IVEMEND 150 mg prašakza otopinu zainfuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - IVEMEND 150 mg
Sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s jako i umjereno emetogenom kemoterapijom raka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih.
IVEMEND 150 mg primjenjuje se kao dio kombiniranog liječenja (vidjeti dio 4.2).
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza je 150 mg primijenjena u obliku infuzije u trajanju od 20-30 minuta 1. dana, a
primjena započinje oko 30 minuta prije same kemoterapije (vidjeti dio 6.6). IVEMEND se mora primijeniti u kombinaciji s kortikosteroidom i antagonistom 5-HT3, kako je detaljno prikazano u tablicama niže.
Preporučuju se sljedeći režimi liječenja za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s
emetogenom kemoterapijom raka.
Tablica 1: Preporučeno doziranje za prevenciju mučnine i povraćanja povezanih s jakoemetogenim režimom kemoterapije u odraslih
| 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | |
| IVEMEND | 150 mg intravenski | ništa | ništa | ništa |
| Deksametazon | 12 mg peroralno | 8 mg peroralno | 8 mg peroralno dvaput na dan | 8 mg peroralno dvaput na dan |
| 5-HT3 | Standardna doza | ništa | ništa | ništa |
| antagonisti | 5-HT3 antagonista. | |||
| Za pravilno doziranje | ||||
| vidjeti uputu o lijeku | ||||
| odabranih 5-HT3 | ||||
| antagonista |
Deksametazon treba dati 1. dana liječenja 30 minuta prije kemoterapije, i 2. do 4. dana ujutro. Deksametazon treba dati i 3. i 4. dana navečer. Doza deksametazona uzima u obzir njegove interakcije s drugim lijekovima.
Tablica 2: Preporučeno doziranje za prevenciju mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenim režimom kemoterapije u odraslih| 1. dan | |
| IVEMEND | 150 mg intravenski |
| Deksametazon | 12 mg peroralno |
| 5-HT3 antagonisti | Standardna doza5-HT3 antagonista. Za pravilno doziranje vidjeti uputu o lijekuodabranih 5-HT3 antagonista |
Deksametazon treba dati 1. dana liječenja 30 minuta prije kemoterapije. Doza deksametazona uzima u obzir njegove interakcije s drugim lijekovima.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 mjeseci i stariji te tjelesne težine ne manje od 6 kg
U tablici 3 prikazan je preporučeni režim doziranja lijeka IVEMEND, za primjenu s antagonistima 5-HT3, uz kortikosteroide ili bez njih, za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s primjenom
jednodnevnog ili višednevnog režima kemoterapije jako emetogenom kemoterapijom (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy , HEC) ili umjereno emetogenom kemoterapijom (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC). Jednodnevni kemoterapijski režimi uključuju one režime u kojima
se jako ili umjereno emetogena kemoterapija primjenjuje samo jedan dan. Višednevni kemoterapijski
režimi uključuju kemoterapijske režime u kojima se jako ili umjereno emetogena kemoterapija primjenjuje tijekom 2 ili više dana.
Alternativni režim doziranja koji se može primijeniti s jednodnevnim kemoterapijskim režimima
prikazan je u tablici 4.
Doziranje kod jednodnevnih ili višednevnih kemoterapijskih režima
Pedijatrijskim bolesnicima koji primaju jednodnevni ili višednevni režim kemoterapije jako ili umjereno emetogenom kemoterapijom primijenite IVEMEND kao intravensku infuziju kroz centralni venski kateter 1., 2. i 3. dana. Umjesto lijeka IVEMEND, 2. i 3. dana mogu se primijeniti EMEND
kapsule ili EMEND oralna suspenzija, kako je prikazano u tablici 3. Vidjeti sažetak opisa svojstava
lijeka za EMEND kapsule ili EMEND oralnu suspenziju radi uputa za odgovarajuće doziranje.
Tablica 3:Preporučeno doziranje za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s jednodnevnim ili višednevnim režimima jako ili umjereno emetogenom kemoterapijom u pedijatrijskih bolesnika
| Populacija | 1. dan | 2. dan | 3. dan | |
| IVEMEND* | Pedijatrijski bolesnici u dobi od 12 godina i stariji | 115 mg intravenski | 80 mg intravenski ILI80 mg peroralno (EMENDkapsule) | 80 mg intravenski ILI80 mg peroralno (EMENDkapsule) |
| Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 mjeseci do manje od12 godina itjelesne težine nemanje od 6 kg | 3 mg/kg intravenskiMaksimalna doza 115 mg | 2 mg/kg intravenski ILI2 mg/kg peroralno (EMENDoralna suspenzija) | 2 mg/kg intravenski ILI2 mg/kg peroralno (EMENDoralna suspenzija) | |
| Maksimalna doza 80 mg | Maksimalna doza 80 mg | |||
| Deksametazon** | Svi pedijatrijski bolesnici | Ako se istodobno primjenjuje kortikosteroid, poput deksametazona, primijenite 50% preporučene doze kortikosteroida od 1. do 4. dana | ||
| Antagonist 5-HT3 | Svi pedijatrijski bolesnici | Vidjeti informacije o propisivanju odabranogantagonista 5-HT3 za preporučeno doziranje | ||
* Pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 12 godina i starijima primijenite IVEMEND intravenski tijekom 30 minuta, tako da infuzija završi približno 30 minuta prije kemoterapije. Pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 12 godina primijenite IVEMEND intravenski tijekom 60 minuta, tako da infuzija završi približno 30 minuta prije kemoterapije.
** Deksametazon se mora primijeniti 30 minuta prije kemoterapijskog liječenja 1. dana.
Alternativni način doziranja kod jednodnevnih režima kemoterapije
Pedijatrijskim bolesnicima koji primaju jednodnevnu jako ili umjereno emetogenu kemoterapiju, IVEMEND se može primijeniti kao intravenska infuzija kroz centralni venski kateter 1. dana.
