Xolair 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xolair 150 mg
Alergijska astma
Xolair je indiciran u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina).
Liječenje Xolairom treba razmotriti samo kod bolesnika s dokazanom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2).
Odrasli i adolescenti (12 godina i više)
Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen te koji imaju smanjenu funkciju pluća (FEV1 <80%) kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.
Djeca (6 do <12 godina)
Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen, kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Xolair je indiciran kao dodatak terapiji intranazalnim kortikosteroidima za liječenje odraslih bolesnika (18 godina i više) s teškim KRSsNP-om kod kojih se terapijom intranazalnim kortikosteroidima ne postiže odgovarajuća kontrola bolesti.
Kronična spontana urtikarija (KSU)
Xolair je indiciran kao dodatna terapija za liječenje kronične spontane urtikarije u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 i više godina) s neodgovarajućim odgovorom na liječenje antagonistima H1 histaminskih receptora.
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške perzistentne astme, kroničnog rinosinusitisa s nosnim polipima (KRSsNP) ili kronične spontane urtikarije.
Doziranje
Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Ista pravila doziranja vrijede za alergijsku astmu i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP). Odgovarajuća doza i učestalost doziranja omalizumaba za ova stanja uvjetovana je početnom IgE vrijednošću (IU/ml) izmjerenom prije početka liječenja, kao i tjelesnom težinom (kg). Bolesnicima treba, prije primjene inicijalne doze, odrediti razinu IgE pomoću bilo kojeg komercijalnog testa za ukupni IgE u serumu kako bi im se utvrdila doza. Na temelju ovih rezultata, za svaku primjenu može biti potrebno 75 do 600 mg omalizumaba u 1 do 4 injekcije.
Bolesnici s alergijskom astmom s početnim IgE nižim od 76 IU/ml imaju manju vjerojatnost koristi liječenja (vidjeti dio 5.1). Kod odraslih bolesnika i adolescenata s IgE nižim od 76 IU/ml te kod djece (6 do <12 godina) s IgE nižim od 200 IU/ml liječnici propisivači moraju nedvojbeno utvrditi in vitro reaktivnost (RAST) na cjelogodišnji alergen prije početka terapije.
Pogledati Tablicu 1 za shemu konverzije te Tablice 2 i 3 za sheme određivanja doze.
Omalizumab se ne smije davati bolesnicima čije su početne IgE vrijednosti ili tjelesna težina u kilogramima izvan granica tablice za doziranje.
Najveća preporučena doza iznosi 600 mg omalizumaba svaka dva tjedna.
Tablica 1 Konverzija doze u broj napunjenih štrcaljki/brizgalica*, broj injekcija** i ukupni injekcijski volumen za svaku primjenu
| Doza (mg) | Broj štrcaljki/brizgalica* | Broj injekcija | Ukupni injekcijski volumen (ml) | ||
| 75 mg | 150 mg | 300 mg* | |||
| 75 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0,5 |
| 150 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1,0 |
| 225 | 1 | 1 | 0 | 2 | 1,5 |
| 300 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2,0 |
| 375 | 1 | 0 | 1 | 2 | 2,5 |
| 450 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3,0 |
| 525 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3,5 |
| 600 | 0 | 0 | 2 | 2 | 4,0 |
*Xolair 300 mg napunjena štrcaljka i sve jačine Xolair napunjene brizgalice nisu namijenjene za uporabu u bolesnika <12 godina.
**Ova tablica prikazuje opciju s najmanjim brojem injekcija za bolesnike, međutim postoje i druge moguće kombinacije doziranja pomoću štrcaljke/brizgalice za postizanje željene doze.
Tablica 2 PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA. Doze omalizumaba (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna
| Tjelesna | težina (kg) | |||||||||
| Početni IgE | ≥20- | >25- | >30- | >40- | >50- | >60- | >70- | >80- | >90- | >125- |
| (IU/ml) | 25* | 30* | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 125 | 150 |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||
| >400-500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||||
| >500-600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | |||||
| >600-700 | 300 | 450 | 600 | |||||||
| >700-800 | ||||||||||
>800-900
>900-1000
>1000-
1100
PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA VIDJETI TABLICU 3
*Tjelesne težine ispod 30 kg nisu bile ispitivane u pivotalnim ispitivanjima za KRSsNP.
Tablica 3 PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA. Doze omalizumaba (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna
| Početni | ||||||||||
| IgE | ≥20- | >25- | >30- | >40- | >50- | >60- | >70- | >80- | >90- | >125- |
| (IU/ml) | 25* | 30* | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 125 | 150 |
| ≥30-100 PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA VIDJETI TABLICU 2>100-200 | ||||||||||
| >200-300 | 375 | |||||||||
| >300-400 | 450 | 525 | ||||||||
| >400-500 | 375 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| >500-600 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||||||
| >600-700 | 225 | 375 | 450 | 450 | 525 | |||||
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | ||
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | |||
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | ||||
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | |||||
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | Nema dovoljno podataka za preporuku doze | ||||
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | ||||||
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 | ||||||
Tjelesna težina (kg)
*Tjelesne težine ispod 30 kg nisu bile ispitivane u pivotalnim ispitivanjima za KRSsNP.
Trajanje liječenja, praćenje i prilagođavanje doze Alergijska astma
Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala kako je potrebno najmanje 12-16 tjedana da se terapija pokaže učinkovitom. U 16. tjednu nakon uvođenja terapije Xolairom, a prije nastavka primjene injekcija, učinkovitost liječenja bolesnika treba procijeniti njegov liječnik. Odluku o nastavku primjene nakon 16. tjedna, ili u sljedećim prilikama, treba temeljiti na tome je li uočeno značajno poboljšanje u ukupnoj kontroli astme (vidjeti dio 5.1, Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja).
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
U kliničkim ispitivanjima za KRSsNP, u 4. tjednu opažene su promjene rezultata za nosne polipe (engl. nasal polyps score, NPS) i rezultata za nazalnu kongestiju (engl. nasal congestion score, NCS). Potreba za nastavkom terapije treba se periodički ponovno procijeniti na temelju bolesnikove težine bolesti i razine kontrole simptoma.
Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Prekid liječenja općenito rezultira povratom povišenih razina slobodnog IgE i povezanih simptoma. Razine ukupnog IgE su povišene tijekom liječenja i ostaju povišene sve do godinu dana nakon prekida liječenja. Stoga se ponovno određivanje razine IgE tijekom liječenja ne može koristiti kao pokazatelj za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja, koje traje manje od godinu dana treba se temeljiti na razinama IgE u serumu koje su dobivene prilikom određivanja početne doze. Ukoliko je
liječenje bilo prekinuto godinu dana ili više, razine ukupnog IgE u serumu mogu se ponovno odrediti radi određivanja doze.
Doze treba prilagođavati uslijed značajnih promjena tjelesne težine (vidjeti Tablice 2 i 3).
Kronična spontana urtikarija (KSU)
Preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom svaka četiri tjedna. Jedna doza od 300 mg daje se jednokratnom supkutanom injekcijom od 300 mg ili dvjema supkutanim injekcijama od 150 mg.
Liječnicima koji propisuju lijek savjetuje se da periodički ponovno procjene potrebu za nastavkom terapije.
Iskustva iz kliničkih ispitivanja s dugoročnim liječenjem u ovoj indikaciji opisana su u dijelu 5.1.
