FRUZAQLA 5 mg tvrde kapsule

Lijek FRUZAQLA indiciran je kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. metastatic colorectal cancer, mCRC) koji su prethodno liječeni dostupnim standardnim terapijama, uključujući kemoterapiju temeljenu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF lijekove te anti-EGFR lijekove, i u kojih je došlo do progresije

bolesti tijekom liječenja s trifluridinom/tipiracilom ili regorafenibom odnosno koji ne podnose liječenje tim lijekovima.

Liječenje lijekom FRUZAQLA treba započeti liječnik s iskustvom u primjeni antitumorskih terapija. Doziranje

Preporučena doza frukvintiniba je 5 mg (jedna kapsula od 5 mg) jedanput na dan, u približno isto vrijeme svakog dana, tijekom 21 dana uzastopno, nakon čega slijedi 7 dana pauze (bez uzimanja lijeka) kako bi se dovršio potpuni ciklus od 28 dana.

Trajanje liječenja

Liječenje frukvintinibom treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza ili povraćanje

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.

Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, treba je preskočiti, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.

Ako bolesnik povraća nakon uzimanja doze, ne treba ponovno uzeti dozu isti dan, nego treba nastaviti s propisanim doziranjem sljedeći dan.

Prilagodba doze u slučaju pojave nuspojava

Dozu treba prilagoditi na temelju sigurnosti i podnošljivosti. Primjenu frukvintiniba treba trajno prekinuti u bolesnika koji ne mogu podnijeti dozu od 3 mg jedanput na dan. Preporučeni raspored smanjenja doze u slučaju pojave nuspojava prikazan je u tablici 1.

Tablica 1: Preporučeni raspored smanjenja doze lijeka FRUZAQLA

Preporučene prilagodbe doze u slučaju pojave nuspojava prikazane su u tablici 2.

Tablica 2: Preporuke za prilagodbu doze lijeka FRUZAQLA u slučaju pojave nuspojava

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka ako hipertenzija 3. stupnja ne prolazi usprkos započinjanju ili prilagodbi liječenja antihipertenzivnim lijekovima.

• Ako se hipertenzija oporavi do 1. stupnja ili početnog stanja, nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s tablicom 1.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka dok krvarenje u potpunosti ne prestane ili dok se ne oporavi do 1. stupnja.

• Nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s tablicom 1.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka dok se proteinurija u potpunosti ne povuče ili padne na < 1 g / 24 sata (1. stupanj).

• Nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s tablicom 1.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka do oporavka odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije na 1. stupanj ili početnu vrijednost.

• Nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s tablicom 1.

• Primijeniti potporno liječenje.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka do poboljšanja PPES-a na 1. stupanj ili na početnu vrijednost.

• Nastaviti liječenje primjenom iste doze.

• Primijeniti potporno liječenje.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka do oporavka PPES-a na 1. stupanj ili na početnu vrijednost.

• Nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s tablicom 1.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka dok se nuspojava ne povuče do 1. stupnja ili na početnu vrijednost.

• Nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s tablicom 1.

¹Stupnjevi prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak, verzija 5.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0, NCI CTCAE v5).

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Primjena lijeka FRUZAQLA ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije jer FRUZAQLA nije ispitivana u toj populaciji.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka FRUZAQLA u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Način primjene

FRUZAQLA je namijenjena za peroralnu primjenu.

Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje te ih treba progutati cijele.

Kapsule se ne smiju žvakati, otapati ni otvarati jer mogući učinci takvih izmjena u načinu primjene nisu poznati.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Hipertenzija

Hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu, prijavljena je u bolesnika liječenih frukvintinibom (vidjeti dio 4.8). Otprije postojeću hipertenziju treba pratiti i odgovarajuće kontrolirati u skladu sa standardnom medicinskom praksom prije početka liječenja frukvintinibom.

Hipertenziju treba farmakološki zbrinuti antihipertenzivnim lijekovima i prilagodbom doze frukvintiniba, ako je potrebno (vidjeti dio 4.2). Primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti u slučaju hipertenzije koja se ne može kontrolirati antihipertenzivnom terapijom i u bolesnika s hipertenzivnom krizom.

Događaji krvarenja

U bolesnika liječenih frukvintinibom prijavljeni su događaji krvarenja, uključujući događaje u gastrointestinalnom (GI) sustavu (vidjeti dio 4.8). U bolesnika su nakon liječenja frukvintinibom prijavljeni ozbiljni događaji krvarenja, ponekad sa smrtnim ishodom.

