje, te transportnih proteina OCT1 ili OCT2 za unos. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala na klinički relevantnu indukciju glikopironijevim bromidom za testirane citokrom P450 izoenzime ili za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Eliminacija

Indakaterol

U ispitivanjima, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u mokraću u pravilu je bila

manja od 2,5% isporučene doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i

1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog klirensa).

U ispitivanju ADME (apsorpcije, distribucije, metaboliziranja i eliminacije) u ljudi, indakaterol davan peroralno se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54% doze) te, u manjem dijelu, kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze).

Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni poluvijek u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivni poluvijek, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno 12-15 dana.

Glikopironij

Nakon intravenske primjene glikopironijevog bromida označenog sa [³H], srednje urinarno izlučivanje

radioaktivnosti u 48 sati iznosilo je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.

Bubrežna eliminacija ishodišnog lijeka predstavlja oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironija dok procesi nebubrežnog klirensa predstavljaju oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nebubrežnom klirensu, ali smatra se da je većina nebubrežnog klirensa uzrokovana metabolizmom.

Srednji bubrežni klirens glikopironija nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litre/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironija. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u mokraći kao ishodišni lijek.

Koncentracije glikopironija u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednji terminalni poluvijek eliminacije bio je puno dulji nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sata) i peroralne primjene (2,8 sata). Način eliminacije ukazuje na održanu plućnu apsorpciju i/ili prijenos glikopironija u sistemsku cirkulaciju u trenutku 24 sata od inhalacije i nakon toga.

Linearnost/nelinearnost

Indakaterol

Sistemska izloženost indakaterolu povećala se s povećanom (isporučenom) dozom (120 mikrograma do 480 mikrograma) proporcionalno dozi.

Glikopironij

U bolesnika s KOPB-om i sistemska izloženost i ukupno urinarno izlučivanje glikopironija u farmakokinetičkom stanju dinamičke ravnoteže povećali su se otprilike proporcionalno (isporučenoj) dozi u rasponu 44 do 176 mikrograma.

Posebne populacije

Ulunar Breezhaler

Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s KOPB-om nakon inhalacije Ulunar Breezhalera uputila je na nepostojanje značajnog učinka dobi, spola i (čiste tjelesne) težine na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironiju. Čista tjelesna težina (funkcija tjelesne težine i visine) bila je identificirana kao kovarijata. Uočena je negativna korelacija između sistemske izloženosti i čiste tjelesne težine (ili tjelesne težine); međutim, ne preporučuje se prilagođavanje doze zbog razmjera promjene prediktivne preciznosti čiste tjelesne težine.

Pušački status i početni FEV¹ nisu imali nikakav prividni učinak na sistemsku izloženost indakaterolu

i glikopironiju nakon inhalacije Ulunar Breezhalera.

Indakaterol

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da dob (odrasli do 88 godina), spol, težina

(32-168 kg) ili rasa nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku indakaterola. Također nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podskupina u ovoj populaciji.

Glikopironij

Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s KOPB-om utvrdila je tjelesnu težinu i dob kao čimbenike koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti među bolesnicima. Glikopironij u preporučenoj dozi može se sigurno primjenjivati u svim dobnim skupinama i skupinama prema tjelesnoj težini.

Spol, pušački status i početni FEV¹ izgleda da nemaju učinak na sistemsku izloženost.

Bolesnici s oštećenjem jetre Ulunar Breezhaler:

Na temelju kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, Ulunar Breezhaler može se koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka za ispitanike s teškim oštećenjem jetre.

Indakaterol:

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u C^max-u ili AUC-u indakaterola, niti je bilo razlika u vezanju za proteine između osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih kontrola. Ispitivanja u osoba s teškim oštećenjem jetre nisu provedena.

Glikopironij:

Klinička ispitivanja nisu se provodila u bolesnika s oštećenjem jetre. Klirens glikopironija iz sistemske cirkulacije odvija se uglavnom bubrežnim izlučivanjem. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironija ne rezultira klinički relevantnim povećanjem sistemske izloženosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega Ulunar Breezhaler:

Na temelju kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, Ulunar Breezhaler može se koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Ulunar Breezhaler smije se koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalne rizike.

