Emcitate 350 mikrograma tablete za oralnu suspenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Emcitate 350 mikrograma
Emcitate je indiciran za liječenje periferne tireotoksikoze u bolesnika s nedostatkom transportera monokarboksilata 8 (engl. monocarboxylate transporter 8, MCT8) (Allan-Herndon-Dudley sindrom) od rođenja.
Liječenje trebaju započeti i pratiti liječnici s iskustvom u liječenju bolesnika s rijetkim genetskim poremećajima kao što je nedostatak MCT8.
Doziranje
Doziranje lijeka Emcitate potrebno je titrirati za svakog pojedinog bolesnika na temelju razina
hormona štitnjače bolesnika.
Dozu je potrebno postupno povećavati otprilike svaka dva tjedna tijekom razdoblja titracije dok se ne dosegne doza održavanja. Općenito se preporučuje titracija doze dok razina T3 u serumu ne bude ispod srednje vrijednosti uobičajenog raspona za dob. Doza se može dodatno prilagoditi na temelju odgovora bolesnika na liječenje prema kliničkim obilježjima nedostatka MCT8.
Potrebu za daljnjim prilagodbama doze potrebno je redovito ponovno procjenjivati u skladu s
kliničkom praksom (vidjeti dio 4.4).
Razine TSH i (F)T4 mogu pružiti dodatne informacije za usmjeravanje pojedinačnog doziranja.
Odrasle osobe, adolescenti, djeca i dojenčad s tjelesnom težinom od 10 kg ili više
Titracija i prilagodba doze
Preporučena početna doza za bolesnike tjelesne težine od 10 kg ili više iznosi 350 mikrograma dnevno.
Preporučeni režim titracije doze prikazan je u tablici 1. Dnevnu dozu potrebno je postupno povećavati za 350 mikrograma svaka dva tjedna sve dok se ne dosegne doza održavanja. Općenito se preporučuje titracija doze dok razina T3 u serumu ne bude ispod srednje vrijednosti uobičajenog raspona za dob. Manji koraci postupnog povećanja doze (polovica tablete) mogu se primijeniti kada se bolesnik približava ciljanim razinama T3 u serumu, prema potrebi. Doza se može dodatno prilagoditi na temelju odgovora bolesnika na liječenje prema kliničkim obilježjima nedostatka MCT8. Ukupnu dnevnu dozu potrebno je primjenjivati u 1 do 3 doze, raspoređenu tijekom dana (npr. ujutro, sredinom dana, navečer).
Tablica 1. Preporučeni režim titracije doze u bolesnika s tjelesnom težinom od 10 kg ili više
| Titracija | Ukupna dnevna doza (u mikrogramima) | Broj tableta na dan |
| Početna doza | 350 | 1 |
| 2. tjedan | 700 | 2 |
| 4. tjedan | 1050 | 3 |
| 6. tjedan | 1400 | 4 |
| 8. tjedan | 1750 | 5 |
| 10. tjedan | 2100 | 6 |
| Titraciju doze potrebno je nastaviti u koracima od 350 mikrograma dok se ne dosegne doza održavanja. Ne preporučuje se premašivanje dnevne doze od 80 mikrograma/kg u bolesnika tjelesne težine između 10 i 40 kg; 60 mikrograma/kg u bolesnika tjelesne težine između 40 i60 kg; i 50 mikrograma/kg u bolesnika tjelesne težine veće od 60 kg. | ||
Djeca i dojenčad s tjelesnom težinom manjom od 10 kg
Titracija i prilagodba doze
Preporučena početna doza za bolesnike s tjelesnom težinom manjom od 10 kg iznosi 175 mikrograma (polovica tablete) dnevno.
Preporučeni režim titracije doze prikazan je u tablici 2. Dnevnu dozu potrebno je postupno povećavati za 175 mikrograma svaka dva tjedna sve dok se ne dosegne doza održavanja. Općenito se preporučuje titracija doze dok razina T3 u serumu ne bude ispod srednje vrijednosti uobičajenog raspona za dob. Doza se može dodatno prilagoditi na temelju odgovora bolesnika na liječenje prema kliničkim obilježjima nedostatka MCT8. Ukupnu dnevnu dozu potrebno je primjenjivati u 1 do 3 doze, raspoređenu tijekom dana (npr. ujutro, sredinom dana, navečer).
