Rak pluća nemalih stanica

Erlotinib Teva je indiciran za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.

Erlotinib Teva je također indiciran u terapiji održavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Erlotinib Teva je također indiciran u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom. U bolesnika s tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a, Erlotinib Teva je indiciran kada se druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Teva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem.

U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produljenje preživljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1).

Rak gušterače

Erlotinib Teva je u kombinaciji s gemcitabinom indicirana za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.

H A L M E D

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Teva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preživljenja.

Liječenje lijekom Erlotinib Teva treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Bolesnici s rakom pluća nemalih stanica

Treba provesti testiranje na mutaciju EGFR sukladno odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1).

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Teva iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Bolesnici s rakom gušterače

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Teva iznosi 100 mg i treba ju uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte sažetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače). U bolesnika u kojih se u prvih 4 do 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Erlotinib Teva (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebna prilagodba doze, treba ju postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4).

Erlotinib Teva je dostupan u jačini od 150 mg, a nije dostupan u jačinama od 25 mg i 100 mg. Ukoliko je za preporučeno doziranje potrebno primijeniti tablete jačine 25 mg ili 100 mg, treba primijeniti lijek koji je odobren u svim potrebnim jačinama.

Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora možda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetre

Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem žuči. Iako je izloženost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene lijeka Erlotinib Teva u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja lijekom Erlotinib Teva. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili

umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena Erlotiniba Teva u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu ustanovljene u bolesnika mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Teva u pedijatrijskih bolesnika.

Pušači

Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna podnošljiva doza lijeka Tarceva u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. U bolesnika koji nastave pušiti cigarete, doza od 300 mg u usporedbi s preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala bolju djelotvornost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; međutim, u bolesnika koji su primali višu

dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosjetljivost na erlotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Procjena statusa EGFR mutacija

Kada se razmatra primjena erlotiniba kao prve linije liječenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC važno je odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed određen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku DNK dobivenu iz uzorka tkiva ili cirkulirajuću slobodnu DNK (cfDNK) dobivenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu s lokalnom medicinskom praksom.

Ako se provodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba provesti i test na uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg lažno negativnog nalaza testa na plazmatskom uzorku.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u usporedbi s koncentracijom u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja je vjerojatno klinički značajan (vidjeti dijelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi slični intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, nisu uobičajeni u bolesnika koji primaju erlotinib za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U kliničkom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica incidencija pojave intersticijske bolesti pluća (0,8%) bila je jednaka u skupinama koje su primale placebo i skupinama koje su primale erlotinib. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. Ukupna incidencija IBP u bolesnika liječenih erlotinibom temeljem svih ispitivanja (uključujući ispitivanja bez kontrolne skupine te ispitivanja primjene erlotiniba u kombinaciji s kemoterapijom) iznosi oko 0,6%, u usporedbi s 0,2% u bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijska upala pluća, intersticijska bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja erlotinibom. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti plućna ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među bolesnicima japanskog porijekla.

U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira IBP, potrebno je prekinuti terapiju erlotinibom i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, neravnoteža elektrolita, zatajenje bubrega

Proljev (uključujući vrlo rijetko slučajeve sa smrtnim ishodom) se pojavio u otprilike 50% bolesnika koji su koristili erlotnib, a umjereni ili težak proljev bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su smanjene postupno

za po 50 mg. Nisu ispitani slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja uz dehidraciju, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Erlotinib Teva i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne ishode). Do nekih je slučajeva došlo nakon teške dehidracije uslijed proljeva, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istovremenog primanja kemoterapije. U težim ili dugotrajnim slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju lijekom Erlotinib Teva i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.

Hepatotoksičnost

Tijekom primjene erlotiniba, zabilježeni su ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI), uključujući hepatitis, akutni hepatitis i zatajenje jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili pak istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova. Tijekom liječenja erlotinibom preporučuju se periodične pretrage funkcije jetre. U bolesnika s postojećim oštećenjem jetrene funkcije ili opstrukcijom žučnih vodova potrebno je povećati učestalost praćenja funkcije jetre. U bolesnika koji prijave simptome koji bi mogli ukazivati na oštećenje jetre potrebno je odmah provesti kliničku procjenu i odrediti vrijednosti parametara jetrene funkcije. Uzimanje erlotiniba mora se prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Bolesnici koji primaju erlotinib imaju povećani rizik razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istovremeno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećani rizik. Primjenu erlotiniba bi trebalo trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ukoliko bolesnik razvije teške bulozne, eksfolijativne te vezikulozne promjene na koži. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu s loklanim smjernicama.