Tablica 4: Alternativni način doziranja za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s jednodnevnim režimima jako ili umjereno emetogene kemoterapije u pedijatrijskih bolesnika| Populacija | 1. dan | |
| IVEMEND* | Pedijatrijski bolesnici u dobi od 12 godina i stariji | 150 mg intravenski |
| Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do manje od 12 godina | 4 mg/kg intravenskiMaksimalna doza 150 mg | |
| Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 mjeseci do manje od 2 godine itjelesne težine ne manje od 6 kg | 5 mg/kg intravenskiMaksimalna doza 150 mg | |
| Deksametazon** | Svi pedijatrijski bolesnici | Ako se istodobno primjenjuje kortikosteroid, poput deksametazona, primijenite 50%preporučene doze kortikosteroida 1.i 2. dana |
| Antagonist 5-HT3 | Svi pedijatrijski bolesnici | Vidjeti informacije o propisivanju odabranog antagonista 5-HT3 zapreporučeno doziranje |
* Pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 12 godina i starijima primijenite IVEMEND intravenski tijekom 30 minuta, tako da infuzija završi približno 30 minuta prije kemoterapije. Pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 12 godina primijenite IVEMEND intravenski tijekom 60 minuta, tako da infuzija završi približno 30 minuta prije kemoterapije.
** Deksametazon se mora primijeniti 30 minuta prije kemoterapijskog liječenja 1. dana.
Sigurnost i djelotvornost lijeka IVEMEND u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Općenito
Saznanja o djelotvornosti pri istodobnoj primjeni s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su
ograničena. Za više podataka o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima vidjeti dio 4.5.
Za druge 5-HT3 antagoniste koji se daju istodobno s ovim lijekom pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za taj lijek.
Posebne skupine bolesnika Starije osobe (≥65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Spol
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Saznanja o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničena, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. Tim bolesnicima IVEMEND treba davati uz oprez (vidjeti
Način primjene
IVEMEND 150 mg mora se primjenjivati intravenski i ne smije se davati intramuskularno niti supkutano. Odraslima ga je najbolje primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 20-30 minuta. U
pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih preporučuje se intravenska primjena kroz
centralni venski kateter i to tijekom 30 minuta u bolesnika u dobi od 12 godina i starijih ili tijekom 60 minuta u bolesnika mlađih od 12 godina (vidjeti dio 6.6). IVEMEND se ne smije primijeniti kao
bolus injekcija niti kao nerazrijeđena otopina.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na polisorbat 80 ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre
Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika IVEMEND treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).
Interakcije s izoenzimima CYP3A4
IVEMEND se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji se
metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin,
takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer ona može
uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.
Istodobna primjena s varfarinom (supstratom CYP2C9)
U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom treba strogo nadzirati međunarodni normalizirani
omjer (INR) tijekom 14 dana nakon primjene fosaprepitanta (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima
Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene fosaprepitanta. Dok traje liječenje fosaprepitantom i dva mjeseca nakon
uzimanja posljednje doze fosaprepitanta treba dodatno koristiti zamjenske nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).
Reakcije preosjetljivosti
Trenutne reakcije preosjetljivosti uključujući navale crvenila, eritem, dispneju i anafilaksiju/anafilaktički šok javile su se tijekom ili ubrzo nakon infuzije fosaprepitanta. Te su se
reakcije preosjetljivosti obično povukle nakon prekida infuzije i primjene odgovarajuće terapije. Nije preporučljivo ponovno započinjati infuziju u bolesnika u kojih je nastupila reakcija preosjetljivosti.
Primjena i reakcije na mjestu infuzije
Reakcije na mjestu infuzije prijavljene su prilikom primjene lijeka IVEMEND (vidjeti dio 4.8). Većina teških reakcija na mjestu infuzije, uključujući tromboflebitis i vaskulitis, prijavljene su kod istodobne primjene kemoterapije vezikantom (bazirane na antraciklinu), osobito kada je povezana s
ekstravazacijom. U nekih bolesnika koji su istodobno primali kemoterapiju vezikantom prijavljena je i nekroza. Pri primjeni viših doza bez istodobne kemoterapije vezikantom zabilježeni su slučajevi blage tromboze na mjestu primjene infuzije.
IVEMEND se ne smije davati bolus injekcijom, već ga uvijek treba razrijediti i davati putem spore
intravenske infuzije (vidjeti dio 4.2). IVEMEND se ne smije primijeniti intramuskularno niti
supkutano (vidjeti dio 5.3). Pojave li se znakovi ili simptomi lokalne iritacije, treba prekinuti davanje
infuzije i ponovno započeti infuziju u drugu venu.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nakon intravenske primjene fosaprepitant vrlo brzo prelazi u aprepitant.
Fosaprepitant 150 mg primijenjen u jednokratnoj dozi je slab inhibitor CYP3A4. Fosaprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteina, na što ukazuje nedostatak interakcije peroralnog aprepitanta s digoksinom. Pretpostavlja se da će fosaprepitant uzrokovati manju ili ne veću indukciju
CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju od one koju uzrokuje peroralni aprepitant. Nema dovoljno
podataka o učincima na CYP2C8 i CYP2C19.
Vjerojatno je da će se pojaviti interakcije s drugim lijekovima nakon intravenske primjene fosaprepitanta s djelatnim tvarima za koje je poznato da ulaze u interakcije s peroralnim aprepitantom. Pretpostavlja se da mogućnost interakcija s višednevnim režimima fosaprepitanta nije veća od one kod režima u kojima se primjenjuje peroralni aprepitant. Stoga se preporuke za primjenu lijeka IVEMEND
s drugim lijekovima u pedijatrijskih bolesnika temelje na podacima prikupljenima u kliničkim
ispitivanjima fosaprepitanta i aprepitanta u odraslih. Kod primjene kombiniranih režima lijekova IVEMEND i EMEND, pročitajte dio 4.5 sažetka opisa svojstava lijeka za EMEND kapsule ili EMEND oralnu suspenziju.