Tablica 2. Preporučeni režim titracije doze u bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 10 kg
| Titracija | Ukupna dnevna doza (u mikrogramima) | Broj tableta na dan |
| Početna doza | 175 | 0,5 |
| 2. tjedan | 350 | 1 |
| 4. tjedan | 525 | 1,5 |
| 6. tjedan | 700 | 2 |
| 8. tjedan | 875 | 2,5 |
| 10. tjedan | 1050 | 3 |
| Titraciju doze potrebno je nastaviti u koracima od 175 mikrograma dok se ne dosegne dozaodržavanja. Ne preporučuje se prekoračiti dnevnu dozu od 100 mikrograma/kg u bolesnikatjelesne težine manje od 10 kg. | ||
Doza održavanja
Doza lijeka Emcitate titrira se pojedinačno dok se ne dosegne doza održavanja. Općenito se preporučuje titracija doze dok razina T3 u serumu ne bude ispod srednje vrijednosti uobičajenog raspona za dob. Doza se može dodatno prilagoditi na temelju odgovora bolesnika na liječenje prema kliničkim obilježjima nedostatka MCT8. Potrebu za daljnjim prilagodbama doze potrebno je redovito ponovno procjenjivati u skladu s kliničkom praksom (vidjeti dio 4.4).
Propuštena ili odgođena doza
Ako se doza propusti, a do sljedeće predviđene doze ima više od 4 sata, potrebno ju je uzeti što je prije moguće. Ako je doza propuštena, a sljedeća je doza predviđena u roku od 4 sata ili manje, dozu treba preskočiti, a sljedeću dozu potrebno je uzeti u skladu s redovnim rasporedom.
Laboratorijska ispitivanja (mjerenja T3)
Preporučuje se mjerenje pojedinačnih razina T3 metodom tekućinske kromatografije u sprezi s tandemskom spektrometrijom masa (LC/MS/MS). Tiratrikol unakrsno reagira s T3 kada se procjenjuje imunološkim testom, što može dovesti do nepouzdanih rezultata ispitivanja. Potrebno je zatražiti stručni savjet za tumačenje rezultata ispitivanja pri uvođenju, titriranju i prilagodbi doze tiratrikola metodom imunološkog testa (vidjeti dio 4.4).
Hipermetabolički znakovi i simptomi
Ako se hipermetabolički znakovi i simptomi (kao što su hiperhidroza, razdražljivost, anksioznost, nesanica, noćne more, hipertermija, tahikardija, prolazna povišenja sistoličkog krvnog tlaka ili proljev) pojave prvi put ili pogoršaju, a ne povuku se u roku od 2 tjedna, dozu treba smanjiti u skladu s koracima u režimu titracije doze sve dok se znakovi i simptomi ne povuku (vidjeti tablicu 1. ili
tablicu 2.). Nakon uklanjanja hipermetaboličkih znakova i simptoma titracija doze može se nastaviti prema kliničkoj potrebi (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. U tih se bolesnika preporučuje pažljiva titracija doze i redovito praćenje koncentracija T3 u serumu (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U tih se bolesnika preporučuje pažljiva titracija doze i redovito praćenje koncentracija T3 u serumu (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Za peroralnu primjenu ili primjenu kroz gastroenteralnu sondu za hranjenje.
Peroralna primjena
Emcitate tablete za oralnu suspenziju predviđene su za disperziju u vodi prije gutanja.
Disperziju je potrebno pripremiti u za to namijenjenoj maloj čaši disperzijom tablete(a) (najviše 4 tablete pri svakom doziranju) u 30 ml vode za piće, miješanjem čajnom žličicom tijekom 1 minute. Ne smiju se upotrebljavati druge tekućine. Disperzija treba biti mutno bijele boje. Disperziju je zatim potrebno izvući iz čaše oralnom štrcaljkom od 40 ml i odmah je peroralno štrcaljkom dati bolesniku. Mora se osigurati da se klip polako i nježno gurne prema dolje kako bi se disperzija nježno uštrcala u unutarnji dio obraza bolesnika.