Očni poremećaji

Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutne ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje erlotinibom treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Erlotinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća također je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnice ili ulceracije tijekom uzimanja erlotiniba (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu (vidjeti dio 4.5).

Ostali oblici interakcija

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida, mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Učinci istovremene primjene erlotiniba s H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, no vjerojatna je smanjena bioraspoloživost. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije erlotinibom, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Erlotinib Teva.

Pomoćne tvari

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Erlotinib i ostali CYP supstrati

Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor

glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti C^max. Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za oko 60% (AUC) i 48% (C^max). Klinička važnost tog povećanja nije utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba može se smanjiti.

Prethodno ili istovremeno uzimanje erlotiniba nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s aktivnim supstancama koje metaboliziraju te enzime ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.

Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s

ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganju erlotinibu (86% od AUC-a i 69% od C^max). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, osobito ako se primijeti toksičnost.

Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg peroralno, jednom dnevno, tijekom 7 dana), jakog CYP3A4 induktora, dovodi do 69%-tnog smanjenja medijana AUC-a erlotiniba. Istovremeno uzimanje rifampicina s jednom dozom lijeka Erlotinib Teva od 450 mg rezultiralo je prosječnom raspoloživosti erlotiniba (AUC) od 57,5% raspoloživosti nakon jedne doze erlotiniba od 150 mg bez rifampicina. Stoga valja izbjegavati istovremeno uzimanje erlotiniba i CYP3A4 induktora. U bolesnika kojima je potrebno istovremeno liječenje erlotinibom i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, valja razmisliti o povećanju doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na sigurnosti bolesnika (uključujući bubrežnu i jetrenu funkciju te elektrolite u serumu). Ako se pokaže da bolesnik dobro podnosi tu kombinaciju u razdoblju duljem od 2 tjedna, može se razmisliti o daljnjem povećanju doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje sigurnosti bolesnika. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene erlotiniba s ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili gospinom travom (hypericum perforatum). Pri kombiniranju ovih supstanci s erlotinibom potreban je oprez.

Potrebno je uzeti u obzir alternativna liječenja bez jake CYP3A4 indukcijske aktivnosti

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

U bolesnika koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučjevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse je potrebno redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika pušača i nepušača, ukazuju da pušenje značajno smanjuje AUC^inf , C^max i koncentracije u plazmi mjereno nakon 24 sata (2.8, 1.5 odnosno 9 puta). Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka terapije erlotinibom jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; međutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), prijenosnika aktivnih tvari. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, može dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŽS još uvijek nisu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu probavnog trakta mogu promijeniti topivost erlotiniba pa tako i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i vršne koncentracije [C^max] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istovremena primjena erlotiniba s 300 mg

ranitidina, antagonsita H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [AUC] za 33% i vršne koncentracije [C^max] za 54%. Povećavanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se erlotinib primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15% i vršne koncentracije [C^max] za 17%. Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali može doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do nižih razina lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije erlotinibom, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze erlotiniba. Ako je potrebno uzimati ranitidin treba ga uzimati načinom naizmjenično npr. erlotinib se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istovremeno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6%. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruženi čimbenici koji uzrokuju povećanu izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni značajni učinci karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUC erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti C^max u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nije bilo značajnih učinaka erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteasoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja može se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. Međutim, štetan učinak na trudnoću ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na štakorima i zečevima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost. (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene erlotiniba. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja koja bi ocijenila utjecaj erlotiniba na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinu mlijeku. Budući da potencijalna opasnost za dojenče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene erlotiniba i još najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. Međutim, štetan učinak na

plodnost ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na životinjama pokazala učinak na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Ocjena sigurnosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u više od 1500 bolesnika liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg u monoterapiji te više od 300 bolesnika koji su primali erlotinib u dozi od 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.

Incidencija nuspojava lijeka prijavljenih u kliničkim ispitivanjima kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeto je prikazana u Tablici 1 prema stupnju toksičnosti sukladno Zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC). Navedene su nuspojave koje su prijavljene u najmanje 10% bolesnika (u skupini liječenoj erlotinibom) i koje su se javljale češće (³ 3%) u bolesnika liječenih erlotinibom nego u usporednoj skupini. Ostale nuspojave, uključujući one iz drugih ispitivanja, sažeto su prikazane u Tablici 2.