U bolesnika u kojih postoji rizik od krvarenja, uključujući one istodobno liječene antikoagulansima ili drugim lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja, potrebno je pratiti hematološki i koagulacijski profil u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju teškog krvarenja koje zahtijeva hitnu medicinsku intervenciju, primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

U bolesnika liječenih frukvintinibom prijavljeni su događaji gastrointestinalne (GI) perforacije, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Simptome GI perforacije treba periodično pratiti tijekom liječenja frukvintinibom. Primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti u bolesnika u kojih se razvije GI perforacija. Proteinurija

U bolesnika liječenih frukvintinibom zabilježena je proteinurija.

Proteinuriju treba pratiti prije početka i tijekom liječenja frukvintinibom u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Ako se testiranjem urina s pomoću test trake otkrije proteinurija, odnosno ako

je razina proteina u urinu ≥ 2 g / 24 sata, možda će trebati privremeno prekinuti primjenu lijeka, prilagoditi dozu ili trajno obustaviti primjenu lijeka. Primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti u bolesnika u kojih se razvije nefrotski sindrom (vidjeti dio 4.2).

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

Sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije (engl. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES) je najčešće prijavljivana kožna nuspojava (vidjeti dio 4.8).

Ako se otkriju kožne reakcije ≥ 2. stupnja, možda će trebati privremeno prekinuti primjenu doza, prilagoditi dozu ili trajno obustaviti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

U jednog bolesnika (0,1 %) liječenog frukvintinibom u kliničkim ispitivanjima prijavljen je sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vidjeti i dio 4.8). PRES je rijedak neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajima, letargijom, konfuzijom, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim poremećajima vida ili neurološkim poremećajima, uz povezanu hipertenziju ili bez nje. Dijagnoza PRES-a mora se potvrditi oslikavanjem mozga, po mogućnosti oslikavanjem magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imaging, MRI). U bolesnika u kojih se razvije PRES, preporučuje se obustava primjene frukvintiniba, uz kontrolu hipertenzije te potporno medicinsko liječenje ostalih simptoma.

Poremećaj cijeljenja rana

Poremećaj cijeljenja rana prijavljen je u jednog bolesnika (0,1 %) liječenog frukvintinibom u kliničkim ispitivanjima.

U takvih bolesnika preporučuje se privremeni prekid primjene frukvintiniba najmanje 2 tjedna prije kirurškog zahvata. Primjenu frukvintiniba ne bi trebalo nastaviti još najmanje 2 tjedna nakon kirurškog zahvata, kako je klinički indicirano, odnosno dok se ne uoče znakovi zadovoljavajućeg cijeljenja rana.

Arterijski i venski tromboembolijski događaji

Preporučuje se izbjegavanje započinjanja liječenja frukvintinibom u bolesnika s anamnezom tromboembolijskih događaja (uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju) unutar posljednjih 6 mjeseci ili s anamnezom moždanog udara i/ili tranzitorne ishemijske atake u posljednjih 12 mjeseci. Ako se sumnja na arterijsku trombozu, primjenu frukvintiniba treba odmah prekinuti.

Pomoćne tvari

Frukvintinib 1 mg kapsule sadrže bojila Tartrazine (E102) i Sunset Yellow FCF (E110), koja mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Frukvintinib 5 mg kapsule sadrže bojilo Allura Red AC (E129), koje može uzrokovati alergijske reakcije.

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku frukvintiniba

Induktori CYP3A

Istodobna primjena frukvintiniba s rifampicinom (snažan induktor CYP3A) u dozi od 600 mg jedanput na dan smanjila je AUCinf frukvintiniba za 65 %, a Cmax za 12 %. Istodobnu primjenu frukvintiniba i snažnih ili umjerenih induktora CYP3A treba izbjegavati.

Inhibitori CYP3A

Istodobna primjena frukvintiniba s itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A) u dozi od 200 mg dvaput na dan nije rezultirala klinički značajnim promjenama površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) ni vrijednosti Cmax za frukvintinib. Tijekom istodobne primjene s inhibitorima CYP3A prilagodba doze frukvintiniba nije potrebna.

Lijekovi koji smanjuju količinu želučane kiseline

Istodobna primjena frukvintiniba s rabeprazolom (inhibitor protonske pumpe) u dozi od 40 mg jedanput na dan nije rezultirala klinički značajnim promjenama AUC-a za frukvintinib. Tijekom istodobne primjene s lijekovima za smanjenje količine želučane kiseline prilagodba doze frukvintiniba nije potrebna.

