Xofigo 1100 kBq/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
radija-223 na referentni datum. Radij se u otopini nalazi u obliku slobodnog iona.
Svaka bočica sadrži 6 ml otopine (6,6 MBq radij-223 diklorida na referentni datum).
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xofigo 1100 kBq/ml
Xofigo u monoterapiji ili u kombinaciji s analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC,), simptomatskim koštanim metastazama i bez poznatih visceralnih metastaza, koji je u progresiji nakon najmanje dvije prethodne linije sistemske terapije za mCRPC (osim analoga LHRH) ili nije pogodan za liječenje bilo kojom dostupnom sistemskom terapijom za mCRPC (vidjeti dio 4.4).
Xofigo smiju primjenjivati samo osobe ovlaštene za rukovanje radiofarmaceuticima u za tu svrhu namijenjenom kliničkom okruženju (vidjeti dio 6.6) i nakon procjene bolesnika od strane kvalificiranog liječnika.
DoziranjeRežim doziranja lijeka Xofigo je aktivnost od 55 kBq po kg tjelesne težine, a daje se u 6 injekcija u vremenskim razmacima od 4 tjedna.
Sigurnost i djelotvornost više od 6 injekcija lijeka Xofigo nisu ispitane. Za detalje o izračunavanju volumena za primjenu vidjeti dio 12.
Posebne populacijeStariji bolesnici
U cjelini gledano, nisu opažene razlike u sigurnosti i djelotvornosti primjene između starijih (u dobi od ≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (u dobi < 65 godina) u ispitivanju faze III. Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo nisu ispitane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Budući da se radij-223 ne metabolizira u jetri i ne eliminira putem žuči, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku radijevog-223 diklorida.
Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju faze III, nisu opažene važne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLCR]: 50 do 80 ml/min) i onih s normalnom funkcijom bubrega. Za bolesnike s umjerenim (CLCR: 30 do 50 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega dostupni su ograničeni podaci. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim (CLCR < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bolesti bubrega.
Međutim, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku radijevog-223 diklorida budući da je izlučivanje u urin minimalno i da je glavni put eliminacije putem stolice.
Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Xofigo u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji raka prostate.
Način primjene
Xofigo je za intravensku primjenu. Mora se primjenjivati sporom injekcijom (općenito u trajanju do 1 minute).
Linija ili kanila za intravenski pristup mora se isprati izotoničnom otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju prije i nakon injekcije lijeka Xofigo.
Za dodatne upute o primjeni lijeka vidjeti dijelove 6.6 i 12.
Xofigo je kontraindiciran u kombinaciji s abirateronacetatom i prednizonom/prednizolonom (vidjeti dio 4.4).
Kombinacija s abirateronom i prednizonom/prednizolonom ili sa sistemskom terapijom za rak osim analoga LHRH
Interim analiza iz kliničkog ispitivanja u bolesnika s asimptomatskim ili blago simptomatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju i s progresivnom bolešću s metastazama na kostima, koji prethodno nisu bili liječeni kemoterapijom, pokazala je povećan rizik prijeloma i trend porasta smrtnosti kod bolesnika koji su primali Xofigo u kombinaciji s abirateronacetatom i prednizonom/prednizolonom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo u kombinaciji s abirateronacetatom i prednizonom/prednizolonom (vidjeti dio 5.1). Stoga je Xofigo kontraindiciran u kombinaciji s abirateronacetatom i prednizonom/prednizolonom (vidjeti dio 4.3).
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo u kombinaciji s terapijama protiv raka osim analoga LHRH nisu ustanovljene; moguć je povećan rizik od smrti i prijeloma. Zbog toga se kombinacija radija-223 s drugim sistemskim terapijama protiv raka osim analoga LHRH ne preporučuje.
Ograničeni su podaci o sigurnosnom razdoblju nakon kojeg se Xofigo može primijeniti poslije liječenja abirateronacetatom u kombinaciji s prednizonom/prednizolonom, i obrnuto. Temeljeno na poluvijeku eliminacije lijeka Xofigo i abiraterona, preporučuje se da se liječenje lijekom Xofigo ne započinje najmanje 5 dana nakon posljednje primjene abirateronacetata u kombinaciji s prednizonom/prednizolonom. Sljedeće sistemsko liječenje protiv raka ne bi trebalo započinjati najmanje 30 dana nakon posljednje primjene lijeka Xofigo.
Liječenje bolesnika s asimptomatskim ili blago simptomatskim koštanim metastazama
U kliničkom ispitivanju u kojem je Xofigo dodan abirateronacetatu i prednizonu/prednizolonu u bolesnika s asimptomatskim ili blago simptomatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju uočen je povećan rizik od smrti i prijeloma.
