Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Raltegravir 600 mg
Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Doziranje
Raltegravir Viatris se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Odrasli i pedijatrijska populacija
Preporučena doza za odrasle i pedijatrijske bolesnike (tjelesne težine od najmanje 40 kg) je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) jedanput na dan za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz inicijalni režim liječenja raltegravirom od 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju.
Dodatni dostupni oblici i jačine:
Raltegravir je dostupan i u obliku tableta od 400 mg za primjenu dvaput na dan u odraslih, djece i adolescenata zaraženih HIV-om težine najmanje 25 kg. Tablete od 400 mg ne smiju se koristiti u režimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan. Raltegravir Viatris je dostupan samo u obliku tableta od 600 mg. Ako je potrebna drugačija doza, treba upotrijebiti drugi dostupan lijek koji sadrži raltegravir.
Raltegravir je za mlađu djecu dostupan u obliku tableta za žvakanje i granula za oralnu suspenziju. Upute za prilagodbu malih doza nalaze se u informacijama o odgovarajućim oblicima lijeka.
Sigurnost i djelotvornost raltegravira u nedonoščadi (< 37 tjedana gestacije) i novorođenčadi male porođajne težine (< 2000 g) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u toj populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Starije osobe
Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga Raltegravir Viatris u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga Raltegravir Viatris treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete ne smiju se primjenjivati u djece tjelesne težine manje od 40 kg.
Način primjene
Peroralna primjena.
Raltegravir Viatris 600 mg tablete mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje u dozi od 1200 mg jedanput na dan. Tablete se ne smiju žvakati, drobiti niti lomiti zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.
Općenito
Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju.
Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).
U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).
Depresija
Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.
Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.
Osteonekroza
Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jirovecii (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.
U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.
Atazanavir
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s atazanavirom rezultirala je povišenim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Tipranavir/ritonavir
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s tipranavirom/ritonavirom može sniziti najniže koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Antacidi
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrže kalcijev karbonat i aluminij/magnezij rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Snažni induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari
Nije ispitivana istodobna primjena snažnih induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari (npr. rifampicina) s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan, no ona bi mogla sniziti najniže koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od
1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Miopatija i rabdomioliza
Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).
Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti
Teške kožne reakcije koje mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su također i reakcije preosjetljivosti obilježene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.
Osip
Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8)
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
In vitro, raltegravir je slabi inhibitor transportera organskih aniona (OAT) 1 (IC50 od 109 µM) i OAT3 (IC50 od 18,8 µM). Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s osjetljivim OAT1 i/ili OAT3 supstratima.
Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP
glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti je inhibitor P-glikoproteina (P-gp), proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidnih transportera organskih aniona (engl. organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3, transportera organskih kationa (engl. organic cation transporters, OCT) OCT1 i OCT2, ili proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1 i MATE2-K. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili transportera.
Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.
Opažene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira. Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
U ispitivanjima interakcija djelatnih tvari s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan raltegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira. Ovi nalazi mogu se primijeniti i na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan te nije potrebno prilagođavati dozu ovih lijekova.
U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan i darunavira dovela do blagog, ali ne i klinički značajnog sniženja koncentracija darunavira u plazmi. S obzirom na opseg učinka zapaženog kod primjene raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan, očekuje se da učinak raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan na koncentracije darunavira u plazmi vjerojatno neće biti klinički značajan.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira
Induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari
Utjecaj lijekova koji su snažni induktori UGT1A1, kao što je rifampicin, na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije poznat, no njihova istodobna primjena vjerojatno će sniziti najniže koncentracije raltegravira, s obzirom na to da je kod istodobne primjene s raltegravirom od 400 mg dvaput na dan zapaženo sniženje najnižih koncentracija raltegravira. Stoga se istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Nije poznat utjecaj drugih snažnih induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1 pa se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. U ispitivanjima interakcija djelatnih tvari efavirenz nije imao klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan. Stoga se drugi manje snažni induktori (npr. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu primjenjivati s preporučenom dozom raltegravira.
Inhibitori UGT1A1
Istodobna primjena atazanavira i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan značajno je povisila koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i atazanavira ne preporučuje.
Antacidi
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrže aluminij/magnezij i kalcijev karbonat vjerojatno će dovesti do klinički značajnog sniženja najnižih koncentracija raltegravira u plazmi. S obzirom na ove nalaze, istodobna primjena antacida koji sadrže aluminij/magnezij i kalcijev karbonat s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan se ne preporučuje.
Lijekovi koji povisuju želučani pH
Populacijska farmakokinetička analiza provedena u ispitivanju ONCEMRK (Protokol 292) pokazala je da istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2-receptora nije dovela do statistički značajnih promjena farmakokinetike raltegravira.
Dobiveni su usporedivi rezultati za djelotvornost i sigurnost u prisustvu tih lijekova koji mijenjaju želučani pH i bez njih. Temeljem tih podataka, inhibitori protonske pumpe i blokatori H2-receptora mogu se primjenjivati istodobno s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan.