Utjecaj frukvintiniba na farmakokinetiku drugih lijekova

Lijekovi koji su supstrati P-glikoproteina (P-gp)

Istodobna primjena pojedinačne doze dabigatraneteksilata (supstrat P-gp-a) od 150 mg s pojedinačnom dozom frukvintiniba od 5 mg smanjila je AUC dabigatrana za 9 %. Ne preporučuje se prilagodba doze supstrata P-gp-a tijekom istodobne primjene s frukvintinibom.

Lijekovi koji su supstrati proteina rezistencije raka dojke (BCRP)

Istodobna primjena pojedinačne doze rosuvastatina (supstrat BCRP-a) od 10 mg s pojedinačnom dozom frukvintiniba od 5 mg smanjila je AUC rosuvastatina za 19 %. Ne preporučuje se prilagodba doze supstrata BCRP-a tijekom istodobne primjene s frukvintinibom.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da je potrebno koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja frukvintinibom i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze frukvintiniba.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni frukvintiniba u trudnica.

S obzirom na mehanizam djelovanja, frukvintinib može potencijalno uzrokovati oštećenje fetusa. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije fetusa (vidjeti dio 5.3). FRUZAQLA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje frukvintinibom.

Ako se frukvintinib koristi tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja, bolesnicu se mora obavijestiti o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Sigurna primjena frukvintiniba tijekom dojenja nije ustanovljena. Nije poznato izlučuju li se frukvintinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Nema podataka za životinje o izlučivanju frukvintiniba u mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja i do 2 tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju frukvintiniba na plodnost u ljudi. Rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju na to da frukvintinib može negativno utjecati na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Frukvintinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene frukvintiniba može se javiti umor (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave su hipertenzija (49,3 %), anoreksija (35,6 %), proteinurija (35,5 %),

PPES (34,6 %), hipotiroidizam (32,4 %), disfonija (28,6 %), proljev (26,3 %) i astenija (24,5 %). Najčešće nuspojave ≥ 3. stupnja su hipertenzija (19,1 %) i PPES (8,3 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave su gastrointestinalno krvarenje (1,5 %), upala pluća (1,5 %), hipertenzija (1,5 %) i gastrointestinalna perforacija (1,3 %).

Učestalost prestanka liječenja zbog nuspojava iznosi 7,6 %. Najčešća nuspojava koja je dovela do prestanka liječenja je proteinurija (1,6 %).

Učestalost smanjenja doze lijeka zbog nuspojava iznosi 20,5 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze lijeka su PPES (6,4 %), hipertenzija (3,7 %) i proteinurija (3,4 %).

Tablični popis nuspojava

Učestalosti nuspojava temelje se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja provedenih na 911 bolesnika u kojih je prethodno liječen mCRC. Bolesnici su bili izloženi najmanje 1 dozi (5 mg)

frukvintiniba u monoterapiji (5 mg jedanput na dan tijekom 3 tjedna/1 tjedan pauze) tijekom medijana od 3,68 mjeseci.

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom primjene frukvintiniba nakon stavljanja u promet navedene su u tablici 3, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti, tako da su najučestalije nuspojave navedene prve. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave prijavljene u bolesnika s mCRC-om liječenih frukvintinibom (N = 911)

Podaci o sigurnosti primjene temelje se na svim bolesnicima s mCRC-om koji su primili najmanje 1 dozu (5 mg) frukvintiniba u monoterapiji (5 mg jedanput na dan tijekom 3 tjedna/1 tjedan pauze) u sljedećim objedinjenim ispitivanjima: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 uključujući otvorenu japansku uvodnu kohortu za ispitivanje sigurnosti (engl. safety lead-in cohort ); 2009-013-00CH1; 2012-013-00CH3; 2015-013-00US1.

*Prijavljeno u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

†Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet.

Sljedeći pojmovi predstavljaju skupinu srodnih događaja koji opisuju zdravstveno stanje, a ne pojedinačni događaj:

1infekcije gornjeg dišnog sustava uključuju nazofaringitis, faringitis, infekciju gornjeg dišnog sustava

²bakterijske infekcije uključuju asimptomatsku bakteriuriju, bakterijsku infekciju, bakteriuriju, celulitis, kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile, infekciju uzrokovanu bakterijom Clostridioides difficile, enterobakterijsku sepsu, infekciju mokraćnog sustava bakterijom roda Escherichia, folikulitis, furunkul, paronihiju, streptokokni faringitis, streptokoknu bakterijemiju, bakterijsku infekciju mokraćnog sustava, stafilokoknu infekciju mokraćnog sustava