Korist od liječenja lijekom Xofigo u odraslih s rakom prostate rezistentnim na kastraciju i samo asimptomatskim koštanim metastazama nije ustanovljena. Stoga se primjena lijeka Xofigo za liječenje odraslih s rakom prostate rezistentnim na kastraciju i samo asimptomatskim koštanim metastazama ne preporučuje. U odraslih s rakom prostate rezistentnim na kastraciju i blago simptomatskim koštanim metastazama treba napraviti pažljivu procjenu kako bi se osiguralo da korist liječenja nadilazi moguće rizike, s obzirom da je za korist liječenja vjerojatno potrebna velika osteoblastička aktivnost (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici s malim brojem osteoblastičnih koštanih metastaza
U kliničkim su ispitivanjima bolesnici s manje od 6 koštanih metastaza imali povećan rizik prijeloma i nisu imali statistički značajnu korist za preživljenje. Unaprijed određena analiza podskupina također je pokazala da se ukupno preživljenje u bolesnika s ukupnim ALP-om < 220 U/l nije značajno poboljšalo. Stoga se u bolesnika s malim brojem osteoblastičnih koštanih metastaza radij-223 ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Supresija koštane srži
U bolesnika liječenih lijekom Xofigo prijavljena je supresija koštane srži, prvenstveno trombocitopenija, neutropenija, leukopenija i pancitopenija (vidjeti dio 4.8).
Stoga se na početku i prije primjene svake doze lijeka Xofigo mora napraviti hematološka procjena bolesnika. Prije prve primjene, apsolutni broj neutrofila (ABN) treba biti ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita
≥ 100 x 109/l i hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Prije sljedećih primjena, ABN treba biti ≥ 1,0 x 109/l i broj trombocita ≥ 50 x 109/l. U slučaju da se ove vrijednosti ne oporave unutar 6 tjedana nakon zadnje primjene lijeka Xofigo usprkos primanju standardne skrbi, daljnje liječenje lijekom Xofigo smije se nastaviti samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika.
Bolesnike s dokazano kompromitiranom rezervom koštane srži, npr. nakon prethodne citotoksične kemoterapije i/ili liječenja zračenjem (EBRT) ili bolesnike s rakom prostate s uznapredovalom difuznom infiltracijom kostiju (EOD4; „superscan“) potrebno je liječiti s oprezom. Povećana incidencija hematoloških nuspojava kao što su neutropenija i trombocitopenija primijećena je u tih bolesnika u ispitivanjufaze III (vidjeti dio 4.8).
Djelotvornost i sigurnost primjene citotoksične kemoterapije nakon primjene lijeka Xofigo nisu ustanovljene. Ograničeni dostupni podaci upućuju na to da su bolesnici koji su primali kemoterapiju nakon lijeka Xofigo imali sličan hematološki profil u usporedbi s bolesnicima koji su primali kemoterapiju nakon placeba (vidjeti također dio 5.1).
Crohnova bolest i ulcerozni kolitis
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom nisu ispitane. Zračenje može dovesti do pogoršanja akutne upalne bolesti crijeva, s obzirom da se Xofigo izlučuje stolicom. Xofigo se smije primjenjivati u bolesnika s akutnom upalnom bolesti crijeva samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika.
Kompresija kralježnične moždine
U bolesnika s neliječenom prijetećom ili ustanovljenom kompresijom kralježnične moždine potrebno je završiti liječenje standardnom skrbi, prema kliničkoj indikaciji, prije početka ili nastavka liječenja lijekom Xofigo.
Prijelomi kosti
Xofigo povećava rizik prijeloma kostiju. U kliničkom je ispitivanju dodavanje lijeka Xofigo abirateronacetatu i prednizonu/prednizolonu u skupini koja je primala Xofigo povećalo incidenciju prijeloma otprilike trostruko (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Povećan rizik od prijeloma zabilježen je osobito u bolesnika s osteoporozom u anamnezi i u bolesnika s manje od 6 koštanih metastaza. Vjeruje se da se Xofigo nakuplja na mjestima intenzivne koštane pregradnje kao što su mjesta degenerativne bolesti kostiju (osteoporoze) ili nedavnih (mikro)fraktura te tako povećava rizik od prijeloma. Ostali čimbenici, kao što je istodobna primjena steroida, mogu još više povećati rizik od prijeloma.
