Zebinix 200 mg tablete

Zebinix je indiciran kao:

• monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja, sa ili bez sekundarne generalizacije, u odraslih s

  novodijagnosticiranom epilepsijom;

• dodatna terapija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadajima, sa ili bez sekundarne generalizacije.

Doziranje

Odrasli

Zebinix se može uzimati kao monoterapija ili kao dodatak već postojećoj antikonvulzivnoj terapiji. Preporučena početna doza je 400 mg jednom dnevno, koju treba povećati na 800 mg jednom dnevno, nakon jednog ili dva tjedna. Na temelju individualnog odgovora, doza se može povećavati do 1200 mg jednom dnevno. Neki bolesnici na režimu monoterapije mogu imati koristi od doze od 1600 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

U starije populacije nije potrebna prilagodba doze pod uvjetom da je bubrežna funkcija očuvana. Budući da su podaci o primjeni režima monoterapije u dozi od 1600 mg u starijih osoba ograničeni, ova se doza ne preporučuje u toj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s oštećenjem funkcije bubrega

i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (CLCR) kako slijedi:

• CLCR >60 ml/min: nije potrebna prilagodba doze.

• CLCR 30-60 ml/min: početna doza od 200 mg (ili 5 mg/kg u djece starije od 6 godina) jedanput dnevno ili 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina) svaki drugi dan kroz 2 tjedna, nakon toga jedanput dnevno doza od 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina). Međutim, na temelju individualnog odgovora, doza se može povećati.

• CLCR <30 ml/min: ne preporučuje se koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog

nedostatnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), stoga se ne preporučuje primjena u ovih bolesnika.

Pedijatrijska populacija Djeca starija od 6 godina

Preporučena početna doza je 10 mg/kg/dan jedanput dnevno. Dozu treba povećavati svakog tjedna ili

svaka dva tjedna za 10 mg/kg/dan do najviše 30 mg/kg/dan, ovisno o individualnom odgovoru. Maksimalna doza je 1200 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.1).

Djeca tjelesne težine ≥60 kg

Djeci tjelesne težine 60 kg ili više potrebno je davati iste doze kao i odraslima.

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata u djece u dobi od 6 godina ili manje nije još ustanovljena.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Zebinix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete se mogu zdrobiti i pomiješati s vodom ili

mekom hranom kao što je kaša od jabuke neposredno prije peroralne primjene.

Prebacivanje s jedne formulacije na drugu

Na temelju komparativnih podataka o bioraspoloživosti za formulacije lijeka u obliku tablete i suspenzije, moguće je prebacivanje bolesnika s jedne formulacije lijeka na drugu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate karboksamida (npr. karbamazepin, okskarbazepin) ili neku

od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

Suicidalne ideacije

Suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim djelatnim tvarima kod nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika za suicidalne ideacije i suicidalno

ponašanje. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za eslikarbazepinacetat. Stoga ove bolesnike treba nadzirati u smislu pojave znakova suicidalne ideacije i suicidalnog ponašanja te razmotriti potrebu uvođenja odgovarajuće terapije. Bolesnike (i njihove skrbnike) potrebno je savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova suicidalne ideacije odnosno suicidalnog ponašanja.

Poremećaji živčanog sustava

Eslikarbazepinacetat je povezan s nekim nuspojavama središnjeg živčanog sustava, kao što su omaglica i somnolencija, što može povećati nastanak slučajne ozljede.

Druga upozorenja i mjere opreza

Ako se Zebinix ukida, preporučuje se postupno smanjiti dozu, kako bi se smanjila mogućnost povećane učestalosti napadaja.

Kožne reakcije

U 1,2% ukupne populacije liječene Zebinixom u kliničkim ispitivanjima u epileptičkih bolesnika kao nuspojava se pojavio osip. Prijavljeni su slučajevi urtikarije i angioedema u bolesnika koji su uzimali Zebinix. Angioedem u kontekstu preosjetljivosti / anafilaktične reakcije praćene laringealnim edemom može imati smrtni ishod. Ako se pojave znakovi ili simptomi preosjetljivosti, uzimanje eslikarbazepinacetata se mora odmah prekinuti i započeti zamjensko liječenje.