3trombocitopenija uključuje smanjen broj trombocita, trombocitopeniju 4leukopenija uključuje leukopeniju, smanjen broj bijelih krvnih stanica 5neutropenija uključuje neutropeniju, smanjen broj neutrofila

6hipotiroidizam uključuje povišene razine tireostimulirajućeg hormona u krvi, hipotiroidizam

7anoreksija uključuje smanjen apetit, gubitak tjelesne težine

8hipertenzija uključuje povišen dijastolički krvni tlak, povišen krvni tlak, dijastoličku hipertenziju, hipertenziju, hipertenzivnu krizu

9disfonija uključuje afoniju, disfoniju

10bol u grlu uključuje laringealnu nelagodu, laringealnu bol, orofaringealnu nelagodu i orofaringealnu bol

11stomatitis uključuje aftozni ulkus, ulceraciju gingive, ulceraciju usta, stomatitis, ulceraciju jezika

12gastrointestinalno krvarenje uključuje analno krvarenje, anastomotsko krvarenje, želučano krvarenje, gastrointestinalno krvarenje, hematoheziju, krvarenje hemoroida, intestinalno krvarenje, krvarenje u donjem dijelu probavnog sustava, rektalno krvarenje, krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava

13gastrointestinalna perforacija uključuje perforaciju želuca, perforaciju ulkusa želuca, gastrointestinalnu perforaciju, intestinalnu perforaciju, perforaciju debelog crijeva, rektalnu perforaciju, perforaciju tankog crijeva

14povišene razine enzima gušterače uključuju povišene razine amilaze, hiperamilazemiju, hiperlipazemiju, povišene razine lipaze

15bol u ustima uključuje bol u desnima, bol u ustima, zubobolju

16pankreatitis uključuje pankreatitis, akutni pankreatitis

17povišena razina ukupnog bilirubina uključuje povišenu razinu konjugiranog bilirubina, povišenu razinu bilirubina u krvi, povišenu razinu nekonjugiranog bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, žuticu, kolestatsku žuticu

18kolecistitis uključuje kolecistitis, akutni kolecistitis, infektivni kolecistitis

19osip uključuje osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip

20mišićno-koštana nelagoda uključuje bol u kostima, grčeve mišića, mišićno-koštanu bol u grudima, mišićno-koštanu bol, bol u vratu, bol u udovima

21proteinurija uključuje albuminuriju, prisutnost proteina u mokraći, proteinuriju

22poremećaj cijeljenja rana uključuje poremećaj cijeljenja, dehiscenciju rane

Opis odabranih nuspojava

Podaci o odabranim nuspojavama navedeni u nastavku temelje se na bolesnicima koji su primili najmanje 1 dozu (5 mg) frukvintiniba (5 mg jedanput na dan tijekom 3 tjedna/1 tjedan pauze) u sklopu triju randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja (2012-013-00CH1;

2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Hipertenzija

Hipertenzija je prijavljena u 47,4 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Približno pola tih događaja dogodila se u prva 2 tjedna nakon početka liječenja frukvintinibom. Događaji hipertenzije

≥ 3. stupnja prijavljeni su u 18,4% bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Medijan vremena do nastupa događaja u skupini bolesnika koji su liječeni frukvintinibom bio je 15 dana (raspon: od

1 dan do 7,6 mjeseci). U troje bolesnika (0,4 %) liječenih frukvintinibom javila se hipertenzivna kriza. Većina događaja se oporavila ili povukla privremenim prekidom liječenja (u 3,1 % bolesnika) ili smanjenjem doze (u 3,7 % bolesnika). U 0,5 % bolesnika hipertenzija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Događaji krvarenja

Događaji krvarenja prijavljeni su u 26,5 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib i 14,6 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina događaja krvarenja u bolesnika liječenih frukvintinibom bila je blage do umjerene težine (incidencija događaja krvarenja ≥ 3. stupnja bila je 2,0 % u skupini koja je primala frukvintinib). Medijan vremena do nastupa događaja u skupini bolesnika koji su liječeni frukvintinibom bio je 23 dana (raspon: od 1 dan do 9,8 mjeseci). Događaji krvarenja sa smrtnim ishodom prijavljeni su u 0,5 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib.