Prije uvođenja radija-223 potrebno je pažljivo procijeniti koštani status (npr. scintigrafijom, mjerenjem mineralne gustoće kostiju) i početni rizik prijeloma u bolesnika (npr. prisutnost osteoporoze, manje od 6 koštanih metastaza, liječenje koje povećava rizik prijeloma, nizak indeks tjelesne mase) te ih pažljivo pratiti najmanje 24 mjeseca. Treba razmotriti uvođenje preventivnih mjera kao što je primjena bisfosfonata ili
denosumaba prije početka ili nastavka liječenja lijekom Xofigo (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s visokim početnim rizikom prijeloma potrebno je napraviti pažljivu procjenu kako bi se osiguralo da korist liječenja nadilazi moguće rizike. U bolesnika s prijelomima kosti potrebno je napraviti ortopedsku stabilizaciju prijeloma prije početka ili nastavka liječenja lijekom Xofigo.
Osteonekroza čeljusti
U bolesnika liječenih bisfosfonatima i lijekom Xofigo ne može se isključiti povećan rizik za razvoj osteonekroze čeljusti. U ispitivanju faze III, u 0,67 % bolesnika (4/600) u skupini liječenih lijekom Xofigo prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u usporedbi s 0,33 % bolesnika (1/301) u skupini na placebu. Ipak, svi bolesnici s osteonekrozom čeljusti bili su također prethodno ili istodobno izloženi bisfosfonatima (npr. zoledronatna kiselina) ili prethodnoj kemoterapiji (npr. docetaksel).
Sekundarne zloćudne novotvorine
Xofigo doprinosi ukupnoj dugoročnoj bolesnikovoj izloženosti zračenju. Stoga, dugoročna kumulativna izloženost zračenju može biti povezana s povišenim rizikom za razvoj raka i nasljednih oštećenja. Posebice, rizik za osteosarkom, mijelodisplastični sindrom i leukemije može biti povećan. U kliničkim ispitivanjima u praćenju do tri godine, nisu zabilježeni slučajevi raka induciranog lijekom Xofigo.
Gastrointestinalna toksičnost
Xofigo povećava incidenciju proljeva, mučnine i povraćanja (vidjeti dio 4.8), što može dovesti do dehidracije. Potrebno je pažljivo nadzirati peroralni unos tekućine i stanje hidracije bolesnika. Bolesnike je potrebno upozoriti da zatraže medicinski savjet ako im se javi teški ili dugotrajni proljev, mučnina, povraćanje.
Bolesnike sa znakovima ili simptomima dehidracije ili hipovolemije treba bez odgode zbrinuti. Kontracepcija u muškaraca
Zbog mogućih učinaka na spermatogenezu povezanih sa zračenjem, muškarce se mora savjetovati da koriste učinkovite metode kontracepcije tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja lijekom Xofigo (vidjeti dio 4.6).
Pomoćne tvari
Ovisno o primijenjenom volumenu, ovaj lijek sadržava do 54 mg (2,35 mmol) natrija po dozi, što odgovara 2,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija.
S obzirom da se interakcije s kalcijem i fosfatima ne mogu isključiti, mora se razmotriti prestanak uzimanja nadomjestaka ovih tvari i/ili vitamina D nekoliko dana prije početka primjene lijeka Xofigo.
Istodobna primjena kemoterapije s lijekom Xofigo može imati aditivne učinke na supresiju koštane srži (vidjeti dio 4.4). Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene kemoterapije s lijekom Xofigo nisu ustanovljene.
Kontracepcija u muškaraca
Nisu provedena ispitivanja učinka lijeka Xofigo na reprodukciju u životinja.
Zbog mogućih učinaka na spermatogenezu povezanih sa zračenjem, muškarce se mora savjetovati da koriste učinkovite metode kontracepcije tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja lijekom Xofigo.
Trudnoća i dojenje
Xofigo nije indiciran u žena. Xofigo se ne smije primjenjivati u trudnica, žena koje bi mogle biti trudne ili doje.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju lijeka Xofigo na plodnost u ljudi.
Na temelju ispitivanja na životinjama, postoji mogući rizik da zračenje od lijeka Xofigo ima toksične učinke na muške spolne žlijezde i spermatogenezu (vidjeti dio 5.3). Muški bolesnici trebaju potražiti savjet o pohrani sperme prije liječenja.
Xofigo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil lijeka Xofigo temelji se na podacima od 600 bolesnika liječenih lijekom Xofigo u ispitivanju faze III.
Najčešće opažene nuspojave (≥ 10%) u bolesnika koji su primali Xofigo bile su proljev, mučnina, povraćanje, trombocitopenija i prijelom kosti.