U čašu je potrebno dodati dodatnih 10 ml vode za piće i miješati čajnom žličicom otprilike 5 sekundi kako bi se osiguralo da se preostali lijek dispergira. Ova disperzija mora se izvući iz čaše istom štrcaljkom i odmah dati bolesniku.
Kroz gastroenteralnu sondu za hranjenje
Emcitate se može primjenjivati kroz gastroenteralnu sondu za hranjenje.
Pripremu disperzije potrebno je provesti kako je prethodno opisano za peroralnu primjenu.
Prije primjene mora se osigurati da gastroenteralna sonda za hranjenje nije začepljena te se moraju slijediti upute za odabranu gastroenteralnu sondu za hranjenje u pogledu postupaka ispiranja, primjene i pranja.
Sadržaj štrcaljke potrebno je odmah primijeniti u gastroenteralnu sondu za hranjenje (30 ml + 10 ml za sve dobne skupine).
Za dodatne informacije o primjeni kroz gastroenteralnu sondu za hranjenje i stabilnosti disperzije vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Hipertireoza zbog drugih razloga osim nedostatka MCT8 (npr. Gravesova bolest). Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Hipermetabolički znakovi i simptomi
Na početku liječenja lijekom Emcitate i/ili tijekom titracije doze može doći do nove pojave ili pogoršanja hipermetaboličkih znakova i simptoma, kao što su hiperhidroza, razdražljivost, anksioznost, nesanica, noćne more, hipertermija, tahikardija, prolazna povišenja sistoličkog krvnog tlaka ili proljev (vidjeti dio 4.8). Ti su znakovi i simptomi obično prolazni i povuku se spontano u roku od nekoliko dana. Ako se hipermetabolički znakovi i simptomi ne povuku u roku od 2 tjedna, dozu treba smanjiti u skladu s koracima u režimu titracije doze (vidjeti dio 4.2). Nakon nestanka hipermetaboličkih znakova i simptoma titracija doze može se nastaviti prema kliničkoj potrebi.
Srčana bolest
Tijekom titracije doze potrebno je primijeniti oprez u bolesnika oboljelih od srčane bolesti jer oni mogu biti izloženi povećanom riziku od nuspojava povezanih s hipermetaboličkim stanjem (vidjeti dio 4.8).
Interferencija s laboratorijskim ispitivanjima
Tiratrikol unakrsno reagira s T3 ako se procjenjuje imunološkim testom, što može dovesti do nepouzdanih rezultata ispitivanja. Preporučuje se primjena metode LC/MS/MS za mjerenje razina T3. Potrebno je paziti ako se primjenjuje metoda imunološkog testiranja. Pri određivanju ili prilagodbi doze tiratrikola potrebno je slijediti posebne smjernice za tumačenje rezultata ispitivanja T3 (vidjeti dio 4.2).
Dijabetes
Potrebno je primjenjivati oprez u bolesnika s dijabetesom (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Emcitate u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. U tih je
bolesnika potrebna posebna skrb (vidjeti dio 4.2). Oštećenje funkcije bubrega
Sigurnost i djelotvornost lijeka Emcitate u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. U tih
je bolesnika potrebna posebna skrb (vidjeti dio 4.2).
Pogrešna primjena radi smanjenja težine
Tiratrikol se ne smije uzimati za smanjenje tjelesne težine. Može prouzročiti ozbiljne ili po život
opasne nuspojave, posebice u kombinaciji s orlistatom (vidjeti dio 4.5 pod naslovom „Orlistat”).
Laktoza
Tablete lijeka Emcitate sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tiratrikola
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija kojima se procjenjuje učinak drugih lijekova na tiratrikol. Moguće interakcije opisane u nastavku temelje se na in vitro karakterizaciji tiratrikola i na poznatim farmakokinetičkim ili farmakodinamičkim interakcijama tireomimetika s drugim lijekovima, a nisu posebno ispitane s tiratrikolom.