Dodatne napomene
Nisu provedena ispitivanja interakcija djelatnih tvari ritonavira, tipranavira/ritonavira, boceprevira ili etravirina s raltegravirom u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan. Dok je opseg promjene izloženosti raltegraviru kod istodobne primjene raltegravira od 400 mg dvaput na dan s ritonavirom, boceprevirom ili etravirinom bio malen, utjecaj tipranavira/ritonavira bio je veći (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti Ctrough = 0,45; omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUC-a = 0,76). Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i tipranavira/ritonavira se ne preporučuje.
Prethodna ispitivanja raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan pokazala su da je istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata (sastavnice kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat) povećala izloženost raltegraviru. Utvrđeno je da kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat povećava bioraspoloživost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan za 12 %, no njezin utjecaj nije klinički značajan. Stoga je dopuštena istodobna primjena emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Provedena su opsežna ispitivanja interakcija djelatnih tvari s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan, dok je s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan proveden ograničen broj ispitivanja interakcija djelatnih tvari.
Tablica 1 sadrži sve dostupne podatke iz ispitivanja interakcija s preporukama za istodobnu primjenu.
Tablica 1. Podaci o farmakokinetičkim interakcijama
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu | |
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | |||
| Inhibitori proteaze (IP) | |||
| atazanavir /ritonavir (raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↑ 41 % raltegravir C12hr ↑ 77 % raltegravir Cmax ↑ 24 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan). | |
| (inhibicija UGT1A1) | |||
| atazanavir(raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | raltegravir AUC ↑ 67 % raltegravir C24hr ↑ 26 % raltegravir Cmax ↑ 16 %(inhibicija UGT1A1) | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) se ne preporučuje. | |
| tipranavir /ritonavir (raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 24 % raltegravir C12hr ↓ 55 % raltegravir Cmax ↓ 18 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mgdvaput na dan). | |
| (indukcija UGT1A1) | |||
| Ekstrapolirano iz ispitivanja raltegravira od 400 mg dvaput na dan. | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) se ne preporučuje. | ||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) | |||
| efavirenz(raltegravir jednokratna doza od 400 mg) | raltegravir AUC ↓ 36 % raltegravir C12hr ↓ 21 % raltegravir Cmax ↓ 36 % | ||
| (indukcija UGT1A1) | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan). | ||
| efavirenz(raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | raltegravir AUC ↓ 14 % raltegravir C24hr ↓ 6 % raltegravir Cmax ↓ 9 % | ||
| (indukcija UGT1A1) | |||
| etravirin(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C12hr ↓ 34 % raltegravir Cmax ↓ 11 %(indukcija UGT1A1)etravirin AUC ↑ 10 % etravirin C12hr ↑ 17 % etravirin Cmax ↑ 4 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili etravirina. | |
| 7 | H A L M E D23 - 01 - 2026O D O B R E N O | ||
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| tenofovirdizoproksilfumarat (raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↑ 49 % raltegravir C12hr ↑ 3 % raltegravir Cmax ↑ 64 % | |
| (mehanizam interakcije je nepoznat) | ||
| tenofovir AUC ↓ 10 % tenofovir C24hr ↓ 13 % tenofovir Cmax ↓ 23 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili tenofovirdizoproksilfumarata. | |
| emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat (raltegravir 1200 mg(2 x 600 mg) jedanput na dan) | Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je učinak emtricitabina/tenofovir dizoproksilfumarata na farmakokinetiku raltegravira bio minimalan (12 % veća relativna bioraspoloživost) te nije bio statistički ni klinički značajan. | |
| (mehanizam interakcije je nepoznat) | ||
| Inhibitori CCR5 | ||
| maravirok(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 37 % raltegravir C12hr ↓ 28 % raltegravir Cmax ↓ 33 %(mehanizam interakcije je nepoznat)maravirok AUC ↓ 14 % maravirok C12hr ↓ 10 % maravirok Cmax ↓ 21 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili maraviroka. |
H A L M E D
23 - 01 - 2026
O D O B R E N O
8
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu | |
| ANTIMIKROBNI LIJEKOVI | |||
| Antimikobakterijski lijekovi | |||
| rifampicin(raltegravir jednokratna doza od 400 mg) | raltegravir AUC ↓ 40 % raltegravir C12hr ↓ 61 % raltegravir Cmax ↓ 38 %(indukcija UGT1A) | Rifampicin snižava razine raltegravira u plazmi. Ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravira (vidjeti dio 4.4). | |
| Ekstrapolirano iz ispitivanja raltegravira od 400 mg dvaput na dan. | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) se ne preporučuje. | ||
| SEDATIV | |||
| midazolam(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | midazolam AUC ↓ 8 % midazolam Cmax ↑ 3 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili midazolama. | |
| Ovi rezultati pokazuju da raltegravir nije ni induktor ni inhibitor CYP3A4 i stoga se ne očekuje da utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati CYP3A4. | |||
| 9 | H A L M E D23 - 01 - 2026O D O B R E N O | ||