Najozbiljnije nuspojave bile su trombocitopenija i neutropenija (vidjeti dio 4.4 i ‘Opis odabranih nuspojava’ niže).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opažene uz Xofigo prikazane su u tablici niže (vidjeti Tablicu 1). Klasificirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Za opis određene reakcije i njezinih sinonima te s njom povezanih stanja odabran je najprikladniji MedDRA-izraz.
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja klasificirane su prema učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom Xofigo
| Klasa organskog sustava (MedDRA) | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | trombocitopenija | neutropenijapancitopenija leukopenija | limfopenija |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev povraćanje mučnina | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | prijelom kosti | osteoporoza | |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu injekcije |
Opis odabranih nuspojava
Prijelomi kostiju
Xofigo povećava rizik prijeloma kostiju (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena bisfosfonata ili denosumaba smanjila je incidenciju prijeloma kostiju u bolesnika liječenih radijem-223 u monoterapiji. Prijelomi su se javljali do 24 mjeseca nakon prve doze radija-223.
Trombocitopenija i neutropenija
Trombocitopenija (svi stupnjevi) je nastala u 11,5% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i 5,6% bolesnika koji su primali placebo. Trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 6,3% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 2% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4). Ukupno gledano, učestalost trombocitopenije stupnja 3 i 4 je bila niža u bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel (2,8% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 0,8% u bolesnika koji su primali placebo) u usporedbi s bolesnicima koji su prethodno primali docetaksel (8,9% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 2,9% u bolesnika koji su primali placebo). U EOD4 („superscan“) bolesnika, prijavljena je trombocitopenija (svi stupnjevi) u 19,6% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 6,7% bolesnika koji su primali placebo. Trombocitopenija stupnja 3 i 4 uočena je u 5,9% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 6,7% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
Neutropenija (svi stupnjevi) je prijavljena u 5% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 1% bolesnika koji su primali placebo. Neutropenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 2,2% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i 0,7% bolesnika koji su primali placebo. Ukupno gledano, učestalost neutropenije stupnja 3 i 4 je bila niža u bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel (0,8% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 0,8% u bolesnika koji su primali placebo) u usporedbi s bolesnicima koji su prethodno primali docetaksel (3,2% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 0,6% u bolesnika koji su primali placebo).
U ispitivanju faze I, vrijednosti broja neutrofila i trombocita bile su najniže 2 do 3 tjedna nakon intravenske primjene jedne doze lijeka Xofigo.
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije na mjestu injekcije stupnja 1 i 2, kao što su eritem, bol i otok, bile su zabilježene u 1,2% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 0% bolesnika koji su primali placebo.
Sekundarne zloćudne novotvorine
Xofigo pridonosi ukupnoj dugotrajnoj kumulativnoj izloženosti bolesnika zračenju. Dugotrajna kumulativna izloženost zračenju može biti povezana s povećanim rizikom za razvoj raka i nasljednih oštećenja. Osobito može biti povećan rizik za razvoj osteosarkoma, mijelodisplastičnog sindroma i leukemija.
U kliničkim ispitivanjima tijekom praćenja u trajanju do tri godine nije zabilježen nijedan slučaj raka izazvanog lijekom Xofigo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nije prijavljen nijedan slučaj nehotičnog predoziranja lijekom Xofigo tijekom kliničkih ispitivanja.
Ne postoji specifičan antidot. U slučaju nehotičnog predoziranja potrebno je primijeniti opće potporne mjere, uključujući praćenje zbog moguće hematološke i gastrointestinalne toksičnosti.
Jednokratne doze lijeka Xofigo koje sadrže aktivnost do 276 kBq po kg tjelesne težine bile su procjenjivane u kliničkom ispitivanju faze I i nisu bile opažene toksičnosti koje ograničavaju dozu.
Farmakološka svojstva - Xofigo 1100 kBq/ml
Farmakoterapijska skupina: terapijski radiofarmaceutici, ostali terapijski radiofarmaceutici, razni terapijski radiofarmaceutici, ATK oznaka: V10XX03.
Mehanizam djelovanja
Xofigo je terapijski radiofarmaceutik koji emitira alfa čestice.
Njegov djelatni dio je izotop radij-223 (u obliku radijevog-223 diklorida) koji oponaša kalcij i selektivno cilja kosti, točnije područja koštanih metastaza, tako što stvara komplekse s koštanim mineralom hidroksiapatitom. Visok linearni prijenos energije alfa-emitera (80 keV/µm) dovodi do velike učestalosti prekida dvostruke uzvojnice DNA u okolnim tumorskim stanicama, s posljedičnim jakim citotoksičnim učinkom. Dodatni učinci na tumorski mikrookoliš uključujući osteoblaste i osteoklaste također doprinose in vivo djelotvornosti. Domet alfa-čestica iz radija-223 manji je od 100 µm (manje od promjera 10 stanica) što smanjuje oštećenje okolnog normalnog tkiva.