Istodobna primjena uz mjere opreza
Lijekovi koji mogu utjecati na apsorpciju tiratrikola
Antacidi, ugljen, kalcij, kationske smole (npr. kolestiramin), željezo, sukralfat i druga gastrointestinalna sredstva mogu utjecati na gastrointestinalnu apsorpciju tiratrikola. Te je lijekove potrebno primjenjivati prije ili nakon tiratrikola (više od 2 sata prije ili poslije, ako je moguće). U slučaju kolestiramina, tiratrikol je potrebno uzimati 1 sat prije ili 4 sata nakon doze smole. Možda će biti potrebna prilagodba doze tiratrikola kako bi se postigao željeni učinak.
Inhibitori protonske pumpe (IPP-i)
Istodobna primjena s inhibitorima protonske pumpe može prouzročiti smanjenje apsorpcije hormona štitnjače zbog povećanja želučanog pH-a uzrokovanog IPP-ima, kao što su omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol i lanzoprazol. Potrebno je pratiti koncentracije T3 u serumu i razmotriti prilagodbu doze tiratrikola pri započinjanju, promjeni ili prekidu liječenja IPP-ima.
Sevelamer
Sevelamer može smanjiti koncentraciju hormona štitnjače i dovesti do smanjene djelotvornosti tiratrikola. Sevelamer je potrebno uzeti više od 2 sata prije ili nakon primjene tiratrikola.
Lijekovi s učinkom induciranja enzima, uključujući antiepileptike
Lijekovi koji mogu inducirati enzimski sustav u jetri, kao što su barbiturati, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifampicin ili lijekovi koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum), mogu povećati klirens tiratrikola u jetri. Potrebno je pratiti koncentracije T3 u serumu i razmotriti prilagodbu doze
tiratrikola pri započinjanju, promjeni ili prekidu režima antiepileptičkog liječenja ili uzimanja drugih tvari koji induciraju enzime.
Antimalarici
Istodobna primjena tiratrikola i antimalarika (klorokin, progvanil) može uzrokovati klinički hipotireoidizam. Možda će biti potrebno praćenje koncentracija T3 u serumu i prilagodba doze tiratrikola tijekom i nakon liječenja antimalaricima.
Lijekovi koji mogu utjecati na vezivanje tiratrikola/T3 u plazmi
Poznato je da anabolički steroidi i glukokortikoidi smanjuju koncentraciju globulina koji veže tiroksin (engl. thyroxine-binding globulin, TBG) u serumu i mogu dovesti do niže koncentracije T3 i tiratrikola u serumu.
Salicilati, antikoagulansi, protuupalni lijekovi i antikonvulzivni lijekovi mogu uzrokovati otpuštanje T3 vezanog na proteine, a potencijalno i tiratrikola, iz TBG-a, što dovodi do promjene razina hormona štitnjače u serumu, tj. niže ukupne koncentracije, ali slobodne koncentracije hormona se ne mijenjaju.
Nekontracepcijski estrogeni
Nekontracepcijski estrogen i lijekovi koji sadrže estrogen (uključujući hormonsku nadomjesnu terapiju) mogu povećati potrebu za dozom liječenja tiratrikolom.
Orlistat
Orlistat može smanjiti apsorpciju tiratrikola, što može dovesti do hipotireoze (potrebno je pratiti promjene u funkciji štitnjače).
Učinak tiratrikola na farmakokinetiku drugih lijekova
Istodobna primjena uz mjere opreza
Na temelju in vitro podataka postoji indikacija da tiratrikol može inducirati CYP3A4 na razini crijeva te je stoga lijekove s uskim terapijskim indeksima koji ovise o CYP3A4, uključujući, između ostalih, alfentanil, cisaprid, ciklosporin, derivate ergota, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, atorvastatin, lovastatin i simvastatin, potrebno primjenjivati s oprezom. Slične mjere opreza potrebno je primijeniti na druge tvari za koje je poznato da u pogledu metabolizma ovise o CYP3A4. Lijekove koji su supstrati efluksnih transportera P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije raka dojke (BCRP) s uskim terapijskim indeksima također je potrebno primjenjivati s oprezom.