Posebne populacije
Starije osobe (65 godina i više)
Postojeći podaci o primjeni omalizumaba u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali ne postoje podaci koji bi upućivali da stariji bolesnici zahtijevaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nisu provedena ispitivanja učinka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku omalizumaba. Budući da u klirensu omalizumaba pri kliničkim dozama dominira retikuloendotelni sustav (RES), nije vjerojatno da će se klirens promijeniti zbog oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Iako se kod ovih bolesnika ne preporučuje posebno prilagođavanje doze, omalizumab se treba davati s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U alergijskoj astmi, sigurnost i djelotvornost omalizumaba u bolesnika ispod 6 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
U KRSsNP-u, sigurnost i djelotvornost omalizumaba u bolesnika ispod 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Kod kronične spontane urtikarije, sigurnost i djelotvornost omalizumaba u bolesnika ispod 12 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za supkutanu primjenu. Omalizumab se ne smije primjenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.
Xolair 300 mg napunjena štrcaljka i sve jačine Xolair napunjene brizgalice nisu namijenjene za uporabu u djece <12 godina. Xolair 75 mg napunjena štrcaljka i Xolair 150 mg napunjena štrcaljka mogu se koristiti u djece u dobi od 6 do 11 godina s alergijskom astmom.
Ako je za postizanje potrebne doze potrebno više od jedne injekcije, injekcije je potrebno podijeliti na dva ili više mjesta primjene (Tablica 1).
Bolesnici bez anafilaksije u anamnezi mogu si sami ubrizgati Xolair ili im injekciju može davati njegovatelj od četvrte doze nadalje ako liječnik utvrdi da je to primjereno (vidjeti dio 4.4.). Bolesnik ili njegovatelj moraju prethodno biti educirani o pravilnoj tehnici primjene injekcije te prepoznavanja ranih znakova i simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija.
Bolesnike ili njegovatelje potrebno je uputiti da ubrizgaju cjelokupnu količinu Xolaira prema uputama za primjenu navedenima u uputi o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Općenito
Omalizumab nije indiciran za liječenje akutnih egzacerbacija astme, akutnog bronhospazma ili astmatskog statusa.
Omalizumab nije ispitivan u bolesnika sa sindromom hiperimunoglobulinemije E ili alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom, kao ni za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskog dermatitisa ili alergijskog rinitisa. Omalizumab nije indiciran za liječenje ovih stanja.
Terapija omalizumabom nije ispitivana u bolesnika s autoimunim bolestima, stanjima koja su posredovana imunokompleksom, kao ni u bolesnika s prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2). Prilikom primjene omalizumaba u ovim populacijama bolesnika potreban je oprez.
Ne preporučuje se nagli prekid primjene sistemskih ili inhalacijskih kortikosteroida nakon uvođenja terapije omalizumabom kod alergijske astme ili KRSsNP-a. Smanjenje doze kortikosteroida treba se obavljati pod izravnim nadzorom liječnika te, po potrebi, postupno provoditi.
Poremećaji imunološkog sustava
Alergijske reakcije tipa I
Lokalne ili sustavne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksiju i anafilaktički šok, mogu se javiti pri uzimanju omalizumaba, čak i nakon dugotrajnog liječenja. Međutim, većina tih reakcija javila se unutar 2 sata nakon prve i sljedećih injekcija omalizumaba, no neke su započele nakon više od 2 sata, pa čak i nakon više od 24 sata nakon injekcije. Većina anafilaktičkih reakcija javila se uz prve 3 doze omalizumaba. Zato prve 3 doze moraju biti primijenjene ili od strane zdravstvenog radnika ili pod njegovim nadzorom. Anamneza anafilaksije koja nije bila povezana s omalizumabom može biti čimbenik rizika za pojavu anafilaksije nakon primjene omalizumaba. Stoga bolesnicima s anafilaksijom u anamnezi omalizumab mora primijeniti zdravstveni radnik koji uvijek treba imati dostupne lijekove za liječenje anafilaktičke reakcije za slučaj da je potrebna njihova hitna primjena nakon davanja omalizumaba. Ako dođe do anafilaktičke ili druge ozbiljne alergijske reakcije, mora se prekinuti primjena omalizumaba i započeti odgovarajuća terapija. Bolesnike treba obavijestiti da su takve reakcije moguće i da je potrebno zatražiti hitnu liječničku pomoć ukoliko se jave alergijske reakcije.
Protutijela na omalizumab otkrivena su u malom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Klinički značaj protutijela na omalizumab nije dobro poznat.
Serumska bolest
Serumska bolest i reakcije poput serumske bolesti, koje su odgođene alergijske reakcije tipa III, uočene su kod bolesnika liječenih humaniziranim monoklonskim protutijelima uključujući i omalizumab. Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje imunokompleksa i njihovo taloženje uslijed razvoja protutijela na omalizumab. Početak je obično nastupio 1-5 dana nakon primjene prve ili sljedećih injekcija, a također i nakon dugotrajnog liječenja. Simptomi koji upućuju na serumsku bolest uključuju artritis/artralgije, osip (urtikarija ili drugi oblici), vrućicu i limfadenopatiju.
Antihistaminici i kortikosteroidi mogu biti korisni u prevenciji ili liječenju ovog poremećaja, a bolesnike treba uputiti da prijavljuju bilo koje sumnjive simptome.
Churg-Straussov sindrom i hipereozinofilni sindrom
Bolesnici s teškom astmom mogu rijetko oboljeti od sistemskog hipereozinofilnog sindroma ili alergijskog eozinofilnog granulomatoznog vaskulitisa (Churg-Straussov sindrom), a oba se uglavnom liječe sistemskim kortikosteroidima.
U rijetkim slučajevima bolesnici na terapiji antiastmaticima, uključujući omalizumab, mogu dobiti ili razviti sistemsku eozinofiliju i vaskulitis. Ovi događaji su često povezani sa smanjenjem doze oralnih kortikosteroida.
U tih bolesnika liječnici trebaju pripaziti na razvoj izražene eozinofilije, vaskulitičnog osipa, pogoršanja plućnih simptoma, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčanih komplikacija i/ili neuropatije.
Kod svih teških slučajeva s gore navedenim poremećajima imunološkog sustava treba razmotriti prekid liječenja omalizumabom.
Parazitske infekcije (helmintima)
IgE može biti uključen u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje u bolesnika s alergijom pokazalo je blago povećanje stope infekcija uz omalizumab, iako su tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali nepromijenjeni. Stopa helmintijaza u ukupnom kliničkom programu, koji nije bio dizajniran za otkrivanje takvih infekcija, bila je manja od 1 na 1000 bolesnika. Međutim, potreban je oprez kod bolesnika s visokim rizikom od helmintijaza, posebno u slučaju putovanja u područja s endemskim helmintijazama. Ukoliko bolesnici ne reagiraju na preporučeno liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti prekid primjene omalizumaba.
Pojedinci osjetljivi na lateks (napunjena štrcaljka)
Uklonjivi zatvarač igle na ovoj napunjenoj štrcaljki sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Do danas nije otkriven prirodni gumeni lateks u uklonjivom zatvaraču igle. Ipak, primjena Xolair otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki u pojedinaca osjetljivih na lateks nije bila ispitivana pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.
Budući da IgE mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije helmintima, omalizumab može posredno smanjiti djelotvornost lijekova koji se koriste za liječenje helmintijaza ili drugih infekcija parazitima (vidjeti dio 4.4).