Farmakodinamički učinci
U usporedbi s placebom, postojala je značajna razlika u korist lijeka Xofigo za svih pet serumskih bioloških biljega pregradnje kosti ispitivanih u randomiziranom ispitivanju faze II (biljezi stvaranja kosti: koštana alkalna fosfataza [ALP], ukupna ALP i prokolagen I N propeptid [PINP], biljezi resorpcije kosti:
C-terminalni poprečnovezujući telopeptid kolagena tipa I / serumski C-terminalni poprečnovezujući telopeptid kolagena tipa I [S-CTX-I] i poprečnovezujući C-telopeptid kolagena tipa I [ICTP]).
Elektrofiziologija srca / produljenje QT intervala
Nisu opaženi značajni učinci na produljenje QTc intervala nakon intravenske injekcije lijeka Xofigo u usporedbi s placebom u podskupini s 29 bolesnika u ispitivanju faze III (ALSYMPCA).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo procijenjene su u dvostruko slijepom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze III višestrukih doza (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) u bolesnika s rakom prostate rezistentnim na kastraciju sa simptomatskim koštanim metastazama. Bolesnici s metastazama u visceralnim organima i malignom limfadenopatijom koja prelazi 3 cm bili su isključeni.
Primarni ishod djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje. Glavni sekundarni ishodi uključivali su vrijeme do simptomatskih događaja povezanih s kostima, vrijeme do progresije ukupne alkalne fosfataze (ALP), vrijeme do progresije prostata specifičnog antigena (PSA), odgovor ukupnog ALP i normalizaciju ukupnog ALP.
Na zaključni datum unaprijed planirane privremene analize (potvrdna analiza), ukupno je 809 bolesnika randomiziranih u omjeru 2:1 primalo Xofigo 55 kBq/kg intravenski svaka 4 tjedna tijekom 6 ciklusa (N=541) uz najbolju standardnu skrb ili odgovarajući placebo uz najbolju standardnu skrb (N=268). Najbolja standardna skrb uključivala je npr., lokalnu radioterapiju vanjskim zračenjem, bisfosfonate, kortikosteroide, antiandrogene, estrogene, estramustin ili ketokonazol.
Ažurirana opisna analiza sigurnosti i ukupnog preživljenja provedena je na 921 randomiziranom bolesniku prije prelaska u drugu skupinu (tj. bolesnicima u skupini koja je primala placebo bilo je ponuđeno da prime liječenje lijekom Xofigo).
Skupina koja je primala Xofigo i skupina koja je primala placebo bile su slične po demografskim i značajkama osnovne bolesti (populacija iz privremene analize) koje su niže prikazane za Xofigo:
-
srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 70 godina (raspon od 49 do 90 godina).
-
87% uključenih bolesnika imalo je opće stanje prema ECOG-u 0-1.
-
41% primalo je bisfosfonate.
-
42% bolesnika nije prethodno primalo docetaksel, jer ih se je smatralo nepodobnima ili su odbili primati docetaksel.
-
46% bolesnika nije osjećalo bol ili je osjećalo bol jačine 1 prema ljestvici Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) (asimptomatski ili blago simptomatski), a 54% je osjećalo bol jačine 2-3 prema ljestvici SZO-a.
-
16% bolesnika imalo je <6 koštanih metastaza, 44% bolesnika imalo je između 6 i 20 koštanih metastaza, 40% bolesnika imalo je više od 20 koštanih metastaza ili “superscan”.
Tijekom razdoblja liječenja, 83% bolesnika primalo je agoniste hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH), a 21% bolesnika istovremeno je primalo antiandrogene.
Rezultati kako privremene, tako i ažurirane analize otkrili su da je ukupno preživljenje bilo značajno dulje u bolesnika liječenih lijekom Xofigo uz najbolju standardnu skrb u usporedbi s bolesnicima liječenima placebom uz najbolju standardnu skrb (vidjeti tablicu 2 i sliku 2). Viša stopa smrti od uzroka koji nisu vezani uz rak prostate uočena je u grupi na placebu (26/541, 4,8% u grupi na lijeku Xofigo u usporedbi s 23/268, 8,6% u grupi na placebu).
