Farmakoterapijska skupina: kombinacije penicilinskog antibiotika i inhibitora betalaktamaze ATK oznaka: J01CR02

Mehanizam djelovanja

Amoksicilin je polusintetski penicilin (betalaktamski antibiotik) koji inhibira jedan ili više enzima (često se odnosi na penicilin-vezujuće proteine, PBP) u biosintezi bakterijskog peptidoglikana, sastavnog dijela bakterijske stanične stjenke. Inhibicija sinteze peptidoglikana dovodi do oslabjele stanične stjenke nakon čega obično slijedi liza i smrt stanice.

Amoksicilin je osjetljiv na razgradnju betalaktamazama koje proizvode otporne bakterije tako da spektar njegovog djelovanja kada je primijenjen samostalno ne obuhvaća bakterije koje proizvode te enzime.

Klavulanska kiselina je betalaktam strukturno sličan penicilinu. Inaktivira neke betalaktamaze i time sprječava inaktivaciju amoksicilina. Sama klavulanska kiselina nema klinički koristan antibakterijski učinak.

PK/PD odnos

Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) se smatra najznačajnijom odrednicom djelotvornosti amoksicilina.

Mehanizam otpornosti

Dva glavna mehanizma otpornosti na amoksicilin i klavulansku kiselinu su:

Inaktivacija onim bakterijskim betalaktamazama koje same nisu inhibirane klavulanskom kiselinom, uključujući razred B, C i D.
Promjena u penicilin-vezujućim proteinima (PBP) koja smanjuje afinitet antibiotika.

Nepropusnost bakterija ili mehanizam izbacivanja posredstvom pumpe mogu uzrokovati bakterijsku otpornost ili joj doprinijeti, posebno kod Gram-negativnih bakterija.

Granične koncentracije

Granične minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) za amoksicilin i klavulansku kiselinu su one određene od EUCAST-a (od engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Mikroorganizmi	Granične	koncentracije	osjetljivosti (µg/ml)
	Osjetljiv	Srednje osjetljiv	Otporan
Haemophilus influenzae1	≤ 1	/	> 1
Moraxella catarrhalis1	≤ 1	/	> 1
Staphylococcus aureus2	≤ 2	/	> 2
Koagulaza negativni stafilokok2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus1	≤ 4	8	> 8

Streptococcus A, B, C, G5	≤ 0,25	/	> 0,25
Streptococcus pneumoniae3	≤ 0,5	1 – 2	> 2
Enterobacteriaceae1,4	/	/	> 8
Gram-negativni anaerobi1	≤ 4	8	> 8
Gram-pozitivni anaerobi1	≤ 4	8	> 8
Granične koncentracije nevezane za bakterijsku vrstu1	≤ 2	4 – 8	> 8

1 Prikazane vrijednosti se odnose na koncentracije amoksicilina. U svrhu ispitivanja osjetljivosti, koncentracija klavulanske kiseline bila je fiksna i iznosila je 2 mg/l.

2 Prikazane vrijednosti se odnose na koncentracije oksacilina.

3 Vrijednosti graničnih koncentracija u tablici su temeljene na graničnim koncentracijama za ampicilin.

4 Granična koncentracija otpornosti (rezistencije) R > 8 mg/L osigurava da su svi izolati s mehanizmima otpornosti zabilježeni kao otporni.

5 Vrijednosti graničnih koncentracija u tablici su temeljene na graničnim koncentracijama za benzilpenicilin.

Prevalencija otpornosti za navedene vrste može varirati geografski i u vremenu, te su poželjne lokalne informacije o otpornosti, posebno u liječenju teških infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti

mišljenje stručnjaka kada je lokalna prevalencija otpornosti tolika da je korist lijeka za neke vrste infekcija upitna.

Uobičajeno osjetljive vrste
Aerobni, Gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecalis Gardnerela vaginalis Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin) ** Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes i drugi beta-hemolitički streptokoki Streptococcus viridans skupina
Aerobni, Gram-negativni mikroorganizmi
Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae*** Pasteurella multocida
Anaerobni mikroorganizmi
Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.
Vrste čija stečena otpornost može biti problematična
Aerobni, Gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecium*
Aerobni, Gram-negativni mikroorganizmi
Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

9	H A L M E D 29 - 06 - 2018 O D O B R E N O

Proteus vulgaris

Prirodno otporni mikroorganizmi

Aerobni, Gram-negativni mikroorganizmi

Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia

Ostali mikroorganizmi

Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

* Prirodna srednja osjetljivost u nedostatku stečenog mehanizma otpornosti.

** Svi meticilin otporni stafilokoki otporni su na amoksicilin i klavulansku kiselinu.

*** Svi sojevi s otpornošću na amoksicilin koja nije posredovana betalaktamazama, otporni su na amoksicilin i klavulansku kiselinu.

1 Za Streptococcus pneumoniae koji su otporni na peniciline, liječenje ovakvom kombinacijom amoksicilina i klavulanske kiseline možda neće biti prikladno (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

2 Sojevi sa smanjenom osjetljivošću zabilježeni su u nekim zemljama Europe s učestalošću većom od 10 %.