Nakon stavljanja lijeka na tržište, pri liječenju Zebinixom prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARS) uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) / toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i kožni osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koji mogu biti opasni po život ili imati smrtni ishod. U trenutku propisivanja lijeka bolesnike se mora upozoriti na znakove i simptome kožnih reakcija i pažljivo nadzirati bolesnike kako bi se uočila pojava tih reakcija. Ako se jave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije liječenje Zebinixom se mora odmah prekinuti i razmotriti uvođenje zamjenskog lijeka (ako je prikladno). U bolesnika kod kojih su se pojavile ove reakcije, s liječenjem Zebinixom se ne smije više nikad započeti.

Prisutnost alela HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda Han, pripadnika naroda Tai i

pripadnika drugih azijskih naroda

Alel HLA-B*1502 u pojedinaca porijeklom iz kineskog naroda Han i naroda Tai snažno je povezan s rizikom od razvoja teške kožne reakcije poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), kada se oni liječe karbamazepinom. Kemijska struktura eslikarbazepinacetata slična je strukturi karbamazepina, i moguće je da u bolesnika pozitivnih na HLA-B*1502 postoji rizik za nastanak SJS-a nakon liječenja eslikarbazepinacetatom. Prevalencija nositelja HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda Han i naroda Tai iznosi oko 10%. Kad god je to moguće ove pojedince treba testirati na ovaj alel prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima. Ako je test na prisutnost alela HLA-B*1502 u bolesnika ovog etničkog porijekla pozitivan, primjena eslikarbazepinacetata može se uzeti u obzir ako se smatra da korist njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Zbog prevalencije ovog alela u drugim azijskim narodima (npr. iznad 15% kod Filipinaca i Malezijaca, može biti potrebno razmotriti potrebu genetičkog testiranja na prisutnost HLA-B*1502 u populacijama pod rizikom.

Alel HLA-A*3101 - populacije europskog porijekla i japanska populacija

Postoje podaci koji upućuju da je HLA-A*3101 udružen s povećanim rizikom za nastanak kožnih nuspojava induciranih karbamazepinom, uključujući SJS, TEN, osip s eozinofilijom izazvan lijekom (engl. drug rash with eosinophilia - DRESS), ili manje tešku akutnu generaliziranu egzantematoznu pustolozu (engl. acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP), makulopapularni osip u osoba europskog podrijetla i Japanaca.

Učestalost alela HLA-A*3101 značajno varira između etnički različitih populacija. Alel HLA-A*3101 ima prevalenciju 2% do 5% u europskim populacijama i oko 10% u japanskoj populaciji. Prisutnost alela HLA-A*3101 može povećati rizik za pojavu kožnih reakcija induciranih karbamazepinom (uglavnom manje teških) od 5,0% u općoj populaciji do 26,0% među osobama koje imaju europske pretke, dok odsutnost alela može smanjiti rizik s 5,0% na 3,8%.

Nema dovoljno podataka koji bi govorili u prilog preporuke za provedbu probira na HLA-A*3101 prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima.

Ako se za bolesnike europskog ili japanskog podrijetla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, primjenu karbamazepina ili kemijski srodnih spojeva može se uzeti u obzir ako se smatra da korist od njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Hiponatrijemija

Hiponatrijemija je prijavljena nuspojava u 1,5% bolesnika liječenih Zebinixom. Hiponatrijemija je u većini slučajeva asimptomatska, međutim ona može biti popraćena kliničkim simptomima kao što su pogoršanje napadaja, konfuzija i smanjena svijest. Učestalost hiponatrijemije se povećava s povećanjem doze eslikarbazepinacetata. U bolesnika s već postojećom bubrežnom bolešću koja dovodi do hiponatrijemije, ili u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji mogu sami dovesti do hiponatrijemije (npr. diuretici, dezmopresin, karbamazepin), serumska razina natrija treba biti ispitana prije i tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom. Također serumsku razinu natrija treba odrediti ako se pojave klinički znakovi hiponatrijemije. Osim toga serumsku razinu natrija treba odrediti tijekom rutinskih laboratorijskih pretraga. Ako se razvije klinički značajna hiponatrijemija, eslikarbazepinacetat treba ukinuti.