Sljedeći su podaci dobiveni iz kliničkih ispitivanja provedenih s peroralnim aprepitantom i iz kliničkih
ispitivanja provedenih s jednokratno intravenski primijenjenim fosaprepitantom u kombinaciji s deksametazonom, midazolamom ili diltiazemom.
Djelovanje fosaprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari
Inhibicija CYP3A4
Budući da je slab inhibitor CYP3A4, jednokratna doza fosaprepitanta od 150 mg može uzrokovati prolazno povišenje koncentracije u plazmi onih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Ukupna izloženost supstrata CYP3A4 može narasti do dva puta
1. i 2. dana nakon istodobne primjene s jednokratnom dozom fosaprepitanta od 150 mg. Fosaprepitant
se ne smije davati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom niti cisapridom. Inhibicija CYP3A4 fosaprepitantom može povisiti koncentracije tih lijekova u plazmi, što može prouzročiti
ozbiljne ili za život opasne reakcije (vidjeti dio 4.3). Preporučuje se oprez tijekom primjene fosaprepitanta zajedno s lijekovima koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).
Kortikosteroidi
Deksametazon: uobičajenu dozu peroralnog deksametazona treba sniziti za približno 50% primjenjuje
li se istodobno s fosaprepitantom (vidjeti dio 4.2). Doza od 150 mg fosaprepitanta primijenjenog u jednokratnoj intravenskoj dozi 1.dana liječenjapovisio je AUC0-24hr deksametazona, supstrata CYP3A4, za 100% 1. dana, 86% 2. dana te 18% 3. dana liječenja, kada je deksametazon istodobno jednokratno peroralno primijenjen u dozi od 8 mg 1., 2. i 3. dana liječenja.
Kemoterapeutici
Nisu provedena ispitivanja interakcija fosaprepitanta u dozi od 150 mg i kemoterapeutika; međutim, na temelju ispitivanja peroralnog aprepitanta s docetakselom i vinorelbinom, ne očekuje se da bi IVEMEND 150 mg ulazio u klinički značajne interakcije s intravenski primijenjenim docetakselom i vinorelbinom. Ne može se isključiti interakcija s peroralnim kemoterapeuticima koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozidom ili vinorelbinom). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su
slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i
ifosfamida.
Imunosupresivi
Nakon jednokratne doze fosaprepitanta od 150 mg očekuje se prolazni umjereni porast (moguće tijekom dva dana), a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresiva koji se metaboliziraju putem
CYP3A4 (npr. ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). Obzirom na kratko trajanje
povišene izloženosti, na temelju Praćenja terapijske doze ne preporučuje se smanjivati dozu
imunosupresiva na dan primjene i dan nakon primjene lijeka IVEMEND.
Midazolam
Fosaprepitant 150 mg primijenjen u jednokratnoj intravenskoj dozi 1. dana liječenja zajedno s pojedinačnim peroralnim dozama od 2mg midazolama 1. i 4.dana liječenja,povisio je AUC0-∞ midazolama za 77% 1. dana, a nije imao učinka 4. dana. Fosaprepitant 150 mg primijenjen u jednokratnoj dozi 1. dana liječenja je slab inhibitor CYP3A4, a 4. dana liječenja nije opažena ni
inhibicija ni indukcija CYP3A4.
Pri istodobnoj primjeni s lijekom IVEMEND potrebno je razmotriti mogući učinak na povišenje koncentracije midazolama i drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (alprazolama, triazolama) u plazmi.
Diltiazem
Nisu provedena ispitivanja interakcije fosaprepitanta 150 mg i diltiazema; međutim, kod istodobne primjene lijeka IVEMEND 150 mg i diltiazema treba uzeti u obzir ispitivanje provedeno s fosaprepitantom u dozi od 100 mg. U bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, 15-minutna infuzija fosaprepitanta u dozi od 100 mg s diltiazemom u dozi od 120 mg triput na dan dovela je do
povećanja AUC diltiazema za 1,4 puta te do malog, ali klinički značajnog pada krvnog tlaka, ali nije
dovela do klinički značajne promjene u broju otkucaja srca odnosno PR-intervala.
Indukcija
U ispitivanju interakcije s midazolamom, fosaprepitant 150 mg u jednokratnoj dozi nije inducirao CYP3A4 1. i 4. dana liječenja. Pretpostavlja se da će IVEMEND uzrokovati manju ili ne veću indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije od one koju uzrokuje trodnevni režim liječenja peroralnim aprepitantom, kod kojeg je opažena prolazna indukcija s najjačim učinkom 6-8 dana nakon prve doze aprepitanta. Trodnevni režim liječenja peroralnim aprepitantom rezultirao je smanjenjem AUC supstrata CYP2C9 za 30-35% te padom najniže koncentracije etinilestradiola za do 64%. Nema
podataka o djelovanju lijeka na CYP2C8 i CYP2C19. Treba obratiti pozornost pri istodobnoj primjeni lijeka IVEMEND i varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih lijekova za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9.
Varfarin
U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja te tijekom 14 dana nakon primjene lijeka IVEMEND za sprječavanje mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4).
Hormonski kontraceptivi
Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene fosaprepitanta. Dok traje liječenje fosaprepitantom i dva mjeseca nakon
uzimanja posljednje doze fosaprepitanta treba dodatno koristiti zamjenske nehormonske metode kontracepcije.