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu | |
| ANTACIDI KOJI SADRŽE KATIONE METALA | |||
| antacid s aluminijevim i magnezijevim hidroksidom (raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 49 % raltegravir C12hr ↓ 63 % raltegravir Cmax ↓ 44 % | ||
| 2 sata prije raltegravira raltegravir AUC ↓ 51 % raltegravir C12hr ↓ 56 % raltegravir Cmax ↓ 51 % | |||
| 2 sata nakon raltegravira raltegravir AUC ↓ 30 % raltegravir C12hr ↓ 57 % raltegravir Cmax ↓ 24 %6 sati prije raltegravira raltegravir AUC ↓ 13 % raltegravir C12hr ↓ 50 % raltegravir Cmax ↓ 10 %6 sati nakon raltegravira raltegravir AUC ↓ 11 % raltegravir C12hr ↓ 49 % raltegravir Cmax ↓ 10 % | Antacidi koji sadrže aluminij i magnezij snižavaju koncentraciju raltegravira u plazmi. Istodobna primjena raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij se ne preporučuje | ||
| (kelacija kationa metala) | |||
| antacid s aluminijevim i magnezijevim hidroksidom (raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | 12 sati nakon raltegravira raltegravir AUC ↓ 14 % raltegravir C24hr ↓ 58 % raltegravir Cmax ↓ 14 % | ||
| (kelacija iona metala) | |||
| antacid s kalcijevim karbonatom(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 55 % raltegravir C12hr ↓ 32 % raltegravir Cmax ↓ 52 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (samo za 400 mg dvaput na dan). | |
| (kelacija kationa metala) | |||
| 10 | H A L M E D23 - 01 - 2026O D O B R E N O | ||
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu | |
| antacid s kalcijevim karbonatom(raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | raltegravir AUC ↓ 72 % raltegravir C24hr ↓ 48 % raltegravir Cmax ↓ 74 %12 sati nakon raltegravira raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C24hr ↓ 57 % raltegravir Cmax ↓ 2 % | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) se ne preporučuje. | |
| (kelacija iona metala) | |||
| Drugi KATIONI METALA | |||
| soli željeza | Očekivano:Raltegravir AUC ↓(kelacija kationa metala) | Kada se soli željeza daju istovremeno s raltegravirom, očekuje se da će sniziti njegovu koncentraciju u plazmi; uzimanje soli željeza najmanje dva sata nakon primjene raltegravira može ograničiti ovaj učinak. | |
| BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | |||
| omeprazol(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↑ 37 % raltegravir C12hr ↑ 24 % raltegravir Cmax ↑ 51 % | ||
| (povećana topljivost) | |||
| famotidin(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12hr ↑ 6 % raltegravir Cmax ↑ 60 % | ||
| (povećana topljivost) | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan). | ||
| lijekovi koji mijenjaju želučani pHinhibitori protonske pumpe (npr. omeprazol), blokatori H2-receptora (npr. famotidin, ranitidin, cimetidin) (raltegravir 1200 mg) | Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je utjecaj lijekova koji mijenjaju želučani pH na farmakokinetiku raltegravira bio minimalan (8,8 % manja relativna bioraspoloživost) te nije bio statistički ni klinički značajan. | ||
| (povećana topljivost djelatne tvari) | |||
| 11 | H A L M E D23 - 01 - 2026O D O B R E N O | ||
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| HORMONSKI KONTRACEPTIVI | ||
| etinilestradiol norelgestromin(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | etinilestradiol AUC ↓ 2 % etinilestradiol Cmax ↑ 6 % norelgestromin AUC ↑ 14 % norelgestromin Cmax ↑ 29 % | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili hormonskih kontraceptiva (na bazi estrogena i/ili progesterona). |
| OPIOIDNI ANALGETICI | ||
| metadon(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | metadon AUC ↔ metadon Cmax ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili metadona. |
Trudnoća
Nema podataka o primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan u trudnica. Velika količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom prvog tromjesečja (više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu toksičnost.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Umjerena količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom drugog i/ili trećeg tromjesečja (između 300 i 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik od feto/neonatalne toksičnosti.
Ne preporučuje se primjena raltegravira u dozi od 1200 mg u trudnoći.
Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima
Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepažnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.
Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus.
Dojenje
Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi u količini koja će vjerojatno imati utjecaja na novorođenčad/dojenčad. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
H A L M E D
23 - 01 - 2026
O D O B R E N O
12
Plodnost
Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.
U nekih bolesnika koji su kao dio režima liječenja primali raltegravir prijavljena je omaglica.
Omaglica može utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
U randomiziranim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan primjenjivao se u kombinaciji s fiksnim ili optimiziranim osnovnim režimom liječenja u prethodno neliječenih (N = 547) i prethodno liječenih (N = 462) odraslih bolesnika do 96 tjedana. Osim toga, 531 prethodno neliječeni odrasli bolesnik primao je raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan u kombinaciji s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom do 96 tjedana. Vidjeti dio 5.1.
Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja, mučnina i bol u abdomenu. Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su sindrom imunološke rekonstitucije i osip. U kliničkim su ispitivanjima stope prekida liječenja raltegravirom zbog nuspojava iznosile 5 % ili manje.
Manje često prijavljivana ozbiljna nuspojava nakon stavljanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.
Tablični sažetak nuspojava
Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom raltegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART-om), kao i nuspojave utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) | |
| Infekcije i infestacije | manje često | genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpes simplex, infekcija virusom herpesa, herpes zoster, influenca, apsces limfnih čvorova, mollusca contagiosa, nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | manje često | kožni papilomi | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | manje često | anemija, sideropenična anemija, bol u limfnom čvoru, limfadenopatija, neutropenija, trombocitopenija | |
| 13 | H A L M E D23 - 01 - 2026O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) | |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost na lijekove, preosjetljivost | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | često manje često | smanjen apetitkaheksija, diabetes mellitus, dislipidemija, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hiperlipidemija, hiperfagija, pojačan apetit, polidipsija, poremećaj masnog tkiva | |
| Psihijatrijski poremećaji | često manje često | neuobičajeni snovi, insomnia, noćne more, neuobičajeno ponašanje, depresijamentalni poremećaj, pokušaj suicida, anksioznost, stanje konfuzije, depresivno raspoloženje, teški oblik depresije, umjerena insomnia, promjena raspoloženja, napadaj panike, poremećaj spavanja, suicidalne ideacije, suicidalno ponašanje (osobito u bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi) | |
| Poremećaji živčanog sustava | često manje često | omaglica, glavobolja, psihomotorička hiperaktivnostamnezija, sindrom karpalnog kanala, kognitivni poremećaj, poremećaj pažnje, posturalna omaglica, disgeuzija, hipersomnija, hipoestezija, letargija, poremećaj pamćenja, migrena, periferna neuropatija, parestezija, somnolencija, tenzijska glavobolja, tremor, loša kvaliteta sna | |
| Poremećaji oka | manje često | oštećenje vida | |
| Poremećaji uha i labirinta | čestomanje često | vertigotinitus | |
| Srčani poremećaji | manje često | palpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularne ekstrasistole | |
| Krvožilni poremećaji | manje često | navale vrućine, hipertenzija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | manje često | disfonija, epistaksa, nazalna kongestija | |
| 14 | H A L M E D23 - 01 - 2026O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) | |
| Poremećaji probavnog sustava | često manje često | distenzija abdomena, bol u abdomenu, dijareja, flatulencija, mučnina, povraćanje, dispepsijagastritis, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena, nelagoda u anorektalnom području, konstipacija, suha usta, nelagoda u epigastriju, erozivni duodenitis, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest, gingivitis, glositis, odinofagija, akutni pankreatitis, peptički ulkus, krvarenje iz rektuma | |
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | hepatitis, hepatička steatoza, alkoholni hepatitis, zatajenje jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često manje često | osipakne, alopecija, akneiformni dermatitis, suha koža, eritem, gubitak potkožnog masnog tkiva s lica, hiperhidroza, lipoatrofija, stečena lipodistrofija, lipohipertrofija, noćno znojenje, prurigo, pruritus, generalizirani pruritus, makularni osip, makulopapularni osip, osip s pruritusom, kožne lezije, urtikarija, kseroderma, Stevens-Johnsonov sindrom, osip izazvan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS) | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | manje često | artralgija, artritis, bol u leđima, bol u slabinama, bol u kostima i mišićima, mialgija, bol u vratu, osteopenija, bol u ekstremitetima, tendinitis, rabdomioliza | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | manje često | zatajenje bubrega, nefritis, nefrolitijaza, nikturija, bubrežna cista, oštećenje funkcije bubrega, tubulointersticijski nefritis | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | manje često | erektilna disfunkcija, ginekomastija, simptomi menopauze | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često manje često | astenija, umor, pireksijanelagoda u prsima, zimica, edem lica, nakupljanje masnog tkiva, osjećaj nervoze, malaksalost, submandibularna nakupina, periferni edem, bol | |
| 15 | H A L M E D23 - 01 - 2026O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) |
| Pretrage | čestomanje često | povišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti, povišena aspartat aminotransferaza, povišeni trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena pankreatična amilaza u krvismanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna fosfataza, sniženi albumin u krvi, povišena amilaza u krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu, povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće, povećan međunarodni normalizirani omjer (INR), povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće, smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan opseg struka, porast tjelesne težine, smanjen broj bijelih krvnih stanica |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | manje često | slučajno predoziranje |
Opis odabranih nuspojava
U ispitivanjima primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan provedenima u prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraženom imunodeficijencijom. U tim su ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale sličan rizik za razvoj raka.