PR interval

Produljenja PR intervala uočena su u kliničkim studijama s esklikarbazepinacetatom.

Potreban je oprez u bolesnika s produženjem PR intervala (npr. niska razina tiroksina, poremećaji u srčanoj provodljivosti), ili prilikom uzimanja popratnih lijekova za koje je poznato da su povezani s produženjem PR intervala.

Oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcijebubrega i dozu treba prilagoditi prema ^{klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s CL}CR ^{<30 ml/min ne preporučuje se koristiti zbog} nedostatka podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da su klinički podaci ograničeni u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcijejetre, a farmakokinetički i klinički podaci nedostaju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcijejetre, eslikarbazepinacetat treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcijejetre i ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcijejetre.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Eslikarbazepinacetat se opsežno konvertira u eslikarbazepin, koji se uglavnom eliminira putem glukuronidacije. In vitro eslikarbazepin je slab induktor CYP3A4 i UDP-glukuronil transferaze. In vivo eslikarbazepin izaziva indicirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju metabolizmom putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Stoga, može biti potrebno povećanje doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4, kada se koriste istodobno sa eslikarbazepinacetatom.

Eslikarbazepin može in vivo imati inducirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju konjugacijom putem UDP-glukuronil transferaze. Prilikom početka ili prestanka liječenja eslikarbazepinacetatom ili promjeni doze, do dosezanja nove razine aktivnosti enzima može potrajati 2 do 3 tjedna. Ta odgoda mora se uzeti u obzir kada se Zebinix koristi neposredno prije ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji zahtijevaju prilagodbu doze kada se primjenjuju s Zebinixom. Eslikarbazepin ima inhibirajuća svojstva na CYP2C19. Stoga, mogu nastati interakcije kada su istodobno primjenjivane visoke doze eslikarbazepinacetata s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2C19 (npr. fenitoin).

Interakcije s drugim antiepileptičkim lijekovima

Karbamazepin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 800 mg jednom dnevno i karbamazepina 400 mg dva puta dnevno rezultirala je u prosjeku padom od 32% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovan indukcijom glukuronidacije. Nije zabilježena promjena u izloženosti karbamazepinu ili njegovom metabolitu karbamazepinepoksidu. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata možda može biti potrebno povećati, ako se koristi istovremeno s karbamazepinom. Rezultati studija su pokazali da u bolesnika istodobno liječenje povećava rizik od sljedećih nuspojava: dvoslike, poremećaj koordinacije i omaglica. Ne može se isključiti opasnost od povećanja specifičnih nuspojava uzrokovanih istodobnom primjenom karbamazepina i eslikarbazepinacetata.

Fenitoin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i fenitoina rezultirala je u prosjeku padom od 31-33% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom glukuronidacije, a prosječno povećanje od 31-35% u izloženosti fenitoinu, najvjerojatnije uzrokovano inhibicijom CYP2C19. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata može biti potrebno povećati, a dozu fenitoina može biti potrebno smanjiti.

Lamotrigin

Glukuronidacija je glavni metabolički put za eslikarbazepin i lamotrigin i stoga se mogu očekivati interakcije. Studija u zdravih ispitanika s eslikarbazepinacetatom 1200 mg jednom dnevno pokazala je manju prosječnu farmakokinetičku interakciju (izloženost lamotriginu je smanjena 15%) između eslikarbazepinacetata i lamotrigina, te posljedično nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti, u nekih pojedinaca učinak može biti klinički relevantan.

Topiramat

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i topiramata nije pokazala značajne promjene u izloženosti eslikarbazepinu, nego 18% smanjenu ekspoziciju topiramatu, najvjerojatnije uzrokovanu smanjenom bioraspoloživosti topiramata. Nije potrebna prilagodba doze.

Valproat i levetiracetam

Analiza farmakokinetike populacije studije faze III u epileptičkih odraslih bolesnika pokazala je da istodobna primjena s valproatom ili levetiracetamom nije utjecala na izloženost eslikarbazepinu, ali to nije

provjereno konvencionalnim studijama interakcija.