Tablica 2: Rezultati preživljenja u ispitivanju faze III ALSYMPCA
| Xofigo | Placebo | |
| Privremena analiza | N = 541 | N = 268 |
| Broj (%) smrtnih ishoda | 191 (35,3%) | 123 (45,9%) |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) | 14,0 (12,1 – 15,8) | 11,2 (9,0 – 13,2) |
| Omjer hazardab (95% CI) | 0,695 (0,552 – 0,875) | |
| p-vrijednosta (2-strana) | 0,00185 | |
| Ažurirana analiza | N = 614 | N = 307 |
| Broj (%) smrtnih ishoda | 333 (54,2%) | 195 (63,5%) |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) | 14,9 (13,9 – 16,1) | 11,3 (10,4 – 12,8) |
| Omjer hazardab (95% CI) | 0,695 (0,581 – 0,832) | |
CI = interval pouzdanosti
a Ispitivanje faze 3 ALSYMPCA bilo je zaustavljeno zbog djelotvornosti nakon privremene analize. Budući da je ažurirana analiza prikazana samo u opisne svrhe, nije ponuđena p-vrijednost.
b Omjer hazarda (Xofigo nad placebom) < 1 u korist lijeka Xofigo.
Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (ažurirana analiza)
Rezultati privremene i ažurirane analize pokazali su također značajno poboljšanje i u svim glavnim sekundarnim ishodima u skupini liječenoj lijekom Xofigo u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (vidjeti Tablicu 3). Podaci koji pokazuju vrijeme do događaja s obzirom na progresiju ALP bili su poduprijeti statistički značajnom prednošću s obzirom na normalizaciju ALP i odgovore ALP u 12. tjednu.
Tablica 3: Sekundarni ishodi djelotvornosti u ispitivanju faze III ALSYMPCA (privremena analiza)
| Incidencija | Analiza vremena do događaja (95% CI) | |||||||
| [br. (%) bolesnika] | [medijan br. mjeseci] | Omjer hazarda < 1 u korist lijeka Xofigo | p-vrijednost | |||||
| XofigoN = 541 | PlaceboN = 268 | XofigoN = 541 | PlaceboN = 268 | |||||
| Simptomatski događaj povezan s kostima (SSE) | SSE-kompozitni ishod a | 132(24,4%) | 82(30,6%) | 13,5(12,2– 19,6) | 8,4(7,2 – NE)b | 0,610(0,461 – 0,807) | 0,00046 | |
| SSE-sastavnice | Radioterapija vanjskim snopom za smanjenje bola | 122(22,6%) | 72(26,9%) | 17,0 (12,9– NE) | 10,8(7,9 – NE) | 0,649(0,483 – 0,871) | 0,00375 | |
| Kompresija kralježnične moždine | 17(3,1%) | 16(6,0%) | NE | NE | 0,443(0,223 – 0,877) | 0,01647 | ||
| Kirurška intervencija | 9(1,7%) | 5(1,9%) | NE | NE | 0,801(0,267 – 2,398) | 0,69041 | ||
| Prijelomi kosti | 20(3,7%) | 18(6,7%) | NE | NE | 0,450(0,236 – 0,856) | 0,01255 | ||
| Ukupna progresija ALP c | 79(14,6%) | 116(43,3%) | NE | 3,7(3,5 – 4,1) | 0,162(0,120 – 0,220) | < 0,00001 | ||
| Progresija PSA d | 288(53,2%) | 141(52,6%) | 3,6(3,5 – 3,7) | 3,4(3,3 – 3,5) | 0,671(0,546 – 0,826) | 0,00015 | ||
ALP = alkalna fosfataza; CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procijeniti; PSA = prostata specifičan antigen;
SSE = simptomatski događaj povezan s kostima
a Definirano kao pojava bilo čega od sljedećeg: radioterapija vanjskim snopom za smanjenje boli ili patološki prijelom ili kompresija kralježnične moždine ili ortopedsko-kirurška intervencija zbog tumora.
b Ne može se procijeniti zahvaljujući nedovoljnom broju događaja nakon medijana.
c Definirano kao povišenje ≥ 25% u usporedbi s početnom/najnižom vrijednošću.
d Definirano kao povišenje ≥ 25% i povišenje apsolutne vrijednosti za ≥ 2 ng/ml u usporedbi s početnom/najnižom vrijednošću.
Analiza preživljenja po podskupinama
Analiza preživljenja po podskupinama pokazala je dosljednu korist liječenja lijekom Xofigo za preživljenje, neovisno o primjeni bisfosfonata na početku liječenja i prethodnoj primjeni docetaksela.
