Zigotrig 160 mg filmom obložene tablete

Zigotrig 160 mg filmom obložene tablete su indicirane kao dodatak uz pravilnu prehranu i druge nefarmakološke mjere (npr. tjelovježbu, smanjenje tjelesne težine) u liječenju:

• teške hipertrigliceridemije s ili bez niskog HDL-kolesterola.

• mješovite hiperlipidemije u bolesnika u kojih su statini kontraindicirani ili ih bolesnici ne podnose.

• mješovite hiperlipidemije u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom, kao dodatak statinima kada trigliceridi i HDL kolesterol nisu odgovarajuće kontrolirani.

Dijetetske mjere, uvedene prije početka uzimanja lijeka, moraju se nastaviti provoditi. Terapijski odgovor mora se kontrolirati određivanjem vrijednosti serumskih lipida. Ako se zadovoljavajući odgovor ne postigne nakon nekoliko mjeseci, mora se razmotriti uvođenje dodatnih ili drugih terapijskih mjera.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta koja sadrži 160 mg fenofibrata jednom dnevno. Bolesnici koji uzimaju jednu kapsulu od 200 mg fenofibrata mogu prijeći na jednu tabletu fenofibrata od 160 mg bez prilagođavanja doze.

Posebne populacije

Stariji osobe (≥ 65 godina)

Prilagođavanje doze nije potrebno. Preporučuje se uobičajena doza, osim kod smanjene bubrežne funkcije s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije manjom od 60 ml/min/1,73 m² (vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega).

Oštećenje funkcije bubrega

Fenofibrat se ne smije primjenjivati u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega, definiranog procijenjenom brzinom glomerularne filtracije manjom od 30 ml/min/1,73 m².

U slučaju procijenjene brzine glomerularne filtracije između 30 i 59 ml/min/1,73 m², doza fenofibrata ne smije biti veća od 100 mg jednom dnevno u standardnom obliku, odnosno 67 mg jednom dnevno u mikroniziranom obliku. Ako se, tijekom praćenja, procijenjena brzina glomerularne filtracije neprestano smanjuje do < 30 ml/min/1,73 m², primjena fenofibrata mora se prekinuti.

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lijek se ne preporučuje za uporabu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog nedostatka podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fenofibrata u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se uporaba fenofibrata ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji do 18 godina.

Način primjene

Tabletu treba progutati cijelu, tijekom obroka.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija pri uzimanju fibrata ili ketoprofena

• Insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu i neobjašnjeni trajni poremećaj funkcije jetre)

• Bolest žučnog mjehura

• Kronični ili akutni pankreatitis, s iznimkom akutnog pankreatitisa uzrokovanog teškom hipertrigliceridemijom

• Teško oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min/1,73 m²)

  Fenofibrat od 160 mg ne smiju uzimati bolesnici alergični na kikiriki, kikirikijevo ulje, sojin lecitin te njima srodne proizvode, zbog opasnosti od reakcija preosjetljivosti.

Sekundarni uzroci hiperlipidemije:

Sekundarni uzroci hiperkolesterolemije, poput nekontroliranog dijabetes melitusa tipa 2, hipotireoze, nefrotskog sindroma, disproteinemije, opstruktivne jetrene bolesti ili alkoholizma, moraju se primjereno liječiti prije početka liječenja fenofibratom. Sekundarni uzrok hiperkolesterolemije povezan s farmakološkim liječenjem može se opaziti kod diuretika, β-blokatora, estrogena, progestagena, kombiniranih oralnih kontraceptiva, imunosupresiva i inhibitora proteaze. U tim se slučajevima mora razlučiti je li hiperlipidemija primarna ili sekundarna (moguće povišene vrijednosti lipida prouzročene tim lijekovima).