U klirens omalizumaba nisu uključeni citokrom P450 enzimi, pumpe za izbacivanje i mehanizmi vezanja proteina, stoga ima malo mogućnosti za interakcije. Ispitivanja interakcija omalizumaba s lijekovima ili cjepivima nisu provedena. Ne postoji farmakološki razlog zbog kojeg bi se mogle očekivati interakcije omalizumaba s lijekovima koji se obično propisuju za liječenje astme, KRSsNP-a ili KSU-a.
Alergijska astma
U kliničkim ispitivanjima omalizumab se obično primjenjivao zajedno s inhalacijskim i oralnim kortikosteroidima, inhalacijskim kratkodjelujućim i dugodjelujućim beta-agonistima, leukotrienskim modifikatorima, teofilinima i oralnim antihistaminicima. Nije bilo pokazatelja da su ovi drugi, često korišteni lijekovi za astmu promijenili sigurnost omalizumaba. Postoje ograničeni podaci o uporabi omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkom ispitivanju u kojem je omalizumab primijenjen uz imunoterapiju nisu nađene razlike u sigurnosti i
djelotvornosti omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na primjenu samog omalizumaba.
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
U kliničkim ispitivanjima, prema planu ispitivanja, omalizumab se primjenjivao s intranazalnim mometazonom u spreju. Drugi lijekovi koji se često istodobno primjenjuju uključivali su druge intranazalne kortikosteroide, bronhodilatatore, antihistaminike, antagoniste leukotrienskih receptora, adrenergike/simpatomimetike i lokalne nazalne anestetike. Nije bilo naznaka da je sigurnost omalizumaba promijenjena istodobnom primjenom ovih drugih često primjenjivanih lijekova.
Kronična spontana urtikarija (KSU)
U kliničkim ispitivanjima KSU-a, omalizumab se primjenjivao zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrienskih receptora. Nije bilo dokaza da je sigurnost omalizumaba bila promijenjena kada se koristio s tim lijekovima u odnosu na njegov poznati sigurnosni profil kod alergijske astme. Nadalje, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala nikakav relevantan učinak H2 antihistaminika i antagonista leukotrienskih receptora na farmakokinetiku omalizumaba (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja KSU-a uključivala su neke bolesnike u dobi od 12 do 17 godina koji su uzimali omalizumab zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrienskih receptora. Nisu provedena ispitivanja u djece mlađe od 12 godina.
Trudnoća
Ograničeni podaci u trudnica (između 300–1000 trudnoća) na temelju registra trudnoće i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, ne ukazuju na malformacije ili feto/neonatalnu toksičnost. Prospektivno ispitivanje registra trudnoće (EXPECT) u 250 trudnica s astmom izloženih omalizumabu pokazalo je da je prevalencija velikih urođenih anomalija bila slična (8,1% u odnosu na 8,9%) između bolesnica u ispitivanju EXPECT i usporednih bolesnica s istom bolešću (umjerenom i teškom astmom). Na interpretaciju podataka mogu utjecati metodološka ograničenja ispitivanja koja uključuju malu veličinu uzorka i nerandomizirani dizajn.
Omalizumab prelazi placentnu barijeru. Međutim, ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
U nehumanih primata omalizumab je povezan sa smanjenjem broja trombocita u krvi ovisnim o dobi, pri čemu su relativno osjetljivije bile mlađe životinje (vidjeti dio 5.3).
Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena omalizumaba tijekom trudnoće. Dojenje
Imunoglobulini G (IgG) su prisutni u majčinom mlijeku i stoga se očekuje da će omalizumab biti prisutan u majčinom mlijeku. Dostupni podaci u nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ispitivanje EXPECT, sa 154 dojenčadi koja su bila izložena omalizumabu tijekom trudnoće i dojenja, nije ukazivalo na štetne učinke na dojeno dijete. Na interpretaciju podataka mogu utjecati metodološka ograničenja ispitivanja koja uključuju malu veličinu uzorka i nerandomizirani dizajn.
Dan oralno, imunoglobulin G proteini prolaze intestinalnu proteolizu i imaju slabu bioraspoloživost. Ne očekuju se učinci u dojene novorođenčadi/dojenčadi. Zbog toga, ako je klinički potrebno, može se
razmotriti primjena omalizumaba tijekom dojenja. Plodnost
Ne postoje podaci o plodnosti kod ljudi za omalizumab. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima plodnosti u nečovjekolikih primata, koja su uključivala ispitivanja parenja, nije bilo uočeno smanjenje plodnosti u mužjaka i ženki nakon ponavljanih doza omalizumaba pri razinama do 75 mg/kg. Nadalje, nisu bili uočeni genotoksični učinci u zasebnom nekliničkom ispitivanju genotoksičnosti.
Omalizumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Sažetak sigurnosnog profila
Tijekom kliničkih ispitivanja za alergijsku astmu u odraslih bolesnika i adolescenata 12 godina i više, najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolje i reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol na mjestu injiciranja, oteklinu, eritem, svrbež. U kliničkim ispitivanjima u djece od 6 do <12 godina najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolja, vrućica i bol u gornjem dijelu abdomena. Većina reakcija bile su blage ili umjerene jačine. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika ≥18 godina s KRSsNP-om, najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja, omaglica, artralgija, bol u gornjem dijelu abdomena i reakcije na mjestu primjene injekcije.
Tablični popis nuspojava
Tablica 4 navodi nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ukupnoj populaciji s alergijskom astmom i KRSsNP-om liječenoj Xolairom u kojoj je ispitivana sigurnost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Nuspojave zabilježene u post-marketinškom okruženju navedene su s učestalošću nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4 Nuspojave kod alergijske astme i KRSsNP-a
| Infekcije i infestacije | |
| Manje često Rijetko | faringitisinfekcija parazitima |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Nepoznato | idiopatska trombocitopenija, uključujući teške slučajeve |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| RijetkoNepoznato | anafilaktička reakcija, druga ozbiljna alergijska stanja, stvaranje antiomalizumab protutijelaserumska bolest, može uključivati vrućicu i limfadenopatiju |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Često Manje često | glavobolja*sinkopa, parestezija, somnolencija, omaglica# |
| Krvožilni poremećaji | |
| Manje često | posturalna hipotenzija, navale crvenila |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Manje čestoRijetko Nepoznato | alergijski bronhospazam, kašalj laringealni edemalergijski granulomatozni vaskulitis (tj. Churg-Straussov sindrom) |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Često Manje često | bol u gornjem dijelu abdomena**,#znakovi i simptomi dispepsije, proljev, mučnina |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Manje često RijetkoNepoznato | fotosenzibilnost, urtikarija, osip, svrbež angioedemalopecija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Često RijetkoNepoznato | artralgija†sistemski eritemski lupus (SLE) mialgija, oticanje zglobova |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često ČestoManje često | pireksija**reakcije na mjestu injiciranja poput otekline, eritema, boli, svrbeža bolest nalik gripi, oticanje ruku, povećanje tjelesne težine, umor |
*: vrlo često u djece od 6 do <12 godina
**: u djece od 6 do <12 godina
#: često u ispitivanjima za nosni polip
†: nepoznato u ispitivanjima za alergijsku astmu Kronična spontana urtikarija (KSU)
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost i podnošljivost omalizumaba ispitivane su s dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg svaka četiri tjedna u 975 oboljelih od KSU-a, od kojih je 242 primalo placebo. Ukupno je 733 bolesnika bilo liječeno omalizumabom tijekom do 12 tjedana, a 490 bolesnika do 24 tjedna. Od njih, 412 bolesnika bilo je liječeno do 12 tjedana, a 333 bolesnika bilo je liječeno do 24 tjedna dozom od 300 mg.