U ispitivanju faze III, ALSYMPCA, nije pokazana statistički značajna korist liječenja za ukupno preživljenje u podskupinama bolesnika s manje od 6 metastaza (HR za radij-223 prema placebu 0,901; 95% CI [0,553 – 1,466]; p=0,674) ili s početnom ukupnom alkalnom fosfatazom (ALP) < 220 U/l (HR 0,823; 95% CI
[0,633 - 1,068]; p=0,142). Zbog toga djelotvornost može biti smanjena u bolesnika s niskom razinom osteoblastičke aktivnosti koštanih metastaza.
Kvaliteta života
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQOL, eng. Health Related Quality of Life) bila je procijenjena u ispitivanju faze III ALSYMPCA pomoću posebnih upitnika: EQ-5D (generički instrument) i FACT-P (instrument specifičan za karcinom prostate). U obje grupe zabilježeno je smanjenje kvalitete života. U odnosu na placebo, smanjenje kvalitete života bilo je sporije za Xofigo tijekom perioda primjene lijeka, mjereno EQ 5D indeksom korisnosti (-0,040 naprama -0,109; p=0,001), EQ 5D prijavljenim rezultatima na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS) samoprocjene zdravstvenog stanja (-2,661 naprama -5,860; p=0,018) i FACT P ukupnim rezultatom (-3,880 naprama -7,651, p=0,006), ali nije doseglo objavljene minimalne važne razlike. Postoje ograničeni dokazi da se odgoda gubitka kvalitete života povezane sa zdravljem (HRQOL) produljuje i nakon perioda liječenja.
Ublažavanje boli
Rezultati ispitivanja faze III ALSYPMCA u pogledu vremena do radioterapije vanjskim snopom (EBRT) za ublažavanje boli i manji broj bolesnika koji su prijavili bol u kostima kao štetni događaj u skupini liječenoj lijekom Xofigo, ukazuju na pozitivan učinak na bol u kostima.
Daljnje liječenje citotoksičnim tvarima
Tijekom ispitivanja ALSYMPCA s randomizacijom 2:1, 93 (15,5%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom Xofigo i 54 (17,9%) bolesnika u skupini koja je primala placebo primilo je citotoksičnu kemoterapiju u različito vrijeme nakon zadnjeg liječenja. Između te dvije skupine nije bilo vidljivih razlika u laboratorijskim hematološkim vrijednostima.
Kombinacija s abirateronom i prednizonom/prednizolonom
Klinička djelotvornost i sigurnost istodobnog početka primjene lijeka Xofigo, abirateronacetata i prednizona/prednizolona ocjenjivana je u randomiziranom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (ispitivanje ERA-223) u 806 bolesnika s asimptomatskim ili blago simptomatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju s metastazama na kostima, koji prethodno nisu bili liječeni kemoterapijom. Ispitivanje je demaskirano ranije na osnovu preporuke Neovisnog povjerenstva za praćenje podataka (engl. Independent Data Monitoring Committee, IDMC). U interim analizi uočena je povećana incidencija prijeloma (28,6% naspram 11,4%) i smanjen medijan ukupnog preživljenja (30,7 mjeseci naspram 33,3 mjeseca; HR 1,195; 95% CI [0,950 – 1,505]; p=0,13) među bolesnicima koji su primali Xofigo u kombinaciji s abirateronacetatom i prednizonom/prednizolonom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo u kombinaciji s abirateronacetatom i prednizonom/prednizolonom.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xofigo u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje svih stanja uključenih u kategoriju zloćudnih novotvorina (osim tumora središnjeg živčanog sustava, novotvorina hematopoetskog i limfnog tkiva) te za liječenje multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Opći uvod
Farmakokinetički, biodistribucijski i dozimetrijski podaci dobiveni su iz 3 ispitivanja faze I. Farmakokinetički podaci su dobiveni od 25 bolesnika za aktivnost u rasponu od 51 do 276 kBq/kg. Farmakokinetički, biodistribucijski i dozimetrijski podaci dobiveni su od 6 bolesnika za aktivnost od 110 kBq/kg primijenjenu dvaput u razmaku od 6 tjedana te od 10 bolesnika za aktivnost od 55, 110 ili 221 kBq/kg.
Apsorpcija
Xofigo se primjenjuje kao intravenska injekcija i stoga je njegova bioraspoloživost 100%. Distribucija i ulazak u organe
Nakon intravenske injekcije, radij-223 brzo se uklanja iz krvi i ugrađuje prvenstveno u kost i koštane metastaze ili se izlučuje u crijevo.