Indakaterol:

Zbog vrlo malog doprinosa mokraćnih puteva u ukupnoj eliminaciji iz tijela, ispitivanje u bolesnika s

oštećenjem bubrega nije provedeno.

Glikopironij:

Oštećenje bubrega ima učinak na sistemsku izloženost glikopironijevom bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUC^last) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim do

umjerenim oštećenjem bubrega te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s KOPB-om i s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) glikopironijev bromid može se koristiti pri preporučenoj dozi.

Etničko podrijetlo

Ulunar Breezhaler:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) za oba spoja između ispitanika japanskog podrijetla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne skupine su nedostatni.

Indakaterol:

Nije uočena razlika između etničkih podskupina. Za crnačku populaciju dostupno je ograničeno iskustvo s liječenjem.

Glikopironij:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) između ispitanika Japanaca i bijelaca. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih etničkih pripadnosti ili rasa nisu dostatni.

Sadržaj kapsule

laktoza hidrat magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

hipromeloza kalcijev klorid tartrazin (E 102)

Tinta za označavanje, crna (kapica)

šelak (E 904) propilenglikol amonijev hidroksid kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E 172)

Tinta za označavanje, plava (tijelo)

šelak (E 904)

indigo carmine (E 132)

titanijev dioksid (E 171)

Nije primjenjivo.

2 godine

Inhalator iz svakog pakiranja treba baciti nakon što su sve kapsule u tom pakiranju iskorištene.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Kapsule se moraju uvijek čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage te izvaditi tek neposredno prije primjene.

Tijelo i poklopac inhalatora napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nehrđajućeg čelika.

PA/Al/PVC – Aluminijski perforirani blister s jediničnim dozama. Jedan blister sadrži 6 ili 10 tvrdih kapsula.

Jedno pakiranje koje sadrži 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 ili 90x1 tvrdih kapsula, zajedno s 1 inhalatorom. Višestruko pakiranje koje sadrži 96 (4 pakiranja od 24x1) tvrdih kapsula i 4 inhalatora.

Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (15 pakiranja od 10x1) tvrdih kapsula i 15 inhalatora.

Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (25 pakiranja od 6x1) tvrdih kapsula i 25 inhalatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Inhalator iz svakog pakiranja treba baciti nakon što su sve kapsule u tom pakiranju iskorištene.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za rukovanje i primjenu

Pročitajte u cijelosti Upute za primjenu prije korištenja Ulunar Breezhalera.

Umetnite Probušite i otpustite Duboko udahnite Provjerite je li kapsula

prazna

1 2 3 Provjera

Korak 1a:

Skinite poklopac

Korak 1b:

Otvorite inhalator

Korak 2a: Probušite kapsulu jedanput

Držite inhalator

uspravno.

Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istovremeno.

Trebate čuti zvuk kad se

probuši kapsula. Probušite kapsulu samo jedanput.

Korak 2b:

Otpustite bočne tipke

Korak 3a: Izdahnite do kraja Nemojte puhati u inhalator.

Korak 3b:

Duboko udahnite lijek Držite inhalator kako je prikazano na slici.

Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obujmite.

Nemojte pritiskati bočne

tipke.

Provjerite je li kapsula prazna

Otvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.

Ako je ostalo praška u

kapsuli:

• Zatvorite inhalator

• Ponovite korake 3a do 3c.

Ostalo je Prazna praška

• Ulunar Breezhaler kapsule moraju se uvijek čuvati u blister kartici i izvaditi tek neposredno prije primjene.

• Ne gurajte kapsulu kroz foliju da biste je izvadili iz blistera.

• Nemojte gutati kapsulu.

• Nemojte koristiti Ulunar Breezhaler kapsule s drugim inhalatorima.

• Nemojte koristiti Ulunar Breezhaler inhalator za uzimanje kapsula bilo kojeg drugog lijeka.

• Nikad ne stavljajte kapsulu u usta ili nastavak inhalatora.

• Ne pritišćite bočne tipke

• Ne pušite u nastavak.

• Ne pritišćite bočne tipke dok udišete kroz nastavak.

• Ne dirajte kapsule mokrim rukama.

• Nikad ne ispirite svoj inhalator vodom.

• Jedan Ulunar Breezhaler inhalator

• Jednu ili više blister kartica, od kojih svaka sadrži 6 ili 10 Ulunar Breezhaler kapsula za korištenje u inhalatoru