Incidencija događaja krvarenja koji su doveli do prestanka primjene doze lijeka bila je 1,2 %. Najčešće reakcije krvarenja bile su gastrointestinalno krvarenje (7 %) i epistaksa (5,6 %). Najčešće prijavljeni ozbiljni događaj krvarenja bilo je gastrointestinalno krvarenje, prijavljeno u 1,5 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib u usporedbi s 0,5 % bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Gastrointestinalna (GI) perforacija

Događaji gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u 1,5 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Gastrointestinalna perforacija sa smrtnim ishodom prijavljena je u 0,1 % bolesnika liječenih frukvintinibom. Najčešći događaj GI perforacije bila je intestinalna perforacija (0,8 %). Incidencija događaja GI perforacije koji su doveli do prestanka primjene doze lijeka bila je 1,0 %.

Proteinurija

Proteinurija je prijavljena u 32,9 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Većina događaja proteinurije u bolesnika liječenih frukvintinibom bila je blage do umjerene težine (incidencija događaja proteinurije ≥ 3. stupnja bila je 2,8 % u skupini koja je primala frukvintinib). Medijan vremena do nastupa događaja u skupini bolesnika koji su liječeni frukvintinibom bio je 28 dana

(raspon: od 6 dana do 1,3 godine). Većina događaja se oporavila ili povukla privremenim prekidom liječenja ili smanjenjem doze. U 1,8 % bolesnika liječenih frukvintinibom proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije prijavljen je u 32,7 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Incidencija PPES-a ≥ 3. stupnja u skupini koja je primala frukvintinib bila je 8,5 %. Medijan vremena do nastupa u skupini koja je primala frukvintinib bio je 20 dana (raspon: od 1 dan do 7,4 mjeseca). Većina događaja se oporavila ili povukla privremenim prekidom liječenja (u

6,4 % bolesnika) ili smanjenjem doze (u 6,3 % bolesnika). U 0,5 % bolesnika liječenih frukvintinibom PPES je doveo do trajnog prekida liječenja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Jedan slučaj (0,1 %) PRES-a (4. stupnja) prijavljen je u bolesnika koji su primali frukvintinib u monoterapiji u kliničkim ispitivanjima. PRES je prijavljen i nakon stavljanja lijeka u promet. Svi događaji PRES-a povukli su se nakon liječenja i prekida doziranja frukvintiniba.

Hipotiroidizam

Hipotiroidizam je prijavljen u 31,5 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Incidencija disfunkcije štitnjače ≥ 3. stupnja u skupini koja je primala frukvintinib bila je niska (0,3 %). Medijan vremena nastupa u skupini koja je primala frukvintinib bio je 56 dana (raspon: od 18 dana do

1,4 godine). Nijedan događaj nije doveo do smanjenja doze ili prekida liječenja.

Infekcije

Infekcije su prijavljene u 23,4 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib i 13,3 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina događaja infekcije u bolesnika liječenih frukvintinibom bila je blage do umjerene težine (incidencija infekcija ≥ 3. stupnja bila je 6 % u skupini koja je primala frukvintinib). Ozbiljne infekcije prijavljene su u 4,1 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib, a događaji infekcije sa smrtnim ishodom prijavljeni su u 1,0 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Incidencija infekcija koje su dovele do prestanka primjene doze lijeka bila je 0,9 %. Najčešća infekcija bila je infekcija gornjeg dišnog sustava (5,0 %). Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je upala pluća (1,4 %).

Odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije

Odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije prijavljena su u 36,4 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib i 23,5 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina poremećaja jetre i žuči u bolesnika liječenih frukvintinibom bila je blage do umjerene težine (incidencija odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije ≥ 3. stupnja bila je 8,8 % u skupini koja je primala frukvintinib). Najčešća odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije odnosila su se na povišene vrijednosti AST-a (18,1 %), povišene razine ukupnog bilirubina (18,3 %) i povišene vrijednosti ALT-a (15,5 %). Medijan vremena do nastupa u skupini koja je primala frukvintinib bio je 28 dana (raspon: od 4 dana do 12 mjeseci). Ozbiljna odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije prijavljena su u 2,3 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib, a odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije sa

smrtnim ishodom prijavljena su u 0,3 % bolesnika u skupini koja je primala frukvintinib. Odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije dovela su do privremenog prekida primjene doze ili smanjenja doze u 4,6 % odnosno 2,0 % bolesnika, a do trajnog prestanka liječenja u 1,5% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Najviša doza frukvintiniba ispitivana u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg na dan.

Učinci predoziranja frukvintinibom nepoznati su i nema poznatog antidota za predoziranje frukvintinibom. U slučaju predoziranja, potrebno je privremeno prekinuti primjenu frukvintiniba, poduzeti opće potporne mjere i nadzirati bolesnika dok se kliničko stanje ne stabilizira.