U bolesnika koji su liječeni raltegravirom opažena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.
U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom djelatne tvari bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina, 4,2 na 100 bolesnik-godina, odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina; dok su za osip povezan s djelatnom tvari u stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C
U kliničkim je ispitivanjima sudjelovalo 79 bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B, 84 bolesnika istodobno inficirana virusom hepatitisa C i 8 bolesnika istodobno inficiranih virusom
hepatitisa B i C koji su liječeni raltegravirom u kombinaciji s drugim lijekovima za HIV-1. Sigurnosni profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C i u bolesnika koji nisu istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C.
Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 29 %, 34 % odnosno 13 % bolesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11 %, 10 % odnosno 9 % svih ostalih bolesnika koji su liječeni raltegravirom. Nakon
240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 22 %, 44 % odnosno 17 % bolesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13 %, 13 % odnosno 5 % svih ostalih bolesnika liječenih raltegravirom.
Pedijatrijska populacija
Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete nisu se ispitivale u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina
Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira dvaput na dan.
U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s djelatnom tvari tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.
Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s djelatnom tvari: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 2. stupnja povezan s djelatnom tvari.
U jednog su bolesnika zabilježena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom djelatne tvari, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.
Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine
Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom djelatne tvari tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.
Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom djelatne tvari, koji je doveo do prekida liječenja.
Novorođenčad izložena virusu HIV -1
Novorođenčad koja je mogla sudjelovati u ispitivanju IMPAACT P1110 (vidjeti dio 5.2) trebala je imati gestacijsku dob od najmanje 37 tjedana i tjelesnu težinu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novorođenčadi primilo je 2 doze raltegravira u prva 2 tjedna života, dok je 26 novorođenčadi primalo lijek svakodnevno tijekom 6 tjedana; sva je novorođenčad bila praćena 24 tjedna. Nije bilo kliničkih štetnih događaja povezanih s primjenom djelatne tvari, ali su zabilježena tri laboratorijska štetna događaja povezana s primjenom djelatne tvari (jedan slučaj prolazne neutropenije 4. stupnja u ispitanika koji je primao terapiju za prevenciju prijenosa infekcije s majke na dijete [engl. prevention of mother to child transmission, PMTCT] koja je sadržavala zidovudin, i dva slučaja povišenih vrijednosti bilirubina [jedan slučaj 1. stupnja i jedan slučaj 2. stupnja], koja se nisu smatrala ozbiljnima i nisu zahtijevala specifičnu terapiju).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.
U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvođenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir može odstraniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Raltegravir 600 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, inhibitori integraze, ATK oznaka: J05AJ01.
Mehanizam djelovanja
Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nužan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno integraciju, genoma HIV-
a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.
Antivirusna aktivnost in vitro
U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1, prilagođenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31 ± 20 nM izvršio 95 %-tnu inhibiciju (IC95) replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju 23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM.
Rezistencija
Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija u integrazi. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R).
Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.
Kliničko iskustvo
Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja (STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 96 tjedana iz randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja (ONCEMRK, Protokol 292) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.
Djelotvornost
Prethodno liječeni odrasli bolesnici (400 mg dvaput na dan)
U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (OBT) u bolesnika zaraženih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je dokumentirana rezistencija na barem 1 djelatnu tvar iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI, NNRTI, PI).
Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.
Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.
Rezultati analiza 48. i 96. tjedna
U Tablici 2 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2.
Tablica 2. Ishod djelotvornosti 48. i 96. tjedna
Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2 48 tjedana 96 tjedana Parametar Raltegravir 400 mg dvaput na dan + OBT Placebo + OBT Raltegravir 400 mg dvaput na dan + OBT Placebo + OBT (N = 462) (N = 237) (N = 462) (N = 237) Postotak s < 400 HIV-RNK kopija/ml (95 % CI)| Svi bolesnici† 72 (68, 76)Početne karakteristike‡ | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) | ||
| HIV-RNA | > 100 000 kopija/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) | |
| Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) | |
| > 50 i ≤ 200 stanica/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) | |
| > 200 stanica/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) | |
| Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) § | |||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) | |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) | |
| 2 ili više | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) | |
| Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95 % CI) | |||||
| Svi bolesnici† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) | |
| Početne karakteristike‡ | |||||
| HIV-RNA | > 100 000 kopija/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) | |
| Broj CD4 stanica | ≤ 50 stanica/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 i ≤ 200 stanica/mm3 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) | |
| > 200 stanica/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) | |
| Indeks genotipske | osjetljivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) | |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) | |
| 2 ili više | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) | |
| Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2 48 tjedana 96 tjedana | |||||
| Parametar | Raltegravir 400 mg dvaput na dan + OBT | Placebo + OBT | Raltegravir 400 mg dvaput na dan+ OBT | Placebo + OBT | |
| (N = 462) | (N = 237) | (N = 462) | (N = 237) | ||
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica (95 % CI), stanica/mm3 | |||||
| Svi bolesnici‡Početne karakteristike‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35,63) | |
| HIV-RNA | > 100 000 kopija/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) | |
| Broj CD4 stanica | ≤ 50 stanica/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 i ≤ 200 stanica/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) | |
| > 200 stanica/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) | |
| Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) § | |||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) | |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) | |
| 2 ili više | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) | |
† „Prerani prekid = neuspjelo liječenje”: bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95 %-tni interval pouzdanosti (CI).
‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 400 i 50 kopija/ml. Što se tiče srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.
§ Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) definiran je kao ukupan broj peroralnih ART-a obuhvaćenih optimiziranom osnovnom terapijom (OBT-om) na koje je izolat virusa pojedinog bolesnika iskazao genotipsku osjetljivost na temelju genotipskog testa rezistencije. Enfuvirtid primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedna djelatna tvar u sklopu OBT-a. Slično tomu, darunavir primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedna djelatna tvar u sklopu OBT-a.
Virološki odgovor na raltegravir od < 50 HIV-RNK kopija/ml (primjena pristupa „prerani prekid = neuspjelo liječenje”) postignut je u 61,7 % bolesnika nakon 16 tjedana, u 62,1 % bolesnika nakon
48 tjedana i u 57,0 % bolesnika nakon 96 tjedana liječenja. U nekih je bolesnika između 16. i 96. tjedna došlo do ponovnog porasta virusnog opterećenja. Faktori povezani s neuspjelim odgovorom na liječenje uključuju visoko virusno opterećenje na početku liječenja i OBT u koju nije uključen najmanje jedan potentni aktivni lijek.
Prelazak na raltegravir (400 mg dvaput na dan)
Ispitivanja SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) provedena su u bolesnika inficiranih HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na probiru < 50 HIV-RNK kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg, 2 tablete dvaput na dan, uz najmanje dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani u skupinu koja je nastavila primati lopinavir (+) ritonavir, 2 tablete dvaput na dan (n = 174 odnosno n = 178), ili u skupinu u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (n = 174 odnosno n = 176). Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje nisu bili isključeni iz ispitivanja, a broj prethodno primljenih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.
Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir. U oba je ispitivanja supresija HIV-RNK u
24. tjednu održana na manje od 50 kopija/ml u 84,4 % bolesnika u skupini koja je primala raltegravir naspram 90,6 % bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir („prerani prekid = neuspjelo liječenje”). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s dva druga aktivna lijeka.
Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni (400 mg dvaput na dan)
U ispitivanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram efavirenza u dozi od 600 mg primijenjenim navečer prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom s > 5000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).
Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg navečer prije spavanja.
Rezultati analiza 48. i 240. tjedna
Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija < 50 HIV-RNK kopija/ml iznosio je 241/280 (86,1 %) u skupini koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9 %) u skupini koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) iznosila je 4,2 % uz pripadajući 95 %-tni CI (-1,9; 10,3), što pokazuje da raltegravir nije inferioran efavirenzu (p-vrijednost za neinferiornost < 0,001). U 240. tjednu razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir – efavirenz) iznosila je 9,5 %,uz pripadajući 95 %-tni CI od (1,7; 17,3). U Tablici 3 prikazani su ishodi (48. i 240. tjedna) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan u ispitivanju STARTMRK.
Tablica 3. Ishod djelotvornosti 48. i 240. tjedna
Ispitivanje STARTMRK 48 tjedana 240 tjedana Parametar Raltegravir 400 mg dvaput na dan Efavirenz 600 mg navečer prije spavanja Raltegravir 400 mg dvaput na dan Efavirenz 600 mg navečer prije spavanja (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282) Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95 % CI)| Svi bolesnici†Početne karakter | 86 (81, 90)istike‡ | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) | |
| HIV-RNA | > 100 000 kopija/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) | |
| Broj CD4 stanica | ≤ 50 stanica/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| > 50 i ≤ 200 stanica/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) | |
| > 200 stanica/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) | |
| Podtip virusa skupine B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) | |
| Podtipovi virusa osim skupine B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) | |
| Ispitivanje STARTMRK | 48 tjedana | 240 tjedana | |||
| Parametar | Raltegravir 400 mg dvaput na dan | Efavirenz 600 mg navečer prije spavanja | Raltegravir 400 mg dvaput na dan | Efavirenz 600 mg navečer prije spavanja | |
| (N = 281) | (N = 282) | (N = 281) | (N = 282) | ||
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica (95 % CI), stanica/mm3 (95 % CI) | |||||
| Svi bolesnici‡Početne karakteristike‡ | 189 (174, 204) | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) | |
| HIV-RNA | > 100 000 kopija/ml | 196 (174, 219) | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 180 (160, 200) | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) | |