Oštećenje funkcije jetre

Kao i kod uzimanja ostalih lijekova za sniženje razine lipida, u nekih su bolesnika zabilježene povišene vrijednosti transaminaza. To je povišenje u većini slučajeva bilo prolazno, blago i asimptomatsko. Preporučuje se kontrola vrijednosti transaminaza svaka tri mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci liječenja, a nakon toga periodično. U bolesnika s povišenim vrijednostima transaminaza nužan je oprez i liječenje se mora prekinuti ako vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) porastu više od tri puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti. Ako se pojave simptomi hepatitisa (npr. žutica, pruritus), te ih potvrde laboratorijske pretrage, potrebno je prekinuti liječenje fenofibratom.

Oštećenje funkcije gušterače

Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa u bolesnika koji su uzimali fenofibrat (vidjeti dijelove 4.3. i 4.8.). Uzrok može biti izostanak učinka lijeka u bolesnika s teškom hipertrigliceridemijom, izravan učinak lijeka ili sekundarno kao posljedica začepljenja žučovoda žučnim kamencima ili pijeskom.

Oštećenje funkcije mišića

Prijavljena je mišićna toksičnost, uključujući rijetke slučajeve rabdomiolize s ili bez zatajenja bubrega pri primjeni fibrata, kao i ostalih lijekova za sniženje razine lipida. Pojavnost tih poremećaja raste u slučajevima hipoalbuminemije i insuficijencije bubrega u anamnezi.

U bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj miopatije i/ili rabdomiolize, uključujući starije od 70 godina, nasljedne mišićne poremećaje u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, oslabljenu funkciju bubrega, hipotireozu, te povećan unos alkohola, povećan je rizik od rabdomiolize. U tih bolesnika mora se pažljivo odvagnuti omjer između rizika i koristi liječenja fenofibratom.

Na mišićnu toksičnost mora se posumnjati u bolesnika s difuznom mijalgijom, miozitisom, grčevima i slabošću mišića i/ili znatno povišenim vrijednostima CPK-a (više od pet puta većim od gornje granice referentnih vrijednosti). U takvim slučajevima mora se prekinuti primjena fenofibrata.

Rizik od mišićne toksičnosti može se povećati i ako se lijek uzima istodobno s drugim fibratom ili inhibitorom HMG-CoA reduktaze, posebno u slučajevima otprije prisutne bolesti mišića. Slijedom toga, istodobno uzimanje fenofibrata i inhibitora HMG-CoA reduktaze ili drugog fibrata smije se propisati samo bolesnicima s teškom kombiniranom dislipidemijom i visokim srčano-žilnim rizikom, bez bolesti mišića u anamnezi i uz pozorno praćenje moguće pojave znakova mišićne toksičnosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Zigotrig je kontraindiciran kod teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Pacijenti s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega trebaju uzimati Zigotrig s oprezom. Kod pacijenata s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije između 30 i 59 ml/min/1,73 m² dozu treba prilagoditi (vidjeti dio 4.2.).

U pacijenata koji su primali fenofibrat kao monoterapiju ili uz istodobnu primjenu statina zabilježena su reverzibilna povišenja kreatinina u serumu. Općenito su povišenja serumskog kreatinina bila stabilna tijekom vremena i nije bilo dokaza o njegovim daljnjim povišenjima kod dugotrajne terapije, a vrijednosti su se vratile na početne nakon prekida liječenja.

Tijekom kliničkih ispitivanja kod 10% pacijenata zabilježeno je povišenje kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 μmol/l kada je fenofibrat primijenjen istodobno uz simvastatin, naspram 4,4% bolesnika na monoterapiji statinom. 0,3% pacijenata koji su istodobno primali navedene lijekove imalo je klinički značajna povišenja kreatinina do vrijednosti > 200 μmol/l.

Liječenje se mora prekinuti kada je razina kreatinina 50% iznad gornje granice normale. Preporučuje se mjerenje kreatinina tijekom prva tri mjeseca nakon započinjanja terapije, a nakon toga povremeno.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti tj. zanemarive količine natrija.

Oralni antikoagulansi

Fenofibrat pojačava djelovanje oralnih antikoagulansa i može povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se na početku liječenja dozu antikoagulansa smanjiti za oko trećinu i potom prilagođavati u skladu s INR-om (International Normalised Ratio, međunarodni normalizirani omjer).