Antagonisti 5-HT3
Nisu provedena ispitivanja interakcije fosaprepitanta 150 mg i antagonista 5-HT3; međutim, u kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, režim liječenja peroralnim aprepitantom nije klinički značajno utjecao na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog
metabolita dolazetrona), stoga nema dokaza da postoji interakcija kod primjene lijeka IVEMEND 150 mg i antagonista 5-HT3.
Djelovanje drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta kao rezultat primjene fosaprepitanta 150 mg
Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu fosaprepitanta i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina,
nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti
koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4). Ketokonazol je produljio terminalni poluvijek peroralnog aprepitanta oko 3 puta.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu fosaprepitanta i snažnih induktora CYP3A4 (npr. rifampicina, fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala) jer takva kombinacija može dovesti do sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, a time možda i do smanjene djelotvornosti. Ne preporučuje se istodobna primjena fosaprepitanta i biljnih lijekova koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).
Rifampicin je skratio srednji terminalni poluvijek peroralnog aprepitanta za 68%.
Diltiazem
Nisu provedena ispitivanja interakcije fosaprepitanta 150 mg i diltiazema; međutim, kod istodobne primjene lijeka IVEMEND 150 mg i diltiazema treba uzeti u obzir ispitivanje provedeno s fosaprepitantom u dozi od 100 mg. Infuzija fosaprepitanta u trajanju od 15 minuta u dozi od 100 mg
primijenjena zajedno s diltiazemom u dozi od 120 mg triput na dan povećala je AUC aprepitanta za
1,5 puta. Ovo se djelovanje nije smatralo klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od
28 dana nakon primjene fosaprepitanta. Dok traje liječenje fosaprepitantom i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze fosaprepitanta treba dodatno koristiti zamjenske nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.4 i 4.5).
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti fosaprepitantu i aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost fosaprepitanta i aprepitanta jer se u istraživanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih koncentracija u ljudi. Ta istraživanja
nisu ukazala na izravno ili neizravno štetno djelovanje na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na
reprodukciju. IVEMEND se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.
Dojenje
Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica nakon intravenske primjene fosaprepitanta i nakon peroralne primjene aprepitanta. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko, stoga se ne preporučuje dojenje u vrijeme liječenja lijekom IVEMEND.
Plodnost
Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost fosaprepitanta i aprepitanta jer se u istraživanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih koncentracija u ljudi. Ta istraživanja nisu ukazala na izravno ili neizravno štetno djelovanje na učinkovitost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj, broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).
IVEMEND može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka IVEMEND mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima, fosaprepitant je u različitim formulacijama primijenjen u ukupno 2687 odraslih ispitanika, uključujući 371 zdravih ispitanika i 2084 bolesnika, te 299 djece i adolescenata s mučninom i povraćanjem izazvanim kemoterapijom (engl. chemotherapy induced
nausea and vomiting, CINV). Budući da se fosaprepitant pretvara u aprepitant, nuspojave povezane s aprepitantom očekuju se i pri primjeni fosaprepitanta. Sigurnosni profil aprepitanta procijenjen je u oko 6500 odraslih osoba i 184 djece i adolescenata.
Peroralni aprepitant
Najčešće nuspojave zabilježene s većom incidencijom u odraslih koji su uzimali aprepitant u odnosu na standardnu terapiju u bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju bile su: štucanje (4,6% u odnosu na 2,9%), povišeni ALT (2,8% u odnosu na 1,1%), dispepsija (2,6% u odnosu na
2,0%), konstipacija (2,4% u odnosu na 2,0%), glavobolja (2,0% u odnosu na 1,8%) i smanjeni apetit
(2,0% u odnosu na 0,5%). Umor je bio najčešća nuspojava prijavljena s većom incidencijom u bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji (1,4% u odnosu na 0,9%).
Najčešće zabilježene nuspojave čija je incidencija bila veća u pedijatrijskih bolesnika liječenih režimom aprepitanta nego u onih liječenih kontrolnim režimom dok su primali emetogenu kemoterapiju za rak bile su štucavica (3,3% naspram 0.0%) i navale crvenila (1,1% naspram 0.0%).
Tablični popis nuspojava - aprepitant
Sljedeće nuspojave zabilježene su u skupnoj analizi kliničkih ispitivanja jako emetogene kemoterapije
i umjereno emetogene kemoterapije s većom incidencijom kod primjene peroralnog aprepitanta nego tijekom primjene standardne terapije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Kategorije učestalosti navedene u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; opažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili niže, osim ako su prikazane u tablici. Neke manje česte nuspojave u odrasle populacije nisu bile opažene u pedijatrijskim ispitivanjima.
Nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja, definiranoj kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 5: Tablični prikaz nuspojava - aprepitant| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | kandidijaza, stafilokokna infekcija | rijetko |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | febrilna neutropenija, anemija | manje često |
| Poremećaji imunološkogsustava | reakcije preosjetljivosti uključujućianafilaktičke reakcije | nepoznato |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | smanjeni apetit | često |
| polidipsija | rijetko | |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | manje često |
| dezorijentacija, euforija | rijetko | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | često |
| omaglica, somnolencija | manje često | |
| kognitivni poremećaj, letargija, disgeuzija | rijetko | |
| Poremećaji oka | konjunktivitis | rijetko |
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | rijetko |
| Srčani poremećaji | palpitacije | manje često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| bradikardija, kardiovaskularni poremećaj | rijetko | |
| Krvožilni poremećaji | navale vrućine/crvenila | manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | štucanje | često |
| orofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz nosa u ždrijelo, nadraženo grlo | rijetko | |
| Poremećaji probavnog sustava | konstipacija, dispepsija | često |
| podrigivanje, mučnina*, povraćanje*,gastroezofagealna refluksna bolest, bol u abdomenu, suha usta, nadutost | manje često | |
| perforacija vrijeda na dvanaesniku, stomatitis, distenzija abdomena, tvrda stolica,neutropenični kolitis | rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip, akne | manje često |
| fotoosjetljivost, hiperhidroza, seboreja, kožnelezije, osip koji svrbi, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza | rijetko | |
| pruritus, urtikarija | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | mišićna slabost, grčevi u mišićima | rijetko |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | dizurija | manje često |
| polakizurija | rijetko | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | umor | često |
| astenija, slabost | manje često | |
| edem, osjećaj nelagode u prsištu, poremećajhoda | rijetko | |
| Pretrage | povišene vrijednosti ALT | često |
| povišene vrijednosti AST, povišene vrijednostialkalne fosfataze | manje često | |
| eritrociti u urinu, hiponatrijemija, gubitaktjelesne težine, smanjeni broj neutrofila, glukoza u urinu, učestalo mokrenje | rijetko |
*Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih pet dana nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.
Opis odabranih nuspojava
Profil nuspojava u višekratnim ciklusima produžetka ispitivanja u odraslih u jako i umjereno emetogenoj kemoterapiji (najviše šest) uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u prvom ciklusu kemoterapije.
U drugom ispitivanju s aktivnom kontrolom s 1169 odraslih bolesnika koji su primali aprepitant i jako emetogenu kemoterapiju, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u ostalim ispitivanjima aprepitanta u jako emetogenoj kemoterapiji.
Ispitivanja koja nisu povezana s CINV-om
Sljedeće nuspojave zabilježene su češće u odraslih bolesnika koji su primali aprepitant zbog postoperativne mučnine i povraćanja (engl. postoperative nausea and vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaji osjeta, nelagoda u trbuhu, sub-ileus*, smanjena oštrina vida, piskanje u plućima.
*Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta.
Fosaprepitant
U kliničkom ispitivanju s aktivnom kontrolom u odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju, sigurnost primjene ocijenjena je u 1143 bolesnika koji su primali jednodnevni režim lijeka IVEMEND u dozi od 150 mg u usporedbi s 1169 bolesnika koji su primali trodnevni režim
aprepitanta. Uz to, u placebom konroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali umjereno emetogenu kemoterapiju, sigurnost je bila procijenjena u 504 bolesnika koji su primili jednu dozu
lijeka IVEMEND od 150 mg u usporedbi s 497 bolesnika koji su primali kontrolni režim.
Sigurnost jednodnevnog režima intravenske primjene podržana je skupnom analizom 3 klinička
ispitivanja kontrolirana aktivnim lijekom u 139 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali ili jako ili umjereno emetogenu kemoterapiju i jednu dozu lijeka
IVEMEND koja je bila jednaka ili viša od one preporučene kod jednodnevnog režima.
Sigurnost trodnevnog režima intravenske primjene podržana je kliničkim ispitivanjem s jednom skupinom u 100 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali ili jako ili
umjereno emetogenu kemoterapiju i trodnevni režim lijeka IVEMEND u preporučenoj dozi (vidjeti
dio 4.2). Sigurnosni profil trodnevnog režima intravenske primjene fosaprepitanta u pedijatrijskih
bolesnika sličan je sigurnosnom profilu jednodnevnog režima fosaprepitanta.
Sigurnosni profil fosaprepitanta u odraslih i pedijatrijskih bolesnika uglavnom je bio sličan onom opaženom za aprepitant.
Tablični popis nuspojava - fosaprepitant
Sljedeće nuspojave prijavljene su u odraslih bolesnika koji su primali fosaprepitant u kliničkim ispitivanjima te u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu zabilježene uz primjenu aprepitanta i već navedene u prethodnoj tablici. Kategorije učestalosti u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; u pedijatrijskim ispitivanjima opažene su slične ili niže učestalosti. Neke nuspojave često opažene u odrasloj populaciji nisu bile opažene u pedijatrijskim ispitivanjima.
Reakcije na mjestu infuzije prijavljene su prilikom primjene lijeka IVEMEND (vidjeti dio 4.4).
Nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja, definiranoj kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 6: Tablični prikaz nuspojava – fosaprepitant| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Krvožilni poremećaji | navale crvenila, tromboflebitis (pretežnotromboflebitis na mjestu infuzije) | manje često |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | eritem | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | eritem na mjestu infuzije, bol na mjestu infuzije, pruritus na mjestu infuzije, | manje često |
| induracija na mjestu infuzije | rijetko | |
| trenutne reakcije preosjetljivosti uključujućinavale crvenila, eritem, dispneju, anafilaktičke reakcije/anafilaktički šok | nepoznato | |
| Pretrage | povišen krvni tlak | manje često |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja, treba prekinuti primjenu fosaprepitanta, primijeniti uobičajene suportivne mjere liječenja i osigurati nadzor bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.
Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - IVEMEND 150 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i pripravci za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12
Fosaprepitant je prolijek aprepitanta koji vrlo brzo prelazi u aprepitant kada se daje intravenski (vidjeti dio 5.2). Nije još potpuno utvrđen doprinos fosaprepitanta ukupnom antiemetičkom djelovanju, ali se ne može isključiti privremeni doprinos u početnoj fazi. Aprepitant je u ljudi selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P. Farmakološki učinak
fosaprepitanta pripisuje se aprepitantu.