Tablični popis nuspojava
Zasebna tablica (Tablica 5) navodi nuspojave za indikaciju KSU-a koje su bile rezultat razlika u dozi i među liječenim populacijama (sa značajno različitim rizičnim čimbenicima, komorbiditetima, istodobno primjenjivanim lijekovima i dobi [npr. ispitivanja astme uključivala su djecu u dobi od
6-12 godina]).
Tablica 5 navodi nuspojave (događaje koji se javljaju u ≥1% bolesnika u bilo kojoj terapijskoj skupini i ≥2% češće u bilo kojoj terapijskoj skupini koja je primala omalizumab nego uz placebo (nakon medicinske revizije)) zabilježene uz 300 mg u tri objedinjena ispitivanja faze III. Navedene nuspojave podijeljene su u dvije skupine: one uočene u 12-tjednom i one uočene u 24-tjednom razdoblju liječenja.
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 5 Nuspojave iz objedinjene baze sigurnosnih podataka o KSU-u (od 1. dana do 24. tjedna) uz omalizumab 300 mg
12-tjedno
Infekcije i infestacije
1., 2. i 3. ispitivanje omalizumaba objedinjeno
Placebo N=242 300 mg N=412
Kategorija učestalosti
Sinusitis 5 (2,1%) 20 (4,9%) Često
Poremećaji živčanog sustava
Glavobolja 7 (2,9%) 25 (6,1%) Često
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Artralgija 1 (0,4%) 12 (2,9%) Često
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Reakcije na mjestu primjene injekcije*
2 (0,8%) 11 (2,7%) Često
24-tjedno
Infekcije i infestacije
1. i 3. ispitivanje omalizumaba objedinjeno
Placebo N=163 300 mg N=333
Kategorija učestalosti
Infekcija gornjeg dijela dišnog sustava
5 (3,1%) 19 (5,7%) Često
* Usprkos tome što ne pokazuju razliku od 2% u odnosu na placebo, reakcije na mjestu primjene injekcije bile su uključene budući da se za sve slučajeve procijenilo da su uzročno povezani s ispitivanim lijekom.
U 48-tjednom ispitivanju, 81 bolesnik s KSU-om primao je omalizumab 300 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni profil dugotrajnog liječenja bio je sličan sigurnosnom profilu opaženom u 24-tjednim ispitivanjima KSU-a.
Opis sigurnosnih odabranih nuspojava
Poremećaji imunološkog sustava
Za daljnje informacije vidjeti dio 4.4.
Anafilaksija
Anafilaktičke reakcije su bile rijetke u kliničkim ispitivanjima. Ipak, nakon kumulativne pretrage sigurnosnih baza podataka, post-marketinški podaci ukazali su na ukupno 898 slučajeva anafilaksije. Na temelju procijenjene izloženosti od 566 923 bolesnik-godina liječenja, ovo dovodi do izvještajne stope od oko 0,20%.
Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima i tijekom privremenih analiza opažajnog ispitivanja, uočila se brojčana neravnoteža u ATE. Definicija kompozitnih mjera ishoda ATE obuhvaćaju moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, infarkt miokarda, nestabilnu anginu te kardiovaskularnu smrt (uključujući smrt nepoznatog uzroka). U završnoj analizi opažajnog ispitivanja, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 7,52 (115/15 286 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 5,12 (51/9963 bolesnik-godina) za kontrolne bolesnike. U multivarijantnoj analizi uz kontroliranje dostupnih početnih čimbenika kardiovaskularnog rizika, omjer hazarda bio je 1,32 (95%-tni interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenim analizama objedinjenih kliničkih ispitivanja, koja su uključivala sva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su trajala 8 ili više tjedana, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 2,69 (5/1856 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 2,38 (4/1680 bolesnik-godina) za bolesnike koji su dobivali placebo (omjer stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).
Trombociti
U kliničkim ispitivanjima nekoliko bolesnika imalo je broj trombocita ispod donje granice normalnog laboratorijskog raspona. U post-marketinškim uvjetima zabilježeni su izolirani slučajevi idiopatske trombocitopenije, uključujući teške slučajeve.
Parazitske infekcije
U bolesnika s alergijom i kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje je pokazalo blago brojčano povećanje stope infekcija uz omalizumab, koje nije bilo statistički značajno. Tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali su nepromijenjeni (vidjeti dio 4.4).
Sistemski eritemski lupus
Slučajevi sistemskog eritemskog lupusa (SLE) iz kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište bili su prijavljeni u bolesnika s umjerenom do teškom astmom i kroničnom spontanom urtikarijom (KSU). Patogeneza SLE još nije dobro poznata.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Maksimalno podnošljiva doza Xolaira nije utvrđena. Pojedinačne intravenske doze do 4000 mg primjenjivane su bolesnicima bez znakova toksičnosti koje bi ograničavale doziranje. Najviša kumulativna doza primijenjena bolesnicima bila je 44 000 mg tijekom 20-tjednog perioda i ova doza nije rezultirala nikakvim akutnim neželjenim učincima.
U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba nadzirati radi pojave bilo kakvih abnormalnih znakova ili simptoma. Potrebno je zatražiti liječničku pomoć i započeti odgovarajuće liječenje.
Farmakološka svojstva - Xolair 150 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ostali sustavni lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX05
Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Mehanizam djelovanja
Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE) i sprječava vezanje IgE na FcεRI (IgE receptor visokog afiniteta) na bazofilima i mastocitima, smanjujući pri tome količinu slobodnog IgE koji je na raspolaganju za pokretanje alergijske kaskade. To je protutijelo IgG1 kapa koje sadrži ljudske osnovne regije, dok su regije koje određuju komplementarnost dobivene iz mišjeg ishodišnog protutijela koje se veže za IgE.
Liječenje atopičara omalizumabom rezultiralo je izrazitim smanjenjem aktivnosti FcεRI receptora na bazofilima. Omalizumab inhibira upalu posredovanu s IgE, što se očituje smanjenjem eozinofila u krvi i tkivu i smanjenjem posrednika upale, uključujući IL-4, IL-5 i IL-13, prirođenim i stečenim imunološkim i neimunološkim stanicama.
Farmakodinamički učinci Alergijska astma
In vitro oslobađanje histamina iz bazofila izoliranih iz osoba liječenih omalizumabom bilo je smanjeno za približno 90% nakon stimulacije alergenom u usporedbi s vrijednostima prije liječenja.
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s alergijskom astmom, razine slobodnog IgE u serumu su se smanjile, u ovisnosti o dozi, unutar jednog sata nakon primjene prve doze te su se održavale između doza. Jednu godinu nakon prekida primjene omalizumaba IgE razine su se vratile na razine prije liječenja, bez uočenog odskoka u IgE razinama nakon uklanjanja lijeka iz organizma.
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KRSsNP-om, liječenje omalizumabom dovelo je do smanjenja slobodnog IgE u serumu (pribl. 95%) i povećanja ukupnih razina IgE u serumu, u sličnoj mjeri kao što je opaženo u bolesnika s alergijskom astmom. Ukupne razine IgE u serumu povećale su se zbog stvaranja kompleksa omalizumab-IgE koji imaju sporiju stopu eliminacije u usporedbi sa slobodnim IgE.