| Broj CD4 stanica | ≤ 50 stanica/mm3 | 170 (122, 218) | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| > 50 i ≤ 200 stanica/mm3 | 193 (169, 217) | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) | |
| > 200 stanica/mm3 | 190 (168, 212) | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) | |
| Podtip virusa skupine B | 187 (170, 204) | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) | |
| Podtipovi virusa osim skupine B | 189 (153, 225) | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) | |
| † „Prerani prekid = neuspjelo liječenje”: bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95 %-tni interval pouzdanosti (CI).‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima. Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom.Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni (1200 mg [2 x 600 mg] jedanput na dan)U ispitivanju ONCEMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje; Protokol 292) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat naspram raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom s > 1000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni.Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 100 000 kopija/ml i > 100 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan.Rezultati analiza 48.i 96. tjednaŠto se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija HIV-RNK < 40 kopija/ml iznosio je 472/531 (88,9 %) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan i 235/266 (88,3 %) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan. Razlika između liječenja (raltegravir 1200 mg jedanput na dan - raltegravir400 mg dvaput na dan) iznosila je 0,5 % uz pripadajući 95 %-tni CI (-4,2; 5,2), što dokazuje da raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije inferioran raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan.Udio bolesnika u kojih je u 96. tjednu postignuta koncentracija HIV-RNK < 40 kopija/ml iznosio je 433/531 (81,5 %) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan i 213/266 (80,1 %) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan. Razlika između liječenjaH A L M E D2323 - 01 - 2026O D O B R E N O | |||||
(raltegravir 1200 mg jedanput na dan – raltegravir 400 mg dvaput na dan) iznosila je 1,5 % uz pripadajući 95 %-tni CI (-4,4; 7,3). U Tablici 4 prikazani su ishodi u 48. tjednu i 96. tjednu liječenja u ispitivanju ONCEMRK.
Tablica 4. Ishod djelotvornosti u 48. i 96. tjednu
| Ispitivanje ONCEMRK | 48 tjedana | 96 tjedana | |||
| Parametar | Raltegravir 600 mg(1200 mgjedanput na dan) | Raltegravir 400 mg dvaput na dan | Raltegravir 600 mg(1200 mgjedanput na dan) | Raltegravir 400 mg dvaput na dan | |
| (N = 531) | (N = 266) | (N = 531) | (N = 266) | ||
| Postotak bolesnika s < 40 HIV-RNK kopija/ml (95 % CI) | |||||
| Svi bolesnici†Početne karakteristike‡ | 88,9 (85,9; 91,4) | 88,3 (83,9; 91,9) | 81,5 (78,0; 84,8) | 80,1 (74,8; 84,7) | |
| HIV-RNA | > 100 000 kopija/ml | 86,7 (80,0; 91,4) | 83,8 (73,4; 91,3) | 84,7 (77,5; 90,3) | 82,9 (72,0; 90,8) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 97,2 (94,9; 98,7) | 97,7 (94,3; 99,4) | 91,9 (88,5; 94,5) | 93,0 (89,1; 97,1) | |
| Broj CD4 stanica | ≤ 200 stanica/mm3 | 85,1 (74,3; 92,6) | 87,9 (71,8; 96,6) | 79,0 (66,8; 88,3) | 80 (61,4; 92,3) |
| > 200 stanica/mm3 | 95,6 (93,2; 97,3) | 94,5 (90,6; 97,1) | 91,4 (88,3; 93,9) | 92,2 (87,6; 95,5) | |
| Podtip virusa skupine B | 94,6 (91,4; 96,8) | 93,7 (89,0; 96,8) | 90,0 (86,0; 93,2) | 88,9 (83,0; 93,3) | |
| Podtipovi virusa osim skupine B | 93,6 (89,1; 96,6) | 93,2 (84,9; 97,8) | 89,5 (84,1; 93,6) | 94,4 (86,2; 98,4) | |
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica (95 % CI), stanica/mm3 (95 % CI) | |||||
| Svi bolesnici‡Početne karakteristike‡ | 232 (215, 249) | 234 (213, 255) | 262 (243, 280) | 262 (236, 288) | |
| HIV-RNA | > 100 000 kopija/ml | 276 (245, 308) | 256 (218, 294) | 297 (263, 332) | 281 (232, 329) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 214 (194, 235) | 225 (199, 251) | 248 (225, 270) | 254 (224, 285) | |
| Broj CD4 stanica | ≤ 200 stanica/mm3 | 209 (176, 243) | 209 (172, 245) | 239 (196, 281) | 242 (188, 296) |
| > 200 stanica/mm3 | 235 (216, 255) | 238 (214, 262) | 265 (245, 286) | 265 (237, 294) | |
| Podtip virusa skupine B | 232 (209, 254) | 240 (213, 266) | 270 (245, 296) | 267 (236, 297) | |
| Podtipovi virusa osim skupine B | 233 (205, 261) | 226 (191, 261) | 246 (219, 274) | 259 (211, 307) | |
| † „Prerani prekid = neuspjelo liječenje”: bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95 %-tni interval pouzdanosti (CI).‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 40 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.Raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan i raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.5.2 Farmakokinetička svojstvaApsorpcijaKako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte, raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od približno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira | |||||
| 24 | H A L M E D | ||||
| 23 - 01 - 2026 | |||||
| O D O B R E N O | |||||
povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog. Proporcionalnost doza nije ustanovljena u bolesnika.
Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opažena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije ustanovljena.
Raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan također se brzo apsorbira, uz medijan Tmax ~1,5 do 2 sata nakon primjene natašte, te ima oštriju krivulju apsorpcije s tendencijom za postizanje višeg Cmax u usporedbi s raltegravirom primijenjenim dvaput na dan (1 x 400 mg dvaput na dan). Osim toga, formulacija raltegravira od 600 mg koja se koristi u režimu doziranja od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan ima veću relativnu bioraspoloživost (za 21 do 66 %) nego formulacija raltegravira od 400 mg.
Nakon što se apsorbiraju, obje formulacije raltegravira pokazuju sličnu sistemsku farmakokinetiku. Nakon primjene raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan, u bolesnika je AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 53,7 h·μM, C24 bio je 75,6 nM, a medijan Tmax 1,50 sati.
Raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan može se primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13 % u odnosu na primjenu lijeka natašte. C12h raltegravira bio je 66 % viši, a Cmax 5 % viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti dovela je do približno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46 % i Cmax za 52 %, a C12h se nije bitno promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na primjenu natašte.
Raltegravir tablete od 600 mg (2 x 600 mg jedanput na dan) mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje. Ispitivanje učinka hrane uz primjenu jedne doze lijeka pokazalo je da su učinci hrane kod primjene doze od 1200 mg jedanput na dan uz obrok s visokim odnosno niskim udjelom masti bili slični ili manji u usporedbi s primjenom doze od 400 mg dvaput na dan. Primjena obroka s niskim udjelom masti s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan dovela je do smanjenja AUC0-last za 42 %, smanjenja Cmax za 52 % i smanjenja C24h za 16 %. Primjena obroka s visokim udjelom masti dovela je do povećanja AUC0-last za 1,9 %, smanjenja Cmax za 28 % i smanjenja C24h za 12 %.
Ukupno je opažena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost između različitih ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212 %, dok je CV za varijabilnost u pojedinog ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122 %. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima.
Distribucija
Oko 83 % raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM. Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.
U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg, dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n = 18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8 % (raspon od 1 do 53,5 %) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n = 16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini
iznosio je 3 % (raspon od 1 do 61 %) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.
Biotransformacija i izlučivanje
Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51 % doze izlučilo se fecesom, a oko 32 % urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kao što je opaženo u nekliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid. Raltegravir je predstavljao oko 9 %, a raltegravir-glukuronid oko 23 % doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70 % ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP-glukuronoziltransferazama (UGT) koje izražava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.
Polimorfizam UGT1A1
Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da geometrijska srednja vrijednost omjera (90 % CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska srednja vrijednost omjera C12h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Raltegravir Viatris dostupan je samo u obliku tableta od 600 mg. Ako je potrebna drugačija doza, treba upotrijebiti drugi dostupan lijek koji sadrži raltegravir (vidjeti dio 4.2). Dostupni su i drugi lijekovi s raltegravirom jačine 400 mg, a to su tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju. Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost nakon peroralne primjene u usporedbi s tabletom od 400 mg. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.
Starije osobe
Kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu dobi. Kod primjene raltegravira u dozi od 1200 mg
(2 x 600 mg) jedanput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u rasponu dobi ispitanom u ispitivanju ONCEMRK.
Spol, rasa, etničko podrijetlo i tjelesna težina
Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici lijeka s obzirom na spol, rasu, etničko podrijetlo i tjelesnu težinu u odraslih kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan te je zaključeno da ti parametri nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira. Za raltegravir primijenjen u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan, populacijska farmakokinetička analiza također je pokazala da utjecaj spola, rase, etničkog podrijetla i tjelesne težine nije klinički značajan.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens nepromijenjenog lijeka putem bubrega manje je važan put eliminacije lijeka. U odraslih nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2). S obzirom da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir može ukloniti
dijalizom, treba izbjegavati doziranje prije dijalize. Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od 400 mg dvaput na dan ne očekuje se klinički značajan učinak.
Oštećenje funkcije jetre
Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. U odraslih nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika. Učinak teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od
400 mg dvaput na dan ne očekuje se klinički značajan učinak kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Raltegravir 600 mg
Jezgra tablete kalcijev sulfat (E516)
celuloza, mikrokristalična (E460) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)
talk (E553b)
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Blister: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Bočica: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.
OPA/Al/PVC-Al blister pakiranja od 60 tableta.
OPA/Al/PVC-Al blister pakiranja s jediničnom dozom od 60 x 1 tablete.
Bijela bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje i bijelim neprozirnim polipropilenskim (PP) zatvaračem s navojem, zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom, u pakiranjima od 60 i 180 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.