Okskarbazepin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata i okskarbazepina se ne preporučuje jer može uzrokovati prekomjernu izloženost aktivnim metabolitima.

Ostali lijekovi

Oralni kontraceptivi

Primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno kod ženskih ispitanica koje koriste kombinirane oralne kontraceptive, pokazala je prosječno smanjenje od 37% u sistemskoj izloženosti levonorgestrelu i 42% u sistemskoj izloženosti etinilestradiolu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Stoga, žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Zebinixom, a sve do kraja tekućeg ciklusa menstruacije nakon što je liječenje prekinuto (vidjeti dio 4.6).

Simvastatin

Studija u zdravih ispitanika pokazala je prosječno smanjenje od 50% u sistemskoj izloženosti simvastatinu kada se primjenjuje zajedno sa eslikarbazepinacetatom u dozi od 800 mg jednom dnevno, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Povećanje doze simvastatina može biti potrebno, ako se koristi istodobno s eslikarbazepinacetatom.

Rosuvastatin

Primijećeno je prosječno smanjenje sustavne izloženosti od 36-39% u zdravih ispitanika pri istovremenoj primjeni s 1200 mg eslikarbazepinacetata jedanput dnevno. Mehanizam ovog smanjenja je nepoznat ali razlog može biti utjecaj na sposobnost transporta rosuvastatina sam ili u kombinaciji s indukcijom njegovog metabolizma. Budući da je odnos između izloženosti lijeku i njegove aktivnosti nejasan, preporučuje se pratiti odgovor na terapiju (npr. razine kolesterola).

Varfarin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno s varfarinom pokazala je mali (23%), ali statistički značajan pad u izloženosti S-varfarinu. Nije bilo nikakvog utjecaja na farmakokinetiku R- varfarina ili zgrušavanje. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti u interakciji, posebnom pažnjom treba pratiti INR prvih tjedana nakon početka ili završetka istodobnog liječenja varfarinom i eslikarbazepinacetatom.

Digoksin

Studija u zdravih ispitanika nije pokazala utjecaj eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno na farmakokinetiku digoksina, sugerirajući da eslikarbazepinacetat nema nikakav utjecaj na transporter P- glikoprotein.

Inhibitori monoaminooksidaze (inhibitori MAO)

Na temelju strukturne sličnosti eslikarbazepinacetata i tricikličkih antidepresiva, teoretski je moguća interakcija između eslikarbazepinacetata i inhibitora MAO.

Trudnoća

Rizici vezani za epilepsiju i antiepileptičke lijekove općenito

Dokazano je da je u potomstvu žena s epilepsijom koje primaju antiepileptičku terapiju, prevalencija

malformacija 2-3 puta veća od stope od oko 3 % u općoj populaciji. Najčešće je izviješćeno o rascjepu

usne, kardiovaskularnim malformacijama i oštećenjima neuralne cijevi. Treba dati specijalistički savjet svim ženama reproduktivne dobi koje primaju antiepileptičku terapiju o potencijalnom riziku od oštećenja ploda uzrokovanog napadajima ili primjenom antiepileptičkih lijekova, a posebice ženama koje su trudne ili planiraju trudnoću. Naglo prekidanje liječenja antiepileptičkim lijekovima treba izbjegavati jer to može dovesti do napadaja koji bi mogli imati ozbiljne posljedice po majku i nerođeno dijete.

Za liječenje epilepsije u trudnoći prednost treba dati monoterapiji kada je god to moguće jer istodobno liječenje s više antiepileptičkih lijekova može biti povezano s višim rizikom od nastanka urođenih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o antiepileptičkim lijekovima koji se primjenjuju.