Petnaest minuta nakon injekcije, oko 20% ubrizgane aktivnosti ostalo je u krvi. Nakon 4 sata, u krvi je ostalo oko 4% ubrizgane aktivnosti, koja se 24 sata nakon injekcije smanjuje na manje od 1%. Volumen distribucije bio je veći od volumena krvi, što ukazuje na distribuciju u periferne odjeljke.
Deset minuta nakon injekcije, aktivnost je opažena u kostima i crijevima. Četiri sata nakon injekcije, srednja postotna vrijednost radioaktivne doze prisutne u kostima bila je približno 61% te one prisutne u crijevima približno 49%.
Nije opažen značajan ulazak u druge organe poput srca, jetre, bubrega, mokraćnog mjehura i slezene 4 sata nakon injekcije.
Biotransformacija
Radij-223 je izotop koji se raspada i ne metabolizira se. Eliminacija
Izlučivanje stolicom glavni je put eliminacije iz tijela. Oko 5% izlučuje se mokraćom i nema dokaza hepatobilijarnog izlučivanja.
Mjerenja cijelog tijela 7 dana nakon injekcije (nakon korekcije za raspad) pokazala su da se iz tijela izlučio medijan od 76% primijenjene aktivnosti. Na brzinu eliminacije radijevog-223 diklorida iz probavnog trakta utječe velika varijabilnost brzine prolaska crijevnog sadržaja koja postoji u populaciji, uz normalni raspon pražnjenja crijeva od jedanput na dan do jedanput tjedno.
Linearnost / nelinearnost
Farmakokinetika radijevog-223 diklorida bila je linearna u rasponu aktivnosti koji se ispitivao (51 do 276 kBq/kg).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i učinkovitost lijeka Xofigo nisu bile ispitane u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Farmaceutski podaci - Xofigo 1100 kBq/ml
voda za injekcije natrijev citrat natrijev klorid
kloridna kiselina, razrijeđena
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Radiofarmaceutike treba čuvati u skladu s nacionalnim propisima o radioaktivnim materijalima.
Bočica od bezbojnog stakla tipa I, zatvorena sivim čepom od bromobutilne gume, sa zaštitnom folijom od etilen-tetra-fluoro-etilena (ETFA) ili bez zaštitne folije, u oba slučaja s aluminijskim prstenom, koja sadrži 6 ml otopine za injekciju.
Bočica se čuva u olovnoj posudi.
i druga rukovanja lijekom
Opća upozorenja
Radiofarmaceutike moraju primati, koristiti i primjenjivati samo ovlaštene osobe u za to određenim kliničkim uvjetima. Njihovo primanje, čuvanje, uporaba, prijenos i zbrinjavanje podliježu propisima i/ili odgovarajućim odobrenjima nadležnih službenih tijela.
Radiofarmaceuticima treba rukovati na način koji zadovoljava i zahtjeve radiološke sigurnosti i zahtjeve farmaceutske kakvoće. Potrebno je primjenjivati odgovarajuće aseptičke mjere opreza.
Zaštita od zračenja
Gama zračenje povezano s raspadom radija-223 i njegovih kćeri omogućuje mjerenje radioaktivnosti lijeka Xofigo i otkrivanje kontaminacije standardnim instrumentima.
Primjena radiofarmaceutika stvara rizik za druge osobe zbog vanjskog zračenja ili kontaminacije zbog prolijevanja mokraće, stolice, povraćanja itd. Stoga se moraju poduzimati mjere zaštite od zračenja u skladu s nacionalnim propisima. Mora se primijeniti oprez pri rukovanju materijalima, poput posteljine, koji dolaze u kontakt s tim tjelesnim tekućinama. Iako je radij-223 pretežno alfa-emiter, s raspadom izotopa radija-223 i njegovih radioaktivnih kćeri povezano je i gama i beta zračenje. Izloženost vanjskom zračenju povezana s rukovanjem dozama za bolesnika znatno je niža u usporedbi s drugim radiofarmaceuticima koji se primjenjuju u terapijske svrhe, jer će primijenjena radioaktivnost obično biti ispod 8 MBq. Međutim, sukladno načelu ALARA (“As Low As Reasonably Achievable” – što je razumno moguće niže), za smanjenje izlaganja zračenju preporučuje se smanjiti vrijeme koje se provodi u području zračenja, povećati udaljenost od izvora zračenja i koristiti odgovarajuću zaštitnu opremu.
Neiskorišteni radiofarmaceutik ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Svi materijali koji su se koristili za pripremu ili primjenu lijeka Xofigo moraju se smatrati radioaktivnim otpadom.