Jednodnevni režim fosaprepitanta u odraslih Jako emetogena kemoterapija
U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s aktivnom kontrolom i paralelnim
skupinama, lijek IVEMEND 150 mg (N=1147) uspoređen je s trodnevnim režimom liječenja aprepitantom (N=1175) u odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju cisplatinom (≥70 mg/m2). Režim liječenja fosaprepitantom sastojao se od jedne doze fosaprepitanta od 150 mg
1. dana liječenja, u kombinaciji s ondanzetronom 32 mg primijenjenim intravenski 1. dana liječenja i
deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dana, 8 mg 2. dana te 8 mg dvaput na dan 3. i 4. dana liječenja. Režim liječenja aprepitantom sastojao se od 125 mg aprepitanta 1. dana te 80 mg/dan 2. i 3. dana liječenja, u kombinaciji s ondanzetronom 32 mg primijenjenim intravenski 1. dana liječenja i deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dana te 8 mg 2. do 4. dana liječenja. Kako bi se održalo zaslijepljenje, korištene su kombinacije fosaprepitant placebo, aprepitant placebo i deksametazon placebo (navečer 3. i 4. dana) (vidjeti dio 4.2). Premda se doza od 32 mg ondanzetrona primijenjenog
intravenski koristila u kliničkim ispitivanjima, to više nije preporučena doza. Za pravilno doziranje
vidjeti uputu o lijeku odabranih 5-HT3 antagonista.
Ocjena djelotvornosti zasnivala se na temelju sljedećih skupnih mjera ishoda: potpunom odgovoru na
liječenje tijekom cijelog razdoblja i u kasnijoj fazi te izostanku povraćanja tijekom cijelog razdoblja.
IVEMEND 150 mg nije bio manje djelotvoran od trodnevnog režima liječenja aprepitantom. U Tablici 7 prikazane su sažete primarne i sekundarne mjere ishoda.
Tablica 7: Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su reagirali naliječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja - 1. ciklus
| MJERE ISHODA* | Režim s | Režim s | Razlika† |
| fosaprepitantom | aprepitantom | (95% CI) | |
| (N =1106)** | (N =1134)** | ||
| % | % | ||
| Potpuni odgovor‡ | |||
| Ukupno§ | 71,9 | 72,3 | -0,4 (-4,1; 3,3) |
| Kasnija faza§§ | 74,3 | 74,2 | 0,1 (-3,5; 3,7) |
Bez povraćanja
Ukupno§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3; 2,0)
*Primarna mjera ishoda označena je masno otisnutim slovima.
**N: Broj odraslih bolesnika uključenih u primarnu analizu potpunog odgovora.
† Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću metode po Miettinenu i Nurminenu i
prilagođene prema spolu.
‡Potpuni odgovor = bez povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma.
§Ukupno = 0 do 120 sati nakon započinjanja kemoterapije cisplatinom.
§§Kasnija faza = 25 do 120 sati nakon započinjanja kemoterapije cisplatinom.
Umjereno emetogena kemoterapija
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, lijek IVEMEND u dozi od 150 mg (N=502) u kombinaciji s ondanzetronom i deksametazonom bio je uspoređen sa samo ondanzetronom i deksametazonom (kontrolni režim) (N=498) u odraslih bolesnika koji su primali umjereno emetogeni kemoterapijski režim. Režim s
fosaprepitantom sastojao se od fosaprepitanta u dozi od 150 mg 1. dana u kombinaciji s peroralno primijenjenim ondanzetronom u dozi od 8 mg za 2 doze i peroralno primijenjenim deksametazonom u dozi od 12 mg. Bolesnici u skupini koja je primala fosaprepitant primili su 2. i 3. dana placebo za
ondanzetron svakih 12 sati. Kontrolni režim sastojao se od placeba umjesto fosaprepitanta u dozi od
150 mg primjenjenog intravenski 1. dana u kombinaciji s peroralno primijenjenim ondanzetronom u dozi od 8 mg za 2 doze i peroralno primijenjenim deksametazonom u dozi od 20 mg. Bolesnici u
kontrolnoj skupini su 2.i 3. dana peroralno primili 8 mg ondanzetrona svakih 12 sati. Placebo umjesto fosaprepitanta i placebo umjesto deksametazona (1. dana) primijenili su se radi maskiranja režima.
Djelotvornost fosaprepitanta bila je procijenjena na temelju primarnih i sekundarnih mjera ishoda navedenih u Tablici 8 i pokazalo se da je superiorna djelotvornosti kontrolnog režima u pogledu potpunog odgovora u kasnijoj fazi i ukupno svim fazama.
Tablica 8: Postotak odraslih bolesnika koji su primali umjereno emetogenu kemoterapiju i imali odgovor prikazani prema terapijskim skupinama i fazama| MJERE ISHODA* | Režim sfosaprepitantom | Kontrolnirežim | P-vrijednost |
| (N =502)** | (N =498)** | ||
| % | % | ||
| Potpuni odgovor† | |||
| Kasnija faza‡ | 78,9 | 68,5 | <0,001 |
| Potpuni odgovor† | |||
| Ukupno§ | 77,1 | 66,9 | <0,001 |
| Akutna faza§§ | 93,2 | 91 | 0,184 |
*Primarna mjera ishoda označena je masno otisnutim slovima.
**N: Broj odraslih bolesnika uključenih u populaciju predviđenu za liječenje.
†Potpuni odgovor = bez povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma.
‡Kasnija faza = 25 do 120 sati nakon započinjanja kemoterapije.
§Ukupno = 0 do 120 sati nakon započinjanja kemoterapije.
§§Akutna faza= 0 do 24 sata nakon započinjanja kemoterapije.
Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja prikazano je Kaplan-Meierovom krivuljom na Slici 1.