Ciklosporin

Prijavljeni su teški slučajevi reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije pri istodobnoj primjeni fenofibrata i ciklosporina. Stoga bubrežnu funkciju u tih bolesnika treba pozorno pratiti te u slučaju velikog odstupanja laboratorijskih pokazatelja prekinuti primjenu fenofibrata.

Inhibitori HMG-KoA reduktaze i drugi fibrati

Uzima li se fenofibrat istovremeno s inhibitorima HMG-KoA reduktaze ili drugim fibratima, povećava se rizik od ozbiljne mišićne toksičnosti. Stoga se kombinacija tih lijekova mora davati oprezno, uz pozorno praćenje moguće pojave znakova mišićne toksičnosti (vidjeti dio 4.4.).

Glitazoni

Zabilježeni su slučajevi reverzibilnog paradoksalnog sniženja razina HDL kolesterola tijekom istovremene primjene fenofibrata i glitazona. Stoga se preporučuje pratiti HDL kolesterol ukoliko se dodaje jedan od ovih lijekova i prekinuti jedan od ta dva lijeka ukoliko je HDL kolesterol prenizak.

Enzimi citokrom P450

In vitro ispitivanja na ljudskim mikrosomima jetre pokazuju da fenofibrat i fenofibrična kiselina nisu inhibitori citokroma (CYP) P450 izoforme CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP 1A2. Slabi su inhibitori CYP2C19 i CYP2A6, te blagi do umjereni inhibitori CYP2C9 u terapijskim koncentracijama.

Bolesnici koji istodobno dobivaju fenofibrat i lijekove uske terapijske širine koji se metaboliziraju putem CYP2C19, CYP2A6, i osobito putem CYP2C9, moraju se pažljivo pratiti i ako je potrebno preporučuje se prilagodba doze tih lijekova.

Trudnoća

Nema primjerenih podataka o primjeni fenofibrata u trudnica. Pokusima u životinja nisu dokazani nikakvi teratogeni učinci. Uočeni su embriotoksični učinci pri dozama koje izazivaju maternalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Mogući rizici za čovjeka nisu poznati. Stoga se fenofibrat u trudnoći smije uzimati samo nakon što se pažljivo procijeni odnos koristi i rizika.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju fenofibrata i/ili njegovih metabolita u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Zbog toga dojilje ne smiju uzimati fenofibrat.

Plodnost

U životinja su uočeni reverzibilni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3.). Nema kliničkih podataka o utjecaju fenofibrata na plodnost.

Fenofibrat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja fenofibratom su poremećaji probave, želuca ili crijeva.

Sljedeće nuspojave su zabilježene tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja (n=2344) i nakon stavljanja lijeka u promet^a s dolje naznačenom učestalošću.

* Randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjem "FIELD" provedenim na 9795 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2, primijećen je statistički značajan porast broja slučajeva pankreatitisa u bolesnika koji su uzimali fenofibrat u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo (0,8% prema 0,5%; p=0,031). U istome je ispitivanju zabilježen statistički značajan porast incidencije plućne embolije (0,7% u placebo skupini u odnosu na 1,1% u skupini koja je primala fenofibrat; p=0,022) i porast učestalosti duboke venske tromboze koji nije bio statistički značajan (placebo: 1,0% [48/4900 bolesnika] u odnosu na fenofibrat 1,4% [67/4895 bolesnika]; p=0,074).

** U "FIELD" ispitivanju je prosječan porast razina homocisteina u krvi u bolesnika liječenih

fenofibratom bio 6,5 μmol/L te je bio reverzibilan nakon prestanka liječenja fenofibratom. Povišen rizik od venskih trombotskih događaja može biti povezan s povišenom razinom homocisteina. Klinički značaj ovoga nije poznat.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zabilježeni su samo izdvojeni slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini slučajeva nisu prijavljeni simptomi predoziranja.

Liječenje

Nema poznatog specifičnog antidota. Posumnja li se na predoziranje, treba provesti simptomatsko liječenje i uvesti primjerene potporne mjere. Fenofibrat se ne može ukloniti hemodijalizom.