Kronična spontana urtikarija (KSU)
Mehanizam djelovanja
Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE) i smanjuje razine slobodnog IgE-a. To je protutijelo IgG1 kapa koje sadrži ljudske osnovne regije, dok su regije koje određuju komplementarnost dobivene iz mišjeg ishodišnog protutijela koje se veže za IgE. Posljedično tome, dolazi do „regulacije prema
dolje“ (down-regulation) IgE receptora (FcεRI) na stanicama. Nije potpuno jasno kako to rezultira poboljšanjem simptoma KSU-a.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KSU-om najveća supresija slobodnog IgE-a bila je uočena 3 dana nakon prve supkutane doze. Nakon opetovanog doziranja jednom svaka 4 tjedna razine slobodnog IgE-a u serumu prije doze ostale su stabilne između 12 i 24 tjedana liječenja. Nakon
prekida primjene omalizumaba razine slobodnog IgE-a povećale su se prema razinama prije liječenja tijekom 16-tjednog razdoblja praćenja bez terapije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Alergijska astma
Odrasli i adolescenti ≥12 godina
Djelotvornost i sigurnost omalizumaba dokazani su u 28-tjednom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (studija 1) koje je uključivalo 419 bolesnika s teškom alergijskom astmom, starosti 12-79 godina, koji su imali smanjenu funkciju pluća (FEV1 40-80% predviđenoga) i slabu kontrolu simptoma astme usprkos primanju visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista. Prikladni bolesnici imali su višestruke egzacerbacije astme koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima, ili su bili hospitalizirani, ili primljeni na odjel hitne pomoći zbog teške egzacerbacije astme u prošloj godini, usprkos kontinuiranom liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim beta2-agonistom. Supkutani omalizumab ili placebo primjenjivani su kao dodatna terapija uz >1000 mikrograma beklometazon-dipropionata (ili ekvivalenta) s dugodjelujućim beta2-agonistom. Terapije održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i leukotrienskim modifikatorima bile su dopuštene (22%, 27%, odnosno 35% bolesnika).
Stopa egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje visokim dozama sistemskih kortikosteroida bila je primarni cilj ispitivanja. Omalizumab je smanjio stopu egzacerbacija astme za 19% (p = 0,153). Ostala ispitivanja koja su pokazala statističku značajnost (p<0,05) u korist omalizumaba uključivala su smanjenje teških egzacerbacija (kada je funkcija pluća bolesnika bila smanjena na ispod 60% osobne najbolje vrijednosti te je bilo potrebno uvesti sistemske kortikosteroide) te u hitnim prijemima vezanim uz astmu (objedinjuju hospitalizacije, odjel hitne pomoći i neplanirane posjete liječniku), kao i poboljšanje u Ukupnoj liječničkoj procjeni učinkovitosti liječenja, kvaliteti života u odnosu na astmu
(Asthma-related Quality of Life, AQL), simptomima astme i funkciji pluća.
U analizi podskupine bolesnici s ukupnim IgE ≥76 IU/ml prije liječenja imali su veću vjerojatnost klinički značajne koristi od omalizumaba. Omalizumab je kod tih bolesnika u studiji 1 smanjio stopu egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Osim toga, u populaciji s ukupnim IgE ≥76 IU/ml više bolesnika je imalo klinički značajne odgovore u cijelom omalizumab programu ispitivanja teške astme. Tablica 6 uključuje rezultate iz populacije studije 1.
Tablica 6 Rezultati studije 1
Cijela populacija studije 1
Egzacerbacije astme
Omalizumab N=209
Placebo N=210
Stopa tijekom 28-tjednog perioda 0,74 0,92
% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa 19,4%, p = 0,153
Egzacerbacije teške astme
Stopa tijekom 28-tjednog perioda 0,24 0,48
% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa 50,1%, p = 0,002
Odlasci u hitnu pomoć
Stopa tijekom 28-tjednog perioda 0,24 0,43
% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa 43,9%, p = 0,038
| Ukupna liječnička procjena% bolesnika s odgovorom * | 60,5% | 42,8% | |
| p-vrijednost ** | <0,001 | ||
| AQL poboljšanje% bolesnika s ≥0,5 poboljšanja | 60,8% | 47,8% | |
| p-vrijednost | 0,008 |
* značajno poboljšanje ili potpuna kontrola
** p-vrijednost za ukupnu raspodjelu procjena
Ispitivanje 2 procjenjivalo je djelotvornost i sigurnost omalizumaba u populaciji od 312 bolesnika s teškom alergijskom astmom koji su bili podudarni s populacijom iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju liječenje omalizumabom dovelo je do 61% smanjenja stope klinički značajne egzacerbacije astme u usporedbi sa samo uobičajenom postojećom terapijom astme.
Četiri dodatna, velika, placebom kontrolirana, suportivna ispitivanja, s trajanjem od 28 do 52 tjedna na 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) procjenjivala su djelotvornost i sigurnost omalizumaba u bolesnika s teškom perzistentnom astmom. Većina bolesnika nije bila odgovarajuće kontrolirana, no primali su manje istodobne terapije za astmu nego bolesnici u studijama 1 ili 2.
Studije 3-5 su kao primarni ishod ispitivanja imale egzacerbacije, dok je studija 6 primarno ispitivala uštedu inhalacijskih kortikosteroida.
U ispitivanjima 3, 4 i 5 bolesnici liječeni omalizumabom imali su smanjenja u stopama egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001), odnosno 57,6% (p<0,001) u usporedbi s placebom.
U ispitivanju 6 značajno više bolesnika s teškom alergijskom astmom liječenih omalizumabom bilo je u mogućnosti smanjiti dozu flutikazona na ≤500 mikrograma/dan bez pogoršanja kontrole astme (60,3%) u usporedbi s placebo skupinom (45,8%, p<0,05).
Upitnik Juniper Asthma-related Quality of Life korišten je za mjerenje bodova kvalitete života. U svih šest ispitivanja primijećeno je statistički značajno povećanje bodova kvalitete života od početnih vrijednosti kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo ili kontrolnu skupinu.
Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja:
Ukupna liječnička procjena je provedena u pet od gore navedenih ispitivanja kao opsežno mjerenje kontrole astme koje je provodio liječnik. Liječnik je mogao uzeti u obzir PEF (engl. peak expiratory
flow; vršni ekspiracijski protok), simptome tijekom dana i noći, primjenu lijeka za hitne slučajeve, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet ispitivanja utvrđeno je da je značajno veći udio bolesnika liječenih omalizumabom postigao ili značajno poboljšanje ili potpunu kontrolu astme u usporedbi s bolesnicima na placebu.
Djeca od 6 do <12 godina
Primarni podaci koji podupiru sigurnost i djelotvornost omalizumaba u skupini od 6 do <12 godina dolaze iz jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog multicentričnog ispitivanja (studija 7).
Studija 7 bila je placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo specifičnu podskupinu bolesnika (n=235), kao što je definirano u trenutnoj indikaciji, koji su bili liječeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (što odgovara ≥500 µg/dan flutikazona) i dugodjelujućim beta-agonistom.
Klinički značajna egzacerbacija definirana je kao pogoršanje simptoma astme prema kliničkoj procjeni ispitivača koje zahtijeva udvostručenje doze inhalacijskih kortikosteroida s početka ispitivanja tijekom najmanje 3 dana i/ili liječenje sistemskim (oralnim ili intravenskim) kortikosteroidima za hitne slučajeve tijekom najmanje 3 dana.