Farmakodinamičke interakcije
Ne preporučuje se istodobna primjena
Drugi lijekovi koji se koriste za liječenje stanja štitnjače
Uzimanje tiratrikola u kombinaciji s drugim tiromimetičkim lijekovima ili drugim lijekovima za liječenje stanja štitnjače (npr. levotiroksin, propiltiouracil i karbimazol) može povećati rizik od simptoma hipertireoze ili hipotireoze.
Psihostimulansi
Primjena psihostimulansa (npr. kofeina, inhibitora ponovnog unosa norepinefrina i dopamina (engl. norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors, NDRI) i amfetamina) u kombinaciji s visokim dozama tiratrikola može dovesti do povećanja srčane frekvencije i krvnog tlaka. Ne preporučuje se istodobna primjena psihostimulansa i tiratrikola.
Istodobna primjena uz mjere opreza
Antidijabetički lijekovi
Tiratrikol može smanjiti razinu glukoze u krvi. Dozu antidijabetičkih lijekova možda će biti potrebno prilagoditi ako se primjenjuju istodobno s tiratrikolom. Potrebno je periodično praćenje glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Učinak antikoagulantne terapije može se povećati tijekom liječenja tiratrikolom. To može povećati rizik od krvarenja. Dozu antikoagulantne terapije možda će biti potrebno prilagoditi ako se primjenjuje istodobno s tiratrikolom.
Nedostatak MCT8 je X-vezana bolest koja gotovo isključivo zahvaća muškarce. Trudnoća
Tiratrikol prolazi kroz posteljicu. Ne postoje podaci o primjeni tiratrikola u trudnica ili su podaci ograničeni. Ispitivanjima provedenima na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Emcitate je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se tiratrikol/metaboliti u ljudsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja lijekom Emcitate uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanje na štakorima nije pokazalo utjecaj na plodnost i sposobnost parenja (vidjeti dio 5.3).
Emcitate ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom tiratrikola bile su hiperhidroza (7 %), proljev
(6 %), razdražljivost (2 %), anksioznost (2 %) i noćne more (2 %). Te su se reakcije obično pojavile na početku liječenja i/ili kada je doza povećana i uglavnom su nestale u roku od nekoliko dana.
Tablični popis nuspojava
Procjena sigurnosti tiratrikola temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko
(< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Psihijatrijski poremećaji | Razdražljivost Anksioznost Noćne moreNesanica | Često Često ČestoNepoznato |
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | Proljev | Često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Hiperhidroza | Često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Hipertermija | Nepoznato |
Opis odabranih nuspojava
Hipermetabolički znakovi i simptomi
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s nedostatkom MCT8 opažene nuspojave hiperhidroze, razdražljivosti, anksioznosti i noćnih mora pojavile su se istodobno sa započinjanjem liječenja ili izmjenom doze. U svim slučajevima te su reakcije bile blage i povukle su se spontano.
Na početku liječenja tiratrikolom i/ili tijekom titracije doze može doći do nove pojave ili pogoršanja hipermetaboličkih znakova i simptoma, kao što su hiperhidroza, razdražljivost, anksioznost, nesanica, noćne more, hipertermija, tahikardija, prolazna povišenja sistoličkog krvnog tlaka ili proljev (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Podaci o sigurnosti procijenjeni su u 63 bolesnika u dobi između 0 i 17 godina kombinirano u ispitivanjima Triac Trial I i Triac Trial II. Trideset (30) bolesnika bilo je mlađe od 2 godine na početku liječenja, 25 bolesnika bilo je u dobi od 2 do 11 godina, a 8 bolesnika bilo je u dobi od 12 do
17 godina. Podaci iz kliničkih ispitivanja ne upućuju na to da se sigurnosni profil u bilo kojoj podskupini pedijatrijske populacije razlikuje od sigurnosnog profila u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Emcitate 350 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: hormoni štitnjače, ATK oznaka: H03AA04
Mehanizam djelovanja
Tiratrikol (3,3’,5-trijodotirooctena kiselina) prirodno je cirkulirajući metabolit aktivnog hormona štitnjače (T3) s visokim stupnjem strukturne sličnosti i slijedi jednak put razgradnje prema dolje (dejodinacija i konjugacija) te eliminacije putem žuči i mokraće. Tiratrikol je biološki aktivan, veže se
s visokim afinitetom za receptore hormona štitnjače TRα i TRβ te ima slične biološke učinke kao i T3, iako s različitom specifičnošću tkiva. Dokazano je da tiratrikol može ući u stanice ovisne o MCT8 bez funkcionalnog MCT8 transportera, za razliku od T3 i T4. Tiratrikol stoga može zamijeniti T3 u tkivima ovisnima o MCT8 i ponovno uspostaviti normalnu aktivnost hormona štitnjače u tkivima.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Učinak tiratrikola u liječenju bolesnika s nedostatkom MCT8 procijenjen je u okviru otvorenog multicentričnog ispitivanja s jednom skupinom (Triac Trial I) provedenog na 46 bolesnika liječenih do 12 mjeseci pojedinačno titriranom dozom tiratrikola na temelju koncentracija T3 u serumu (ciljni raspon od 1,4 do 2,5 nmol/l). Medijan dobi bolesnika koji su sudjelovali iznosio je 7,1 godina, u rasponu od 10 mjeseci do 66,8 godina. Četrdeset (40) bolesnika liječeno je najmanje 12 mjeseci.