Slika 1: Postotak odraslih bolesnika koji su primali umjereno emetogenu kemoterapijui koji nisu povraćali tijekom vremena
Režim s fosaprepitantom (N=502) Kontrolni režim (N=498)
100
Percent of Patients
Postotak bolesnika
80
60
40
Fosaprepitant Regimen(N=502)
Control Regimen(N=498)
20
0
Time(hours) Since the First MEC Administration
Vrijeme (sati) od prve primjene umjereno emetogene kemotrapije
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Pedijatrijska populacija
U 3 otvorena klinička ispitivanja kontrolirana aktivnim lijekom, pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 mjeseci do 17 godina primili su ili jako ili umjereno emetogenu kemoterapiju i jednu dozu fosaprepitanta u dozi jednakoj ili višoj od preporučene za jednodnevni režim (139 bolesnika) ili
trodnevni režim (199 bolesnika) u kombinaciji s ondanzetronom uz deksametazon ili bez njega.
Pedijatrijski bolesnici koji su primili jednodnevni režim fosaprepitanta
Djelotvornost jednodnevnog režima fosaprepitanta u pedijatrijskih bolesnika ekstrapolirana je iz one dokazane u odraslih koji su primili jednodnevni režim fosaprepitantom kako je opisano u dijelu o jednodnevnom režimu fosaprepitanta u odraslih.
Očekuje se da će djelotvornost jednodnevnog režima fosaprepitanta u pedijatrijskih bolesnika biti
slična djelotvornosti jednodnevnog režima fosaprepitanta u odraslih.
Pedijatrijski bolesnici koji su primili trodnevni režim fosaprepitanta
Djelotvornost trodnevnog režima fosaprepitanta u pedijatrijskih bolesnika temeljila se na onoj
dokazanoj u pedijatrijskih bolesnika koji su primili trodnevni režim peroralnim aprepitantom.
Očekuje se da će djelotvornost trodnevnog režima fosaprepitanta u pedijatrijskih bolesnika biti slična djelotvornosti trodnevnog režima peroralnim aprepitantom. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za
EMEND kapsule i EMEND prašak za oralnu suspenziju radi potpunih kliničkih informacija o ispitivanjima provedenima s peroralnim aprepitantom.
Fosaprepitant je prolijek aprepitanta koji nakon intravenske primjene vrlo brzo prelazi u aprepitant. Tijekom 30 minuta od završetka infuzije, koncentracije fosaprepitanta u plazmi snize se ispod mjerljive granice.
Aprepitant nakon primjene fosaprepitanta
Nakon jednokratne 20-minutne infuzije fosaprepitanta u dozi od 150 mg u zdravih odraslih dobrovoljaca, srednji AUC0-∞ aprepitanta iznosio 35,0 μgh/ml, a njegova srednja vršna koncentracija 4,01 μg/ml.
Distribucija
Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina
volumena raspodjele aprepitanta u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss), prema procjeni iz jednokratne intravenske doze fosaprepitanta od 150 mg iznosi oko 82 l.
Biotransformacija
U in vitro inkubacijama s pripravcima metaboličkih enzima ljudske jetre, fosaprepitant se brzo pretvarao u aprepitant. Osim toga, fosaprepitant se brzo i gotovo potpuno pretvarao u aprepitant u pripravcima sa S9 frakcijom dobivenom iz drugih ljudskih tkiva, uključujući bubreg, pluća i ileum. Iz toga proizlazi da se fosaprepitant može pretvarati u aprepitant u različitim tkivima. U ljudi, intravenski
se fosaprepitant pretvorio u aprepitant unutar 30 minuta od završetka infuzije.
Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijeka aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih i mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih
metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrđena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta.
Aprepitant se pretežno metabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim
lancima, a nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da aprepitant prvenstveno razgrađuje izoenzim CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.
Svi metaboliti koji se nalaze u mokraći, fecesu i plazmi nakon intravenske primjene 100 mg
[14C]-fosaprepitanta bili su prisutni i nakon peroralne primjene [14C]-aprepitanta. Nakon pretvorbe 245,3 mg fosaprepitantdimeglumina (što odgovara 150 mg fosaprepitanta) u aprepitant, oslobađa se 23,9 mg fosforne kiseline i 95,3 mg meglumina.
Eliminacija
Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom ekskrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene
[14C]-fosaprepitanta u dozi od 100 mg u zdravih osoba, 57% radioaktivnosti nađe se u mokraći, a 45%
u fecesu.
Farmakokinetika aprepitanta je nelinearna u rasponu kliničkih doza. Terminalni poluvijek nakon intravenske primjene 150 mg fosaprepitanta bilo je oko 11 sati. Geometrijska sredina klirensa aprepitanta iz plazme nakon intravenske doze fosaprepitanta od 150 mg bila je oko 73 ml/min.
Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika
Oštećenje funkcije jetre: Fosaprepitant se razgrađuje u različitim tkivima izvan jetre; stoga se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre utjecati na njegovu pretvorbu u aprepitant. Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min), i bolesnici s bolešću bubrega u završnom stadiju (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg peroralnog aprepitanta.
U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi, AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno
vezanje aprepitanta za proteine u ispitanika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog lijeka u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% doze.
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega niti u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka.
Pedijatrijska populacija: Kao dio trodnevnog intravenskog režima, simulirani medijan AUC0-24hr aprepitanta s medijanom vršne koncentracije u plazmi (Cmax) 1. dana i medijan koncentracija na kraju
1. dana, 2. dana i 3. dana u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) prikazani su u tablici 9.