U specifičnoj podskupini bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida skupina liječena omalizumabom imala je statistički značajno nižu stopu klinički značajnih egzacerbacija astme u odnosu na placebo skupinu. U 24. tjednu razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 34%-tno smanjenje (omjer stopa 0,662, p=0,047) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo. U drugom dvostruko slijepom 28-tjednom razdoblju liječenja razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 63%-tno smanjenje (omjer stopa 0,37, p<0,001) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo.
Tijekom 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije (uključujući 24-tjednu fazu primjene steroida u fiksnoj dozi i 28-tjednu fazu prilagođavanja doze steroida) razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 50%-tno (omjer stopa 0,504, p<0,001) relativno smanjenje egzacerbacija kod bolesnika liječenih omalizumabom.
Skupina liječena omalizumabom pokazala je veća smanjenja u uporabi beta-agonista za hitne slučajeve u odnosu na placebo skupinu na kraju 52-tjednog razdoblja liječenja, iako razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna. U globalnoj procjeni učinkovitosti terapije na kraju 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije u podskupini teških bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida s dugo-djelujućim beta-agonistima udio bolesnika kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „odličnom“ bio je veći, a udjeli kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „umjerenom“ ili „slabom“ bili su manji u skupini liječenoj omalizumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Razlika između skupina bila je statistički značajna (p<0,001) dok nije bilo razlike između skupina koje su primale omalizumab i placebo u bolesnikovoj subjektivnoj procjeni na upitnicima kvalitete života.
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Sigurnost i djelotvornost omalizumaba ocijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s KRSsNP-om (Tablica 8). Bolesnici su primali omalizumab ili placebo supkutano svaka 2 ili 4 tjedna (vidjeti dio 4.2). Svi bolesnici primali su osnovnu terapiju intranazalnim mometazonom tijekom ispitivanja. Prethodna sinonazalna operacija ili prethodna uporaba sistemskih kortikosteroida nisu bile nužne za uključivanje u ispitivanja. Bolesnici su primali omalizumab ili placebo tijekom 24 tjedna, nakon čega je slijedilo 4-tjedno razdoblje praćenja. Demografski podaci i početna obilježja, uključujući alergijske komorbiditete, opisani su u Tablici 7.
Tablica 7 Demografski podaci i početna obilježja ispitivanja nosnih polipa
| Parametar | Ispitivanje nosnih polipa 1 N=138 | Ispitivanje nosnih polipa2 N=127 |
| Srednja vrijednost dobi (godine) (SD) | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| % muškaraca | 63,8 | 65,4 |
| Bolesnici koji su primjenjivali sistemske kortikosteroide u prethodnoj godini (%) | 18,8 | 26,0 |
| Rezultat bilateralne endoskopije nosnih polipa (NPS): srednja vrijednost (SD),raspon 0-8 | 6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
| Rezultat za nazalnu kongestiju (NCS): srednja vrijednost(SD), raspon 0-3 | 2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
| Rezultat za osjet mirisa:srednja vrijednost (SD), raspon 0-3 | 2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
| Ukupni rezultat SNOT-22: srednja vrijednost (SD) raspon 0-110 | 60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
| Eozinofili u krvi (stanice/µl): srednja vrijednost (SD) | 346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| Ukupni IgE IU/ml: srednja vrijednost (SD) | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| Astma (%) | 53,6 | 60,6 |
| blaga (%) | 37,8 | 32,5 |
| umjerena (%) | 58,1 | 58,4 |
| teška (%) | 4,1 | 9,1 |
| Respiratorna bolest pogoršana aspirinom (%) | 19,6 | 35,4 |
| Alergijski rinitis | 43,5 | 42,5 |
SD = standardna devijacija; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma; IgE = imunoglobulin E; IU = međunarodne jedinice. Kod NPS-a, NCS-a i SNOT-22, viši rezultati ukazuju na veću težinu bolesti.
Mjere ko-primarnih ishoda bile su rezultat bilateralne endoskopije nosnih polipa (NPS) i prosječni dnevni rezultat za nazalnu kongestiju (NCS) u 24. tjednu. U oba ispitivanja nosnih polipa 1 i 2, bolesnici koji su primali omalizumab imali su statistički značajno veća poboljšanja NPS-a i prosječnog tjednog NCS-a u 24. tjednu u odnosu na početak praćenja, u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Rezultati ispitivanja nosnih polipa 1 i 2 prikazani su u Tablici 8.
Tablica 8 Promjena u kliničkim rezultatima u 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju nosnih polipa 1, ispitivanju nosnih polipa 2 i objedinjenim podacima oba ispitivanja
| Ispitivanje nosnih polipa 1 | Ispitivanje nosnih polipa 2 | Objedinjeni rezultati zanosne polipe | ||||
| Placebo | Omalizumab | Placebo | Omalizumab | Placebo | Omalizumab | |
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
| Rezultat za nosne polipe (NPS) | ||||||
| Početna srednja | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| vrijednost | ||||||
| LS srednja vrijednost | 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0,90 | -0,13 | -0,99 |
| promjene u 24. tjednu | ||||||
| Razlika (95% CI) | -1,14 (-1,59; -0,69) | -0,59 (-1,05; -0,12) | -0,86 (-1,18; -0,54) | |||
| p-vrijednost | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 | |||
| 7-dnevni prosjekdnevnog rezultata za nazalnu kongestiju | ||||||
| Početna srednja | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| vrijednost | ||||||
| LS srednja vrijednost | -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0,70 | -0,28 | -0,80 |
| promjene u 24. tjednu | ||||||
| Razlika (95% CI) | -0,55 (-0,84; -0,25) | -0,50 (-0,80; -0,19) | -0,52 (-0,73; -0,31) | |||
| p-vrijednosti | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 | |||
| TNSS | ||||||
| Početna srednja | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| vrijednost | ||||||
| LS srednja vrijednost | -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2,53 | -0,77 | -2,75 |
| promjene u 24. tjednu | ||||||
| Razlika (95% CI) | -1,91 (-2,85; -0,96) | -2,09 (-3,00; -1,18) | -1,98 (-2,63; -1,33) | |||
| p-vrijednost | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| SNOT-22 | ||||||
| Početna srednja | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| vrijednost | ||||||
| LS srednja vrijednost | -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21,59 | -7,73 | -23,10 |
| promjene u 24. tjednu | ||||||
| Razlika (95% CI) | -16,12 (-21,86; -10,38) | -15,04 (-21,26; -8,82) | -15,36 (-19,57; -11,16) | |||
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| (MID = 8,9) | ||||||
| UPSIT | ||||||
| Početna srednja | 13,56 | 12,78 | 13,27 | 12,87 | 13,41 | 12,82 |
| vrijednost | ||||||
| LS srednja vrijednost | 0,63 | 4,44 | 0,44 | 4,31 | 0,54 | 4,38 |
| promjene u 24. tjednu | ||||||
| Razlika (95% CI) | 3,81 (1,38; 6,24) | 3,86 (1,57; 6,15) | 3,84 (2,17; 5,51) | |||
| p-vrijednost | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 | |||
LS=dobiveno metodom najmanjih kvadrata; CI = interval pouzdanosti; TNSS = ukupni rezultat za nosne simptome; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma; UPSIT = test prepoznavanja mirisa prema Sveučilištu u Pennsylvaniji; MID = minimalna važna razlika.