Medijan primijenjene dnevne doze održavanja iznosio je 700 mikrograma (38,9 mikrograma/kg tjelesne težine) u rasponu od 350 mikrograma do 2100 mikrograma. Liječenje tiratrikolom smanjilo je srednju vrijednost koncentracije T3 u serumu s 4,97 nmol/l na početku liječenja na 1,82 nmol/l u
12. mjesecu (ciljni raspon od 1,4 do 2,5 nmol/l). U svih 45 bolesnika s vrijednostima T3 nakon početne vrijednosti došlo je do smanjenja od početne vrijednosti do 12. mjeseca ili posljednje dostupne procjene. U 12. mjesecu ili posljednjoj dostupnoj procjeni, 25 od 45 bolesnika (56 %) postiglo je razine T3 u serumu unutar ciljnog raspona, 13 od 45 bolesnika (29 %) imalo je razine T3 ispod ciljnog raspona, a 7 od 45 bolesnika (16 %) imalo je razine T3 u serumu iznad ciljnog raspona. Rezultati za primarnu mjeru ishoda prikazani su u tablici 4. i na slici 1.
Tablica 4. Srednja vrijednost promjene T3 u serumu od početne vrijednosti do 12. mjeseca u ispitivanju Triac Trial I (populacija predviđena za liječenje (engl. intention-to-treat, ITT))
| Varijabla | N | Početna srednja vrijednost(SD) | Srednja vrijednostu 12. mjesecu (SD) | Srednja vrijednost razlike [95 % CI] | p-vrijednost |
| T3 u serumu (nmol/l) | 45 | 4,97 (1,55) | 1,82 (0,69) | -3,15 [-3,62; -2,68] | < 0,0001 |
Slika 1. Koncentracije T3 u serumu pri početnoj vrijednosti i u 12. mjesecu u ispitivanju Triac Trial I (ITT populacija)
Promjene u istog bolesnika u 12. mjesecu ili pri posljednjoj dostupnoj procjeni Ciljni raspon (od 1,4 do 2,5 nmol/l)
Početna vrijednost T3
T3 iznad gornje granice ciljanog raspona T3 unutar ciljanog raspona
T3 u serumu (nmol/l)
T3 ispod donje granice ciljanog raspona
Tablica 5. Drugi hormoni štitnjače – analiza srednje vrijednosti promjene od početne vrijednosti do 12. mjeseca u ispitivanju Triac Trial I (ITT populacija)
| Varijabla | N | Početna srednja vrijednost (SD) | Srednja vrijednost u 12.mjesecu (SD) | Srednja vrijednost razlike [95 % CI] | p- vrijednost |
| TSH (mU/l) | 45 | 2,91 (1,68) | 1,02 (1,14) | -1,89 [-2,39; -1,39] | < 0,0001 |
| Slobodni T4(pmol/l) | 45 | 9,68 (2,96) | 3,39 (1,60) | -6,28 [-7,15; -5,41] | < 0,0001 |
| Ukupni T4(nmol/l) | 45 | 55,96 (12,95) | 24,38 (9,44) | -31,58 [-35,15; -28,01] | < 0,0001 |
| rT3 (nmol/l) | 45 | 0,12 (0,10) | 0,04 (0,04) | -0,08 [-0,10; -0,05] | < 0,0001 |
U ispitivanju Triac Trial I je Z-vrijednost srednje vrijednosti tjelesne težine po dobi za MCT8 (usporedbom bolesnika s MCT8 liječenih tiratrikolom s neliječenim bolesnicima s MCT8) povećana s 0,46 na početku ispitivanja na 0,96 u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene 0,51; 95 % CI: 0,25; 0,76), dok se Z-vrijednost srednje vrijednosti tjelesne težine po dobi (usporedbom bolesnika s MCT8 liječenih tiratrikolom i normalne populacije) blago povećala s -2,85 na početku ispitivanja na -2,63 u