Tablica 9: Farmakokinetički parametri aprepitanta za trodnevni intravenski režim fosaprepitantom u pedijatrijskih bolesnika| Populacija | Trodnevna intravenska doza | AUC 0-24 hr.(ng*hr/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| U dobi od 12 do 17 godina | 115 mg, 80 mg,80 mg | 21172 | 2475 | 454 | 424 | 417 |
| U dobi od 6 do < 12 godina | 3 mg/kg, 2 mg/kg,2 mg/kg | 25901 | 2719 | 518 | 438 | 418 |
| U dobi od 2 do < 6 godina | 20568 | 2335 | 336 | 248 | 232 | |
| U dobi od 6 mjeseci do < 2 godine | 16979 | 1916 | 256 | 179 | 167 |
Kod jednodnevne intravenske primjene fosaprepitanta, simulirani medijan AUC0-24hr aprepitanta s medijanom vršne koncentracije u plazmi (Cmax) 1. dana i medijanom koncentracije na kraju 1. dana, 2. dana i 3. dana u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do < 12 godina) i opaženom srednjom vrijednošću AUC0-24hr s medijanom vršne koncentracije u plazmi (Cmax) 1. dana i srednjom vrijednošću
koncentracije na kraju 1. dana, 2. dana i 3. dana u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina) prikazane su u tablici 10.
Tablica 10: Farmakokinetički parametri aprepitanta kod jednodnevnog intravenskog režima fosaprepitantom u pedijatrijskih bolesnika| Populacija | Jednodnevna intravenska doza | AUC 0-24 hr.(ng*hr/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| U dobi od 12 do 17 godina | 150 mg | 30400 | 3500 | 735 | NZ | NZ |
| U dobi od 6 do < 12 godina | 4 mg/kg | 35766 | 3637 | 746 | 227 | 69,2 |
| U dobi od 2 do < 6 godina | 28655 | 3150 | 494 | 108 | 23,5 | |
| U dobi od 6 mjeseci do < 2 godine | 5 mg/kg | 30484 | 3191 | 522 | 112 | 24,4 |
NZ = nije zabilježeno
Populacijska farmakokinetička analiza aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku aprepitanta.
Odnos između koncentracije i djelovanja lijeka
Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača specifičnog za
NK1 receptore u zdravih mladićakoji su primili jednokratnu intravensku dozu od 150 mg fosaprepitanta (N=8) pokazala su da je zaokupljenost NK1 receptora u mozgu ≥100% za Tmax ili
24 sata, ≥97% za 48 sati; te između 41% i 75% 120 sati nakon doziranja. Zaokupljenost NK1 receptora u mozgu, u ovom ispitivanju, je dobro povezana s koncentracijom aprepitanta u plazmi.
Farmaceutski podaci - IVEMEND 150 mg
dinatrijev edetat (E386) polisorbat 80 (E433) laktoza, bezvodna
natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH) i/ili
kloridna kiselina, razrijeđena (E507) (za podešavanje pH)
IVEMEND je inkompatibilan sa svim otopinama koje sadrže dvovalentne katione (npr. Ca2+, Mg2+),
što uključuje i Hartmanovu otopinu i Ringerovu otopinu sa laktatom. Lijek se ne smije miješati s
drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
2 godine.
Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja, dokazana kemijsko fizikalna stabilnost lijeka u primjeni iznosi 24 sata pri 25°C.
S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba odmah primijeniti. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti
čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. To obično ne smije biti dulje od 24 sata pri 2°C do 8°C.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prozirna staklena bočica (staklo tip 1) od 10 ml s klorobutilnim ili bromobutilnim gumenim čepom,
aluminijskim prstenom i sivom plastičnom flip-off kapicom.
Veličine pakiranja: 1 ili 10 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom IVEMEND se prije primjene mora rekonstituirati, a zatim i razrijediti. Priprema lijeka IVEMEND 150 mg za intravensku primjenu:
-
U bočicu injekcijom ubrizgajte 5 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju.
Pazite da 0,9%-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijeva klorida za injekciju dodajete niz stijenku bočice kako se ne bi pjenila. Kružnim pokretima nježno zavrtite bočicu. Nemojte tresti bočicu niti
naglo ubrizgati 0,9%-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijeva klorida za injekciju.
-
Pripremite vrećicu za infuziju sa 145 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju (npr. tako što ćete iz infuzijske vrećice sa 250 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju izvući 105 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju).
-
Izvucite cijeli volumen otopine iz bočice i prenesite ga u vrećicu za infuziju od 145 ml koja sadrži 0,9% -tnu (9 mg/ml) otopinu natrijeva klorida za injekciju, kako biste dobili ukupni volumen od 150 ml i konačnu koncentraciju od 1 mg/ml. Nježno 2-3 puta preokrenite vrećicu.
-
Odredite volumen koji će se primijeniti iz ove pripremljene vrećice za infuziju na temelju preporučene doze (vidjeti dio 4.2).
Odrasli
Primjenjuje se cjelokupni volumen pripremljene vrećice za infuziju (150 ml).
Pedijatrijski bolesnici
U bolesnika u dobi od 12 godina i starijih, volumen koji će se primijeniti izračunava se na sljedeći način:
-
volumen koji će se primijeniti (ml) jednak je preporučenoj dozi (mg)
U bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, volumen koji će se primijeniti izračunava se na sljedeći način:
-
volumen koji će se primijeniti (ml) = preporučena doza (mg/kg) x tjelesna težina
(kg)
-
Napomena: Maksimalne doze ne smiju se prekoračiti (vidjeti dio 4.2).
-
-
-
Ako je potrebno, za volumene manje od 150 ml, izračunati volumen može se prije primjene infuzijom prenijeti u vrećicu ili štrcaljku odgovarajuće veličine.
Rekonstituirana otopina izgledom mora biti jednaka otapalu.
Rekonstituirani i razrijeđeni lijek treba dobro pregledati prije primjene da ne sadrži čestice i da nije došlo do promjene boje.
Preostalu otopinu ili otpadni materijal bacite. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je
zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Lijek se ne smije rekonstituirati niti miješati s otopinama za koje nije utvrđena fizikalna i kemijska
kompatibilnost (vidjeti dio 6.2).