Slika 1 Srednja vrijednost promjene rezultata za nazalnu kongestiju od početka i srednja vrijednost promjene rezultata za nosne polipe od početka praćenja, prema liječenoj skupini u ispitivanjima nosnih polipa 1 i 2
0,25Ispitivanje 1 / Placebo (N=66) Ispitivanje 1 / Omalizumab (N=72)
Ispitivanje 2 / Placebo (N=65) Ispitivanje 2 / Omalizumab (N=62)
0,25Ispitivanje 1 / Placebo (N=66) Ispitivanje 1 / Omalizumab (N=72)
Ispitivanje 2 / Placebo (N=65) Ispitivanje 2 / Omalizumab (N=62)
Srednja vrijednost promjene rezultata za nazalnu polipozu od početka
Srednja vrijednost promjene rezultata za nazalnu kongestiju od početka
0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25Sekundarna analiza
Primarna analiza
-1,25Sekundarna analiza Primarna analiza
djelotvornosti
djelotvornosti
djelotvornosti
djelotvornosti
| Početak 4 | 8 12 | 16 | 20 | 24 | Početak 4 | 8 | 12 16 | 20 | 24 |
| Tjedan | Tjedan |
U unaprijed određenoj objedinjenoj analizi liječenja za hitno ublažavanje simptoma (sistemski kortikosteroidi tijekom ≥3 uzastopna dana ili nazalna polipektomija) tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja, udio bolesnika kojima je bilo potrebno liječenje za hitno ublažavanje simptoma bio je niži kod onih koji su primali omalizumab u usporedbi s onima koji su primali placebo (2,3% u odnosu na 6,2%). Omjer izgleda za uzimanje lijeka za hitno ublažavanje simptoma kod bolesnika koji su primali omalizumab u usporedbi s onima koji su primali placebo bio je 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). Nije bilo prijavljenih sinonazalnih operacija ni u jednom ispitivanju.
U otvorenom nastavku ispitivanja ocijenjena je dugotrajna djelotvornost i sigurnost omalizumaba u bolesnika s KRSsNP-om koji su sudjelovali u ispitivanjima nosnih polipa 1 i 2. Podaci o djelotvornosti iz ovog ispitivanja upućuju da se klinička korist navedena u 24. tjednu održala do 52. tjedna.
Sigurnosni podaci su općenito bili u skladu s poznatim sigurnosnim profilom omalizumaba. Kronična spontana urtikarija (KSU)
Djelotvornost i sigurnost omalizumaba bile su dokazane u dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III (ispitivanje 1 i 2) u bolesnika s KSU-om koji su i dalje imali simptome unatoč terapiji H1 antihistaminikom u odobrenoj dozi. Treće ispitivanje (ispitivanje 3) primarno je ocjenjivalo sigurnost omalizumaba u bolesnika s KSU-om koji su i dalje imali simptome unatoč liječenju H1 antihistaminicima u dozi koja je bila do četiri puta veća od odobrene doze i H2 antihistaminikom i/ili terapijom antagonistom leukotrienskih receptora. U ta tri ispitivanja bilo je uključeno 975 bolesnika u dobi od 12 do 75 godina (srednja dob 42,3 godine; 39 bolesnika 12-17 godina, 54 bolesnika
≥65 godina; 259 muškaraca i 716 žena). Svi su bolesnici trebali imati neodgovarajuću kontrolu simptoma, ocijenjenu tjednim rezultatom za aktivnost urtikarije (UAS7, engl. weekly urticaria activity score, raspon 0-42) od ≥16, te tjednim rezultatom za težinu svrbeža (koji je komponenta UAS7; raspon 0-21) od ≥8 tijekom 7 dana prije randomizacije, unatoč tome što su uzimali antihistaminik najmanje 2 tjedna prije toga.
U ispitivanjima 1 i 2 bolesnici su imali srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža između 13,7 i 14,5 na početku te srednji UAS7 rezultat od 29,5 odnosno 31,7. Bolesnici u ispitivanju sigurnosti 3 imali su srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža od 13,8 te srednji UAS7 rezultat od 31,2 na početku. U sva tri ispitivanja bolesnici su prijavili primanje prosječno 4 do 6 lijekova (uključujući H1 antihistaminike) za simptome KSU-a prije uključivanja u ispitivanje. Bolesnici su primali omalizumab u dozi od 75 mg, 150 mg ili 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna tijekom 24 tjedna u ispitivanju 1 i tijekom 12 tjedana u ispitivanju 2, te 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna
tijekom 24 tjedna u ispitivanju 3. Sva su ispitivanja imala 16-tjedno razdoblje naknadnog praćenja bez liječenja.
Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža. Omalizumab u dozi od 300 mg smanjio je tjedni rezultat za težinu svrbeža za 8,55,do 9,77 (p<0,0001) u usporedbi sa smanjenjem od 3,63, do 5,14, za placebo (vidjeti Tablicu 9). Statistički značajni rezultati bili su nadalje uočeni u stopama osoba s odgovorom UAS7≤6 (u 12. tjednu) koje su bile više za terapijske skupine koje su primale 300 mg, s rasponom od 52-66% (p<0,0001) u usporedbi s 11-19% za placebo skupine, a kompletan odgovor (UAS7=0) postiglo je 34-44% (p<0,0001) bolesnika liječenih dozom od 300 mg u usporedbi s 5-9% bolesnika u placebo skupinama. Bolesnici u terapijskoj skupini koja je primala 300 mg postigli su najviši srednji udio dana bez angioedema od 4. do 12. tjedna, (91,0-96,1%; p<0,001) u usporedbi s placebo skupinama (88,1-89,2%). Srednja promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u ukupnom rezultatu dermatološkog indeksa kvalitete života (DLQI) za terapijske skupine koje su primale 300 mg bila je veća (p<0,001) nego za placebo, s poboljšanjem u rasponu od 9,7-10,3 bodova u usporedbi s 5,1-6,1 bodova za odgovarajuće placebo skupine.
Tablica 9 Promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža, ispitivanja 1, 2 i 3 (populacija mITT*)
Ispitivanje 1
Placebo
Omalizumab 300 mg
| N | 80 | 81 |
| Srednja vrijednost (SD) | −3,63 (5,22) | −9,40 (5,73) |
| Razlika u LS srednjim vrijednostima naspram placeba1 | - | −5,80 |
| 95% interval pouzdanosti za razliku | - | −7,49,−4,10 |
| P-vrijednost naspram placeba2 | - | <0,0001 |
| Ispitivanje 2 | ||
| N | 79 | 79 |
| Srednja vrijednost (SD) | −5,14 (5,58) | −9,77 (5,95) |
| Razlika u LS srednjim vrijednostima naspram placeba1 | - | −4,81 |
| 95% interval pouzdanosti za razliku | - | −6,49,−3,13 |
| P-vrijednost naspram placeba2 | - | <0,0001 |
| Ispitivanje 3 | ||
| N | 83 | 252 |
| Srednja vrijednost (SD) | −4,01 (5,87) | −8,55 (6,01) |
| Razlika u LS srednjim vrijednostima naspram placeba1 | - | -4,52 |
| 95% interval pouzdanosti za razliku | - | −5,97, −3,08 |
| P-vrijednost naspram placeba2 | - | <0,0001 |
*Modificirana populacija s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat -mITT): uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani i primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.
BOCF (engl. Baseline Observation Carried Forward – početno opažanje preneseno nadalje) upotrijebljen je za imputiranje podataka koji nedostaju.