12. mjesecu (srednja vrijednost promjene 0,22; 95 % CI: -0,01; 0,45). Rezultati u bolesnika koji su na početku ispitivanja imali gastroenteralnu sondu za hranjenje i onih koji je nisu imali bili su slični. Ukupno u 40 od 45 bolesnika (89 %) došlo je do povećanja tjelesne težine, 28 od 45 bolesnika (62 %) imalo je višu Z-vrijednost tjelesne težine po dobi, a 28 od 36 bolesnika (78 %) imalo je višu Z- vrijednost tjelesne težine po dobi za MCT8.
U bolesnika mlađih od 2,5 godina, na temelju malog broja pojedinaca, Z-vrijednost srednje vrijednosti
tjelesne težine po dobi za MCT8 povećala se s -0,10 na početku ispitivanja na 0,41 u 12. mjesecu (n = 3), dok se Z-vrijednost srednje vrijednosti tjelesne težine po dobi blago povećala s -1,65 na početku na -1,61 u 12. mjesecu (n = 4).
Srednja vrijednost srčane frekvencije u mirovanju smanjila se s početne vrijednosti od 112,4 otk./min na 103,5 otk./min u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene -8,9 otk./min; 95 % CI: -15,6; -2,3), dok se Z-vrijednost srednje vrijednosti srčane frekvencije po dobi (usporedbom bolesnika s nedostatkom MCT8 liječenih tiratrikolom s normalnom populacijom) smanjila s 1,72 na početku ispitivanja na 1,38 u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene -0,33; 95 % CI: -0,77; 0,10). U bolesnika s tahikardijom na početku ispitivanja srednja vrijednost srčane frekvencije u mirovanju smanjila se s 131,4 otk./min na početku ispitivanja na 109,6 otk./min u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene -21,9 otk./min; 95 % CI: -30,0; -13,8), dok se Z-vrijednost srednje vrijednosti srčane frekvencije po dobi smanjila s 2,80 na početku ispitivanja na 1,75 u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene -1,05; 95 % CI: -1,55; -0,54). U ukupno 23 od 34 bolesnika (67 %) došlo je do smanjenja srčane frekvencije u mirovanju. U bolesnika s tahikardijom na početku ispitivanja, u 15 od 16 (94 %) bolesnika zabilježeno je smanjenje srčane frekvencije u mirovanju.
Srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka smanjila se s početne vrijednosti od 107,1 mmHg na 103,0 mmHg u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene -4,1 mmHg; 95 % CI: -8,1; 0,1). U hipertenzivnih bolesnika, srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka smanjila se s početne vrijednosti od 110,9 mmHg na 102,5 mmHg u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene -8,4 mmHg; 95 %
CI: -11,7; -5,0). Postotak bolesnika s hipertenzijom smanjen je s 40 % u početku ispitivanja na 17 % u
12. mjesecu (p = 0,02). U ukupno 24 od 35 bolesnika (69 %) došlo je do smanjenja sistoličkoga krvnog tlaka. U bolesnika s hipertenzijom na početku ispitivanja, u 12 od 12 (100 %) došlo je do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka.