Primijećeni su poremećaji neurološkog razvoja u djece majki s epilepsijom koje primaju antiepileptičku terapiju. Nema dostupnih podataka je li primjena eslikarbazepinacetata povezana s tim rizikom.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi za vrijeme liječenja eslikarbazepinacetatom trebaju primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije. Eslikarbazepinacetat ima negativnu interakciju s oralnim kontraceptivima. Stoga, treba koristiti alternativnu, učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i sve do kraja tekućeg menstrualnog ciklusa, nakon što je liječenje prekinuto. Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati u vezi primjene drugih učinkovitih metoda kontracepcije. Potrebno je primjenjivati najmanje jednu učinkovitu metodu kontracepcije (poput intrauterinog uloška) ili dvije komplementarne metode, uključujući mehaničku metodu. U svakom slučaju potrebno je procijeniti individualne okolnosti i u odlučivanje o izboru kontracepcijske metode uključiti bolesnicu.

Rizik povezan s primjenom eslikarbazepinacetata

Ograničena je količina podataka o primjeni eslikarbazepinacetata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3, Plodnost). Rizik za ljude (uključujući veće urođene malformacije, poremećaje neurološkog razvoja i druge toksične učinke na reprodukciju) je nepoznat.

Primjenu eslikarbazepinacetata potrebno je izbjegavati tijekom trudnoće osim ako nakon pažljive procjene primjene drugih prikladnih terapijskih mogućnosti nije utvrđeno da su koristi primjene veće od rizika.

Ako žene koje primaju eslikarbazepinacetat postanu trudne ili namjeravaju zatrudniti, treba pažljivo ponovo procijeniti primjenu Zebinixa. Treba dati minimalnu učinkovitu dozu, a kad god je to moguće treba preferirati monoterapiju, barem tijekom prva tri mjeseca trudnoće. Bolesnice treba savjetovati o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i dati priliku za prenatalni skrining.

Praćenje i prevencija

Antiepileptički lijekovi mogu pridonijeti nedostatku folne kiseline, mogućem dodatnom uzroku fetalne abnormalnosti. Dodatak folne kiseline se preporučuje prije i tijekom trudnoće. S obzirom da djelotvornost ovog dodatka nije dokazana, specifična prenatalna dijagnoza se može ponuditi čak i ženama sa liječenjem dodatkom folne kiseline.

Novorođenčad

Prijavljeni su poremećaji krvarenja u novorođenčadi uzrokovani antiepileptičkim lijekovima. Kao preventivna mjera u posljednjih nekoliko tjedana trudnoće i u novorođenčeta bi trebalo primijeniti vitamin K1.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eslikarbazepinacetat u majčino mlijeko kod ljudi. Studije na životinjama su

pokazale izlučivanje eslikarbazepina u majčino mlijeko. Budući da se rizik za dojenčad ne može isključiti, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom.

Plodnost

Nema podataka o učincima eslikarbazepinacetata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su

smanjenje plodnosti nakon primjene eslikarbazepinacetata (vidjeti dio 5.3).

Zebinix malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neki bolesnici mogu osjetiti omaglicu, somnolenciju ili poremećaje vida, osobito na početku liječenja. Stoga bolesnike treba savjetovati da im fizičke i/ili mentalne sposobnosti za upravljanje strojevima ili vožnju mogu biti smanjene i ne preporučuje im se upravljati strojevima ili vozilima dok se ne utvrdi da njihova sposobnost za obavljanje takvih aktivnosti nije ograničena.

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

U kliničkim ispitivanjima (kao dodatna terapija i kao monoterapija), 2434 bolesnika s parcijalnim napadajima liječeno je eslikarbazepinacetatom (1983 odraslih i 451 pedijatrijski bolesnik), 51% tih bolesnika imalo je nuspojave.

Nuspojave su bile obično blage do umjerene u intenzitetu i nastupile su uglavnom tijekom prvih tjedana liječenja eslikarbazepinacetatom.

Rizici utvrđeni za Zebinix uglavnom su nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova i ovisne o dozi. Najčešće prijavljene nuspojave, tijekom placebom kontroliranih ispitivanja dodatne terapije u odraslih bolesnika s epilepsijom i u aktivno kontroliranom ispitivanju monoterapije u kojem se eslikarbazepinacetat uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, bile su omaglica, somnolencija, glavobolja i mučnina. Većina nuspojava zabilježena je u <3% ispitanika svake ispitivane skupine.