Nuspojave lijeka iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) i druge nuspojave (Tablica 2) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Pripadajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Rak pluća nemalih stanica (primjena erlotiniba kao monoterapije)

Prva linija liječenja bolesnika s mutacijama EGFR-a

U ispitivanju ML20650 - otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u 154 bolesnika, sigurnost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a ocijenjena je u 75 bolesnika; nisu uočeni novi sigurnosni signali u tih bolesnika.

Najčešće nuspojave lijeka primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanju ML20650 bile su osip i proljev (bilo kojeg stupnja u 80% odnosno 57% bolesnika), koji su većinom bili stupnja težine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Osip i proljev stupnja 3 javili su se u 9% odnosno 4% bolesnika. Nije zabilježen osip ni proljev stupnja 4. I osip i proljev doveli su do prekida liječenja erlotinibom u 1% bolesnika. Prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i proljeva bile su potrebne u 11% odnosno 7% bolesnika.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotinib se primjenjivao kao terapija održavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om nakon prve linije standardne kemoterapije utemeljene na platini; nisu uočeni novi sigurnosni signali.

Najčešće nuspojave primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192 - bilo kojeg stupnja: 49,2%; stupnja 3: 6,0%; BO25460 - bilo kojeg stupnja: 39,4%; stupnja 3: 5,0%) i proljev (BO18192 - bilo kojeg stupnja: 20,3%; stupnja 3: 1,8%;

BO25460 - bilo kojeg stupnja: 24,2%, stupnja 3: 2,5%). Ni u jednom od ta dva ispitivanja nisu primijećeni osip ni proljev stupnja 4. Osip i proljev doveli su do prekida liječenja erlotinibom u 1% odnosno < 1% bolesnika u ispitivanju BO18192, dok u ispitivanju BO25460 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog osipa ili proljeva. Prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i proljeva bile su potrebne u 8,3% odnosno 3% bolesnika u ispitivanju BO18192 te u 5,6% odnosno 2,8% bolesnika u ispitivanju BO25460.

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; erlotinib primjenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip (75%) i proljev (54%). Većina bolesnika imala je nuspojave stupnja 1/2 te ih je moguće otkloniti i bez upotrebe lijekova. Osip i proljev stupnja ¾ opaženi su u 9% odnosno 6% slučajeva u bolesnika koji uzimaju erlotinib, a oba su dovela do prekida liječenja u 1% bolesnika. Smanjenje doze zbog osipa i proljeva bilo je potrebno u 6% odnosno 1% bolesnika. U ispitivanju BR.21 pokazalo se da je medijan vremena do pojave osipa bilo 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana.

Općenito, osip se manifestira kao blagi do umjereni eritematozni i papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Za bolesnike koji su izloženi suncu poželjna je zaštitna odjeća, i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrže minerale).

Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom)

Najčešće nuspojave u središnjem ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. U skupini koja je primala erlotinib i gemcitabin osip i proljev stupnja intenziteta 3/4 prijavljeni su u 5% bolesnika. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10, odnosno 15 dana. U 2% bolesnika koji su primali erlotinib i gemcitabin zbog osipa i proljeva doza se morala smanjiti, a u 1% bolesnika ispitivanje

je prekinuto.

Tablica 1: Nuspojave koje su se javile u ≥10% bolesnika u ispitivanjima BR.21 (liječenih erlotinibom) i PA.3 (liječenih erlotinibom i gemcitabinom) te nuspojave koje su se javljale češće (≥ 3%) nego uz placebo u ispitivanjima BR.21 (liječenje erlotinibom) i PA.3 (liječenje erlotinibom i gemcitabinom)

* Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

** Može prouzročiti dehidraciju, hipokalemiju i zatajenje bubrega.

*** Osipi su obuhvaćali dermatitis acneiformis.

Tablica 2: Sažeti prikaz nuspojava na lijek prema kategoriji učestalosti:

1 U kliničkom ispitivanju PA.3.

2 Uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3 Uključujući smrtne slučajeve, u bolesnika koji su primali lijek Erlotinib Teva zbog liječenja raka pluća nemalih stanica ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je uočena među bolesnicima japanskog porijekla (vidjeti dio 4.4)

4 U kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su s istovremenom primjenom varfarina, a neki s istovremenom primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.5).

5 Uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21.Uglavnom su bile blagog ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane s metastazama u jetri.

6 Uključujući smrtne slučajeve. Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4).

7 Uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

8 Ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Pojedinačna peroralna doza erlotiniba do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih može doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.

Zbrinjavanje

Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu erlotiniba i započeti odgovarajuće liječenje.