U ispitivanju Triac Trial I, u svih bolesnika (45 od 45; 100 %) došlo je do poboljšanja u najmanje jednoj od varijabli: tjelesna težina, srčana frekvencija u mirovanju ili sistolički krvni tlak te je u 31 od 45 (69 %) došlo do poboljšanja u najmanje dvije od tih triju varijabli. U ukupno 39 od 45 bolesnika (87 %) došlo je do poboljšanja u barem jednoj od varijabli: Z-vrijednost tjelesne težine po dobi za
MCT8, Z-vrijednost srčane frekvencije u mirovanju ili Z-vrijednost sistoličkog krvnog tlaka, a u 21 od 45 (47 %) u najmanje dvije od tih triju varijabli.
Srednja vrijednost broja preranih atrijskih kontrakcija izmjerenih 24-satnim EKG-om smanjila se s 899,7 preranih atrijskih kontrakcija u 24 sata na početku ispitivanja na 313,9 preranih atrijskih kontrakcija u 24 sata u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene -586; 95 % CI: -955; -217).
Koncentracije kreatin kinaze povećale su se sa 108 U/l na početku ispitivanja na 160,7 U/l u 12. mjesecu (srednja vrijednost promjene 52,7; 95 % CI: 27,3; 78,1; p = 0,0001).
Apsorpcija
Apsorpcija tiratrikola nakon peroralnog doziranja je brza s medijanom tmax od 0,5 sati nakon doza
između 175 i 1050 mikrograma u zdravih dobrovoljaca koji su bili natašte. Distribucija
In vitro vezanje tiratrikola na proteine plazme visoko je, a vezanje na proteine u ljudskoj plazmi iznosi
> 99 %. Bioraspoloživost tiratrikola (F) iznosila je 67 ± 6 %, što upućuje na to da se tiratrikol dobro
apsorbira iz gastrointestinalnog (GI) trakta.
Biotransformacija
Tiratrikol je prirodno cirkulirajući metabolit aktivnog T3 s visokim stupnjem strukturne sličnosti i slijedi isti metabolički put. Glavni metabolički put tiratrikola u ljudi sastoji se od postupne dejodinacije, sulfatacije i glukuronidacije uglavnom u jetri, slično kao T3.
Eliminacija
Nakon Cmax, koncentracije u serumu smanjivale su se na općenito dvofazan način i ostale su mjerljive do između 3 i 48 sati nakon doze. Geometrijska srednja vrijednost t½ iznosila je između 13,3 i 14,0 sati za doze od 350 mikrograma, odnosno 1050 mikrograma. Tiratrikol se eliminira putem žuči i mokraće.
Linearnost
Cmax nakon liječenja dozama od 175 mikrograma, 350 mikrograma i 1050 mikrograma (približno od 2 do 13,5 mikrograma / kg tjelesne težine) povećao se razmjerno dozi, dok se površina ispod krivulje (AUC) povećala nešto više nego razmjerno s povećanjem doze.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
U kliničkom ispitivanju kojim se proučavao učinak tiratrikola u bolesnika s nedostatkom MCT8, doza
je pojedinačno titrirana na temelju razina T3.
Farmaceutski podaci - Emcitate 350 mikrograma
18 mjeseci
Nakon disperzije:
Disperzija od 30 ml može se čuvati na temperaturi nižoj od 25 °C do 4 sata u čaši, a zatim se resuspendira miješanjem čajnom žličicom tijekom 1 minute prije primjene.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon disperzije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
PVC/aluminijski blister.
Pakiranje u kojem se nalazi 60 tableta za oralnu suspenziju.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Lijek se može primijeniti kroz gastroenteralnu sondu za hranjenje.
Lijek je ispitan s pomoću silikonske cjevčice (lumen od 12 Fr, najveća duljina 34 cm) za perkutanu endoskopsku gastrostomiju (PEG) i nazogastričnih (NG) poliuretanskih cjevčica (lumena od 6 i 8 Fr, najveća duljina 56 cm). Ovaj lijek nije ispitan s drugim vrstama cjevčica ili materijala za cjevčice.
Preporučuje se količina (vode) za ispiranje od 3 ml.