1 LS srednja vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) bila je procijenjena uporabom modela ANCOVA. Stratumi su bili početni tjedni rezultat za težinu svrbeža (<13 naspram.
≥13) i početna težina (<80 kg naspram ≥80 kg).
2 p-vrijednost izvedena je iz ANCOVA t-testa.
Slika 2 pokazuje srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena u ispitivanju 1. Srednji tjedni rezultati za težinu svrbeža značajno su se smanjili s najvećim učinkom oko 12. tjedna koji se održao tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Rezultati su bili slični u ispitivanju 3.
U sva tri ispitivanja srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža povećao se postupno tijekom 16-tjednog razdoblja naknadnog praćenja bez terapije, što je u skladu s ponovnom pojavom simptoma. Srednje vrijednosti na kraju razdoblja praćenja bile su slične onima u placebo skupini, ali niže nego odgovarajuće srednje početne vrijednosti.
Srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža
Slika 2 Srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena, ispitivanje 1 (mITT populacija)
Placebo Omalizumab 300 mg
12. tjedan Primarna mjera
ishoda
Tjedan
Primijenjeni omalizumab ili placebo
BOCF=početno opažanje preneseno nadalje; mITT=modificirana populacija s namjerom liječenja
Razmjer ishoda djelotvornosti uočenih u 24. tjednu liječenja bio je usporediv s onim uočenim u
12. tjednu:
Za 300 mg, u ispitivanjima 1 i 3, srednje smanjenje u odnosu na početnu vrijednost tjednog rezultata za težinu svrbeža bilo je 9,8 odnosno 8,6, udio bolesnika s UAS7≤6 bio je 61,7% odnosno 55,6%, a udio bolesnika s kompletnim odgovorom (UAS7=0) bio je 48,1% odnosno 42,5%, (za sve p<0,0001, u usporedbi s placebom).
Podaci iz kliničkih ispitivanja na adolescentima (u dobi od 12 do 17 godina) uključivali su ukupno 39 bolesnika, od kojih je 11 primalo dozu od 300 mg. Rezultati za 300 mg dostupni su za 9 bolesnika nakon 12 tjedana i za 6 bolesnika nakon 24 tjedna te pokazuju sličan razmjer odgovora na liječenje omalizumabom u usporedbi s odraslom populacijom. Srednja promjena u odnosu na početnu
vrijednost u tjednom rezultatu za težinu svrbeža pokazala je smanjenje od 8,25 nakon 12 tjedana te od 8,95 nakon 24 tjedna. Stope osoba s odgovorom bile su: 33% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7=0, te 56% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7≤6.
U 48-tjednom ispitivanju, 206 bolesnika u dobi od 12 do 75 godina bilo je uključeno u 24-tjedno otvoreno razdoblje liječenja omalizumabom 300 mg svaka 4 tjedna. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje u ovom otvorenom razdoblju bili su dalje randomizirani da primaju omalizumab 300 mg (81 bolesnik) ili placebo (53 bolesnika) svaka 4 tjedna sljedećih 24 tjedana.
Od bolesnika koji su ostali na liječenju omalizumabom 48 tjedana, 21% je osjetilo kliničko pogoršanje
(UAS7 rezultat ≥12 za najmanje 2 uzastopna tjedna nakon randomizacije između 24. i 48. tjedna), u odnosu na 60,4% onih liječenih placebom u 48. tjednu (razlika ˗39,4%, p<0,0001, 95% CI: –54,5%,
–22,5%).
Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je u odraslih bolesnika i adolescenata s alergijskom astmom, kao i u odraslih bolesnika s KRSsNP-om te odraslih bolesnika i adolescenata s KSU-om. Opće farmakokinetičke karakteristike omalizumaba slične su u ovim populacijama bolesnika.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene omalizumab je apsorbiran s prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 62%. Nakon pojedinačne supkutane doze u odraslih bolesnika i adolescenata s astmom ili KSU-om omalizumab se apsorbirao polako, postižući vršne koncentracije u serumu nakon prosječno 6-8 dana. U bolesnika s astmom nakon višekratnih doza omalizumaba površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije u serumu o vremenu, od dana 0 do dana 14, u stanju dinamičke ravnoteže bile su do
6 puta veće od onih nakon prve doze.
Farmakokinetika omalizumaba linearna je pri dozama većima od 0,5 mg/kg. Nakon doza od 75 mg, 150 mg ili 300 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s KSU-om najniže koncentracije omalizumaba u serumu povećale su se proporcionalno razini doze.
Primjena Xolaira proizvedenog u liofiliziranoj ili tekućoj formulaciji rezultirala je sličnim profilima koncentracije u serumu u ovisnosti o vremenu za omalizumab.
Distribucija
In vitro omalizumab stvara komplekse s IgE ograničene veličine. Precipitirajući kompleksi i kompleksi molekulske mase veće od milijun daltona nisu opaženi in vitro niti in vivo. Na temelju populacijske farmakokinetike, distribucija omalizumaba bila je slična u bolesnika s alergijskom astmom i bolesnika s KSU-om. Prividni volumen distribucije u bolesnika s astmom nakon supkutane primjene iznosio je 78 ± 32 ml/kg.
Eliminacija
Klirens omalizumaba uključuje procese IgG klirensa, kao i klirens putem specifičnog vezanja i stvaranja kompleksa s njegovim ciljnim ligandom, IgE. Eliminacija IgG u jetri uključuje razgradnju u retikuloendotelnom sustavu i stanicama endotela. Nerazgrađeni IgG se isto tako izlučuje putem žuči. U bolesnika s astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma prosječno je iznosilo 26 dana, s prividnim klirensom od prosječno 2,4 ± 1,1 ml/kg/dan. Udvostručenje tjelesne težine približno je udvostručilo prividni klirens. U bolesnika s KSU-om na temelju simulacija populacijske farmakokinetike poluvijek eliminacije omalizumaba iz seruma u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku je bio 24 dana, a prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže za bolesnika tjelesne težine od 80 kg bio je 3,0 ml/kg/dan.
Karakteristike po populacijama bolesnika
Starost, rasna/etnička pripadnost, spol, indeks tjelesne mase
Bolesnici s alergijskom astmom i kroničnim rinosinusitisom s nosnim polipima (KRSsNP) Populacijska farmakokinetika omalizumaba analizirana je radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Analize ovih ograničenih podataka upućuju da nije potrebno prilagođavanje doze glede životne dobi (6-76 godina za bolesnike s alergijskom astmom; 18 do 75 godina za bolesnike s KRSsNP-om), rase/etničke pripadnosti, spola ili indeksa tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s KSU-om
Učinci demografskih karakteristika i drugih čimbenika na izloženost omalizumabu bili su ocijenjeni na temelju populacijske farmakokinetike. Osim toga, učinci kovarijata bili su ocijenjeni analizom odnosa između koncentracija omalizumaba i kliničkih odgovora. Te analize upućuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s KSU-om glede životne dobi (12-75 godina), rase/etničke pripadnosti, spola, tjelesne težine, indeksa tjelesne mase, početnog IgE-a, anti-FcεRI autoantitijela ili istodobne primjene H2 antihistaminika ili antagonista leukotrienskih receptora.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nema podataka o farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika s alergijskom astmom ili KSU-om i bubrežnim ili jetrenim oštećenjem (vidjeti dijelove 4.4).