Teške kožne nuspojave (SCARS), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) / toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) zabilježene su kod liječenja Zebinixom nakon stavljanja lijeka na tržište (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s eslikarbazepinacetatom prikupljene tijekom kliničkih ispitivanja i praćenjem lijeka

nakon njegovog stavljanja u promet, prikazane su u tablici u nastavku.

Korištena je sljedeća konvencija za klasifikaciju pojave nuspojava: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100 i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave nastale tijekom liječenja povezane s primjenom Zebinixa tijekom kliničkih

ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji oka i živčanog sustava

U bolesnika istodobno liječenih karbamazepinom i eslikarbazepinacetatom u placebom kontroliranim studijama primijećene su sljedeće nuspojave: diplopija (11,4% ispitanika koji su istodobno primali karbamazepin, 2,4% ispitanika koji nisu istodobno primali karbamazepin), poremećaj koordinacije (6,7% s istodobnom primjenom karbamazepina, 2,7% bez istodobne primjene karbamazepina) i omaglica (30,0% s istodobnom primjenom karbamazepina, 11,5% bez istodobne primjene karbamazepina), vidjeti dio 4.5.

PR interval

Primjena eslikarbazepinacetata je povezana s produljenjem PR intervala. Mogu se pojaviti nuspojave povezane s produljenim PR intervalom (npr. AV blok, sinkopa, bradikardija).

Nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova

Rijetke nuspojave kao što su depresija koštane srži, anafilaktičke reakcije, sistemski lupus eritematosus ili ozbiljne srčane aritmije nisu se pojavile tijekom placebom kontroliranih studija programa epilepsije sa eslikarbazepinacetatom. Međutim, pojavile su se s okskarbazepinom. Stoga se njihova pojava nakon liječenja eslikarbazepinacetatom ne može isključiti.

Postoje izvješća o smanjenoj mineralnoj gustoći kostiju, osteopeniji, osteoporozi i frakturama kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji strukturno povezanim antiepilepticima karbamazepinom i okskarbazepinom. Mehanizam kojim utječe na metabolizam kostiju nije identificiran.

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike u dobi od 2 do 18 godina s parcijalnim napadajima (238 bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 189 placebom), nuspojave su se javile kod 35,7% bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i kod 19% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (5,0%), somnolencija (8,0%) i povraćanje (4,6%).

Profil nuspojava eslikarbazepinacetata općenito je bio sličan u svim dobnim skupinama. U dobnoj skupini od 6 do 11 godina najčešće nuspojave primijećene u više od dva bolesnika liječena eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (9,5%), somnolencija (7,4%), omaglica (6,3%), konvulzije (6,3%) i mučnina (3,2%); u dobnoj skupini od 12 do 18 godina bile su to somnolencija (7,4%), povraćanje (4,2%), diplopija (3,2%) i umor (3,2%). Sigurnost primjene Zebinixa u djece u dobi od 6 godina i manje nije još ustanovljena.

Sigurnosni profil eslikarbazepinacetata bio je općenito sličan u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika, osim

za agitaciju (često, 1,3%) i bol u abdomenu (često, 2,1%) koje su bili češće u djece nego u odraslih. Omaglica, somnolencija, vrtoglavica, astenija, poremećaj hoda, tremor, ataksija, poremećaj ravnoteže, zamućen vid, proljev, osip i hiponatrijemija bili su manje česti u djece nego u odraslih. Alergijski dermatitis (manje često, 0,8%) zabilježen je samo u pedijatrijskoj populaciji.

Podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene u pedijatrijskoj populaciji prikupljeni u otvorenom produžetku ispitivanja faze III bili su u skladu s već poznatim sigurnosnim profilom lijeka, bez značajnih novih spoznaja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi zabilježeni nakon predoziranja eslikarbazepinacetatom prvenstveno se odnose na centralne neurološke simptome (npr. napadaje svih oblika, status epileptikus) i srčane poremećaje (npr. srčane aritmije). Ne postoji poznati specifični antidot. Treba dati odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje. Ako je potrebno, metaboliti eslikarbazepinacetata mogu se učinkovito odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio 5.2).